carcinoma papilífero familiar de tireóide - Faculdade de Medicina ...
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CARCINOMA PAPILÍFERO FAMILIAR DE TIREÓIDE: AVALIAÇÃO<br />
DE PREVALÊNCIA E ANORMALIDADES FUNCIONAIS, AUTO-<br />
IMUNES E MORFOLÓGICAS DA TIREÓIDE<br />
Mestranda: Elaine Maria dos Santos Gomes<br />
Dissertação <strong>de</strong> Mestrado apresentada ao<br />
Programa <strong>de</strong> Pós-graduação em<br />
Endocrinologia, da Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral do<br />
Rio <strong>de</strong> Janeiro, como parte dos requisitos<br />
necessários à obtenção do título <strong>de</strong> Mestre em<br />
Endocrinologia.<br />
Orientador: Prof. Alexandru Buescu<br />
Março/2008
CARCINOMA PAPILÍFERO FAMILIAR DE TIREÓIDE: AVALIAÇÃO DA<br />
PREVALÊNCIA E ANORMALIDADES FUNCIONAIS, AUTO-IMUNES E<br />
MORFOLÓGICAS DA TIREÓIDE<br />
Elaine Maria dos Santos Gomes<br />
Orientador: Prof. Alexandru Buescu<br />
Dissertação <strong>de</strong> Mestrado submetida ao Programa <strong>de</strong> Pós-graduação em<br />
Endocrinologia, da Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral do Rio <strong>de</strong> Janeiro – UFRJ, como parte<br />
dos requisitos necessários à obtenção do título <strong>de</strong> Mestre em Endocrinologia.<br />
Aprovada por:<br />
_________________________________________<br />
Presi<strong>de</strong>nte, Prof. Mario Vaisman<br />
_____________________________________<br />
Prof a . Rossana Corbo<br />
_____________________________________<br />
Prof a . Flávia Lúcia Conceição<br />
Rio <strong>de</strong> Janeiro<br />
Março/2008<br />
2
Gomes, Elaine Maria dos Santos<br />
Carcinoma <strong>papilífero</strong> <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>: avaliação <strong>de</strong> prevalência e<br />
anormalida<strong>de</strong>s funcionais, auto-imunes e morfológicas da tireói<strong>de</strong> / Elaine Maria<br />
dos Santos Gomes. – Rio <strong>de</strong> Janeiro: UFRJ / Faculda<strong>de</strong> <strong>de</strong> <strong>Medicina</strong>, 2008.<br />
xiv, 75 f. : il. ; 31 cm.<br />
Orientador: Alexandru Buescu<br />
Dissertação (mestrado) – UFRJ/Faculda<strong>de</strong> <strong>de</strong> <strong>Medicina</strong>, Programa <strong>de</strong> Pós-<br />
Graduação em <strong>Medicina</strong>, Endocrinologia, 2008.<br />
Referências bibliográficas: f. 45-57<br />
1. Neoplasias da glândula tireói<strong>de</strong> - epi<strong>de</strong>miologia. 2. Nódulo da glândula tireói<strong>de</strong><br />
- epi<strong>de</strong>miologia. 3. Glândula tireói<strong>de</strong> - imunologia. 4. Glândula tireói<strong>de</strong> – ultrasonografia.<br />
5. Glândula tireói<strong>de</strong> - citologia. 6. Humano. 7. Prevalência. 8.<br />
Endocrinologia – Tese. I. Buescu, Alexandru. II. Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral do Rio <strong>de</strong><br />
Janeiro, Faculda<strong>de</strong> <strong>de</strong> <strong>Medicina</strong>, Programa <strong>de</strong> Pós-Graduação em <strong>Medicina</strong>,<br />
Endocrinologia. III. Título.<br />
3
RESUMO<br />
CARCINOMA PAPILÍFERO FAMILIAR DE TIREÓIDE: AVALIAÇÃO DA<br />
PREVALÊNCIA E ANORMALIDADES FUNCIONAIS, AUTO-IMUNES E<br />
MORFOLÓGICAS DA TIREÓIDE<br />
Elaine Maria dos Santos Gomes<br />
Orientador: Prof. Alexandru Buescu<br />
Resumo da Dissertação <strong>de</strong> Mestrado submetida ao Programa <strong>de</strong> Pós-<br />
graduação em Endocrinologia, da Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral do Rio <strong>de</strong> Janeiro – UFRJ,<br />
como parte dos requisitos necessários à obtenção do título <strong>de</strong> Mestre em<br />
Endocrinologia.<br />
O <strong>carcinoma</strong> não-medular da tireói<strong>de</strong> é o tipo mais comum <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> e sua forma <strong>familiar</strong> tem sido cada vez mais aceita como uma entida<strong>de</strong><br />
clínica distinta. Atualmente admite-se uma prevalência <strong>de</strong> 5% das formas<br />
<strong>familiar</strong>es entre os CNMT. Os objetivos <strong>de</strong>ste estudo foram: avaliar a prevalência<br />
<strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> entre os <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong><br />
portadores <strong>de</strong>ste tumor; verificar a existência <strong>de</strong> relação entre a incidência <strong>de</strong><br />
<strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> com disfunção e auto-imunida<strong>de</strong><br />
tireoi<strong>de</strong>ana e a prevalência <strong>de</strong> alteração estrutural tireoi<strong>de</strong>ana. Realizamos um<br />
estudo <strong>de</strong> corte transversal, no qual incluímos 143 <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> 52 pacientes em<br />
acompanhamento ambulatorial por <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>, sendo a média<br />
<strong>de</strong> <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> 2,75 por caso índice. Foram realizadas dosagens séricas <strong>de</strong> TSH,<br />
4
T4l e ATPO bem como realizadas ultra-sonografias <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> nestes pacientes.<br />
Os casos que apresentaram nódulos maiores que 1 cm e os menores suspeitos<br />
foram encaminhados para PAAF, seguido <strong>de</strong> cirurgia no caso <strong>de</strong> citopatológico <strong>de</strong><br />
malignida<strong>de</strong> ou suspeito. No subgrupo <strong>de</strong> pacientes portadores <strong>de</strong> CPFT, 75%<br />
eram do sexo feminino e 25% masculino, o valor do TSH foi <strong>de</strong> 1,2 ± 0,2 mUl/L, do<br />
T4L <strong>de</strong> 1,3 ± 0,3 ng/dl e o ATPO esteve positivo em 25% dos casos. Dos 18<br />
pacientes que não realizaram ultra-sonografia <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>, 8 foram submetidos à<br />
tireoi<strong>de</strong>ctomia antes do início do estudo. Os exames foram alterados em 68<br />
(54,4%): 49 (39,2%) tinham doença nodular, dos quais 24 (19,2%) apresentavam<br />
nódulo único e 25 (20%) bócio multinodular. 11 casos foram classificados como<br />
CPFT, 7 eram previamente tireoi<strong>de</strong>ctomizados e os outros 4 apresentaram bócio<br />
multinodular. A prevalência <strong>de</strong> CPFT foi <strong>de</strong> 7,7% nos indivíduos e 19,2% quando<br />
analisamos por famílias, com um viés <strong>de</strong> seleção. Nenhuma relação entre a<br />
presença <strong>de</strong> CPFT com disfunção ou auto-imunida<strong>de</strong> tireoi<strong>de</strong>ana foi estabelecida.<br />
.<br />
Rio <strong>de</strong> Janeiro<br />
Março/2008<br />
5
FAMILIAL PAPILLARY CARCINOMA OF THE THYROID: ASSESSMENT OF<br />
ITS PREVALENCE AND ASSOCIATED FUNCTIONAL, MORPHOLOGICAL AND<br />
AUTOIMMUNE ABNORMALITIES.<br />
Elaine Maria dos Santos Gomes<br />
Orientador: Prof. Alexandru Buescu<br />
Abstract da Dissertação <strong>de</strong> Mestrado submetida ao Programa <strong>de</strong> Pós-<br />
graduação em Endocrinologia, da Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral do Rio <strong>de</strong> Janeiro – UFRJ,<br />
como parte dos requisitos necessários à obtenção do título <strong>de</strong> Mestre em<br />
Endocrinologia.<br />
Papillary <strong>carcinoma</strong> is the most common type of non-medullary thyroid<br />
cancer and its familial form has been increasingly reported with an estimated<br />
prevalence of about 5%.This study’s objectives were: to evaluate the prevalence of<br />
papillary <strong>carcinoma</strong> among the first <strong>de</strong>gree relatives of patients with this tumor;<br />
verify the existence of any relationship with thyroid dysfunction or autoimmunity<br />
and the prevalence of thyroid structural abnormalities.A transverse study was<br />
performed with the inclusion of 143 first <strong>de</strong>gree relatives of 52 patients followed for<br />
papillary <strong>carcinoma</strong> of the thyroid in the outpatient clinic of the HUCFF ( average of<br />
2.75 relatives per in<strong>de</strong>x case). Serum TSH, free T4 and TPOAb were <strong>de</strong>termined<br />
and thyroid ultrasonography (US) was performed. Any nodule larger than 1 cm and<br />
all smaller but suspicious nodules were sent to FNAB. Malignant or suspicious<br />
cytologies were indication for surgery. Of the patients harboring the familial form of<br />
6
papillary <strong>carcinoma</strong> (FPC) 75% were females and 25% males. Average serum<br />
TSH was 1.2±0.2 mU/L, free T4 1.3±0.3 ng/dL and TPOAb were positive in 25%.<br />
Of the 18 patients who were not submitted to US, 8 had un<strong>de</strong>rgone<br />
thyroi<strong>de</strong>ctomies previously. The remaining exams were abnormal in 68 cases<br />
(54.4%): 49 (39.2%) had nodular disease of which 24 were solitary (19.2%) and 25<br />
multinodular (20%).11 cases were classified as FPC: 7 had been operated<br />
previously and the other 4 had multinodular glands. We found a prevalence of FPC<br />
of 7.7% in the examined relatives and 19.2% in the examined families with an<br />
obvious selection bias.No relationship between thyroid dysfunction or autoimmunity<br />
and FPC could be established. There was a higher prevalence of multinodular<br />
goiters.<br />
Rio <strong>de</strong> Janeiro<br />
Março/2008<br />
7
Ao meu marido José Mauro, pelo gran<strong>de</strong> companheirismo, incentivo e<br />
compreensão, fundamentais para a conquista <strong>de</strong>ste título <strong>de</strong> mestrado.<br />
8
AGRADECIMENTOS<br />
Inicialmente, agra<strong>de</strong>ço a toda a minha família por ter conseguido chegar até<br />
aqui. Aos meus pais, Maria Rosa e Paulo Roberto pelo constante incentivo e<br />
confiança durante toda a minha vida. Aos meus irmãos, Roberta e Paulo Gustavo,<br />
pela ajuda e imenso companheirismo, fundamentais para minhas conquistas. A<br />
minha tia Maria Helena, que é minha segunda mãe, cujos ensinamentos ajudam<br />
muito em minha formação. Ao meu marido, José Mauro, pelo seu gran<strong>de</strong> apoio,<br />
paciência e compreensão.<br />
Ao meu orientador, Professor Alexandru Buescu, importante na minha<br />
formação durante a residência médica e no mestrado. Sua atenção e críticas<br />
foram fundamentais na construção <strong>de</strong>ste trabalho, bem como sua compreensão<br />
em relação às dificulda<strong>de</strong>s <strong>de</strong> horários.<br />
Ao Professor Mario Vaisman, um exemplo <strong>de</strong> chefe. Sempre nos<br />
incentivando a obter a melhor formação profissional possível e nos mostrando a<br />
importância da pesquisa e da ética médica.<br />
Agra<strong>de</strong>ço, também, a todos os professores do Serviço <strong>de</strong> Endocrinologia do<br />
HUCFF: Prof Alice Helena Dutra Violante, Prof Flávia Lúcia Conceição, Prof Maria<br />
Lúcia Fleiuss <strong>de</strong> Farias, Prof Marília Martins Guimarães e Prof Mônica Roberto<br />
Ga<strong>de</strong>lha, por seus ensinamentos e orientações durante todo o período da<br />
residência médica e mestrado.<br />
À Prof. Rossana Corbo, pelo apoio na realização do projeto e pelos<br />
ensinamentos durante o período da residência médica e mestrado.<br />
9
À Dra Heloísa Maria Pereira Freitas, pela sua <strong>de</strong>dicação e empenho na<br />
realização dos exames <strong>de</strong> ultra-sonografia e PAAFs, indispensáveis para<br />
realização <strong>de</strong>ste trabalho.<br />
À doutora Patrícia <strong>de</strong> Fátima dos Santos Teixeira, por sua ajuda<br />
fundamental na análise estatística.<br />
Às Dras. Sabrina, Heloísa, Vanessa e Sheila, do ambulatório <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong>, pela gran<strong>de</strong> ajuda na seleção dos pacientes.<br />
Às secretárias Nádia (do Serviço <strong>de</strong> Endocrinologia) e Tânia, Denise e<br />
Maria Cristina (do Serviço <strong>de</strong> Ultra-sonografia). A primeira, pelo constante apoio,<br />
paciência e importância na formação dos resi<strong>de</strong>ntes e pós-graduandos. As<br />
<strong>de</strong>mais, pela organização e ajuda na marcação dos exames <strong>de</strong>ste projeto, sem o<br />
que, o andamento do trabalho seria muito dificultado.<br />
Aos meus companheiros <strong>de</strong> residência médica e do Mestrado, em especial<br />
a Dra. Carla Amaral pelo constante incentivo e ajuda na coleta dos dados, e aos<br />
meus amigos que muito contribuíram na minha formação pessoal e profissional.<br />
Elaine Maria dos Santos Gomes<br />
10
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS<br />
CNMT – <strong>carcinoma</strong> não-medular <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong><br />
CNMFT – <strong>carcinoma</strong> não-medular <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong><br />
CPT – <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong><br />
CPFT – <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong><br />
BMN – bócio multinodular<br />
PAAF – punção aspirativa por agulha fina<br />
PAF – polipose a<strong>de</strong>nomatosa <strong>familiar</strong><br />
TSH – tireotrofina<br />
T4l – tiroxina livre<br />
US – ultra-sonografia<br />
ATPO – anticorpo anti-peroxidase<br />
OR – odds ratio<br />
HUCFF – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho<br />
UFRJ – Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral do Rio <strong>de</strong> Janeiro<br />
MHz – mega Hertz<br />
NEM 2A – Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2A<br />
CI – Intervalo <strong>de</strong> Confiança<br />
11
SUMÁRIO<br />
I. Introdução ........................................................................................................p.1<br />
II. Revisão da Literatura<br />
II.1. Carcinoma não-medular <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong><br />
II.1.1. Contexto atual ........................................................................p.3<br />
II.1.2. Características clínicas ..........................................................p.5<br />
II.1.3. Ultra-sonografia e PAAF ......................................................p.11<br />
II.1.4. Prognóstico e tratamento .....................................................p.14<br />
II.1.5. Genética ..............................................................................p.17<br />
II.2. Síndromes <strong>familiar</strong>es associadas com <strong>carcinoma</strong> não-medular <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> ................................................................................................................p.20<br />
III. Objetivos .......................................................................................................p.24<br />
IV. Casuística e métodos<br />
IV.1. Características do estudo e consi<strong>de</strong>rações éticas............................p.25<br />
IV.2. Seleção <strong>de</strong> indivíduos ......................................................................p.25<br />
IV.3. Exames laboratoriais .......................................................................p.26<br />
IV.4. Ultra-sonografia da tireói<strong>de</strong> ..............................................................p.27<br />
IV.5. PAAF................................................................................................p.28<br />
IV.6. Realização <strong>de</strong> cirurgias ...................................................................p.29<br />
IV.7. Anatomia Patológica.........................................................................p.29<br />
V. Análise estatística ........................................................................................p.31<br />
VI. Resultados<br />
VI.1. Características gerais da amostra ...................................................p.32<br />
12
VI.2 – Análise comparativa entre os portadores e os não-portadores <strong>de</strong><br />
CPFT ...................................................................................................................p.33<br />
VI.3. Resultados da ultra-sonografia <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>.......................................p.34<br />
VI.4 Resultados da cirurgia ......................................................................p.36<br />
VI.5 Resultados da anatomia patológica ..................................................p.36<br />
VI.6. Análise <strong>de</strong> prevalência .....................................................................p.38<br />
VII. Discussão ....................................................................................................p.39<br />
VIII. Conclusão ..................................................................................................p.44<br />
IX. Referências bibliográficas ..........................................................................p.45<br />
X. Tabelas<br />
Tabela 1 – Comparação <strong>de</strong> variáveis clínicas e laboratoriais entre os portadores e<br />
não-portadores <strong>de</strong> CPFT.....................................................................................p.33<br />
Tabela 2 – Comparação <strong>de</strong> variáveis laboratoriais entre os portadores e não-<br />
portadores <strong>de</strong> CPFT com indicação <strong>de</strong> PAAF.....................................................p.34<br />
Tabela 3 – Alterações mais frequentes encontradas nas ultra-sonografias<br />
realizadas em <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> CPT ......................p.35<br />
Tabela 4 – Resultados citopatológicos realizadas em <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau<br />
<strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> CPT ........................................................................................p.37<br />
Tabela 5 – Resultados da análise da prevalência CPFT por famílias ................p.38<br />
XI. Anexos<br />
Anexo I – Aprovação pela Comissão <strong>de</strong> Ética e Pesquisa do HUCFF ..............p.58<br />
Anexo II – Termo <strong>de</strong> consentimento livre e esclarecido ....................................p.59<br />
Anexo III – Ficha <strong>de</strong> avaliação clínica - caso índice ..........................................p.62<br />
Anexo IV – Ficha <strong>de</strong> avaliação clínica - <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> primeiro grau.....................p.64<br />
13
Anexo V – Perfil clínico e laboratorial dos <strong>familiar</strong>es dos portadores <strong>de</strong><br />
CPT......................................................................................................................p.66<br />
Anexo VI – Resultados das ultra-sonografias dos <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong><br />
CPT..................................................................................................................…p.70<br />
Anexo VII – Resultados da anatomia patológica dos <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong><br />
CPT......................................................................................................................p.73<br />
Anexo VIII – Resultados da pesquisa <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> por família ........p.74<br />
14
I – INTRODUÇÃO<br />
O câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> apesar <strong>de</strong> raro (cerca <strong>de</strong> 1% <strong>de</strong> todos os<br />
cânceres), é a neoplasia maligna endócrina mais frequente 1 .<br />
Aproximadamente 95% dos casos correspon<strong>de</strong>m a cânceres originados <strong>de</strong><br />
células foliculares da tireói<strong>de</strong>, sendo os 5% restantes oriundos das células<br />
parafoliculares, classificados como <strong>carcinoma</strong>s medulares 2 . Entre os<br />
<strong>carcinoma</strong>s medulares, sabe-se que 80% dos casos são esporádicos,<br />
enquanto 20 a 25% são <strong>familiar</strong>es 1 . Des<strong>de</strong> a i<strong>de</strong>ntificação do proto-oncogene<br />
RET como gene causador do <strong>carcinoma</strong> medular hereditário, o conhecimento<br />
acumulado sobre a patogênese do <strong>carcinoma</strong> medular e suas neoplasias<br />
associadas tem sido significativo 3-7 .<br />
Denominamos <strong>carcinoma</strong> não-medular da tireói<strong>de</strong> os casos oriundos <strong>de</strong><br />
células foliculares, bem diferenciados (<strong>papilífero</strong>, folicular e células <strong>de</strong> Hürtle)<br />
ou não (anaplásicos). Des<strong>de</strong> o primeiro relato <strong>de</strong> caso <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong><br />
<strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> (CPFT), publicado em 1955 8 , vários trabalhos vêm<br />
reforçando a existência <strong>de</strong> uma nova entida<strong>de</strong> clínica, o <strong>carcinoma</strong> não-<br />
medular <strong>familiar</strong> da tireói<strong>de</strong> (CNMFT) 2, 9-11 .<br />
Atualmente estima-se que existe uma origem <strong>familiar</strong> em 3,5 - 6,2% dos<br />
pacientes com CNMT 9,12-16 , sendo a gran<strong>de</strong> maioria composta do subtipo<br />
histológico <strong>papilífero</strong>, presente em mais <strong>de</strong> 90% dos casos 17-19 .<br />
Define-se como CNMFT a existência <strong>de</strong> dois ou mais <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong><br />
primeiro grau afetados pelo câncer da tireói<strong>de</strong>, <strong>de</strong>scartando-se os casos <strong>de</strong><br />
15
associações com síndromes <strong>familiar</strong>es e a presença <strong>de</strong> exposição a outros<br />
fatores ambientais, sabidamente predisponentes a esta neoplasia 14,18,20,21 .<br />
As características mais frequentemente encontradas nos CNMFT são<br />
uma maior precocida<strong>de</strong> no aparecimento da doença nos casos <strong>familiar</strong>es,<br />
como ocorre na maioria das síndromes <strong>familiar</strong>es 11,22-24 , a associação com<br />
outras doenças tireoi<strong>de</strong>anas não-malignas 25,26 , multifocalida<strong>de</strong> 14 ,<br />
envolvimento ganglionar 23 e recorrência 15 .<br />
Diferente do que ocorre com os <strong>carcinoma</strong>s medulares, a genética dos<br />
CTNM ainda não está bem compreendida. Até o presente momento vários<br />
estudos estão sendo realizados e alguns genes têm sido envolvidos como<br />
possíveis responsáveis pelo <strong>de</strong>senvolvimento dos CNMFT. Entre estes se<br />
encontram o TCO, PRN1 e NMTC1 18 . Todavia, nenhum <strong>de</strong>stes genes<br />
respon<strong>de</strong> pela maior parcela dos casos <strong>de</strong> CNMFT.<br />
Neste trabalho, avaliamos a prevalência <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> entre <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong>sta patologia. Além<br />
disso, analisamos a existência <strong>de</strong> relação entre a incidência <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong><br />
<strong>papilífero</strong> <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> com disfunção e auto-imunida<strong>de</strong> tireoi<strong>de</strong>ana bem<br />
como a prevalência <strong>de</strong> alteração estrutural da glândula.<br />
16
II – REVISÃO DA LITERATURA<br />
II. 1 – CARCINOMA NÃO-MEDULAR FAMILIAR DE TIREÓIDE<br />
II. 1. 1 – CONTEXTO ATUAL<br />
O câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> é consi<strong>de</strong>rado o oitavo mais comum nos Estados<br />
Unidos da América, com uma estimativa <strong>de</strong> 30.000 novos diagnósticos em 2006<br />
com 1500 mortes associadas 27 . Entre estes, aproximadamente 95% dos casos<br />
correspon<strong>de</strong>m a cânceres originados <strong>de</strong> células foliculares da tireói<strong>de</strong>, sendo os<br />
5% restantes oriundos das células parafoliculares, classificados como <strong>carcinoma</strong>s<br />
medulares 2 . Existem 4 subtipos histológicos <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> não-medular <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong>(CNMT): <strong>papilífero</strong> (85%), folicular (11%), células <strong>de</strong> Hürtle (3%) e<br />
anaplásico (1%) 17,28 . Estes tumores são em sua gran<strong>de</strong> maioria esporádicos.<br />
Em 1955 Robinson e Orr 8 <strong>de</strong>screveram o primeiro caso <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong><br />
<strong>papilífero</strong> <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> (CPFT), em gêmeos idênticos <strong>de</strong> 24 anos <strong>de</strong> ida<strong>de</strong>.<br />
Des<strong>de</strong> então diversos trabalhos têm sido publicados reforçando a existência <strong>de</strong><br />
uma nova entida<strong>de</strong> clínica, o <strong>carcinoma</strong> não-medular <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong><br />
(CNMFT) 2,9-11 . Atualmente estima-se que existe uma origem <strong>familiar</strong> em 3,5 - 6,2%<br />
dos pacientes com CNMT 9,12-16 . Entre estes, a gran<strong>de</strong> maioria é composta do<br />
subtipo histológico <strong>papilífero</strong>, presente em mais <strong>de</strong> 90% dos casos 17-19 . A origem<br />
<strong>familiar</strong> também po<strong>de</strong> ocorrer em <strong>carcinoma</strong>s <strong>de</strong> células <strong>de</strong> Hürtle, mas é raro em<br />
<strong>carcinoma</strong> folicular 14 .<br />
17
Define-se como CNMFT a existência <strong>de</strong> dois ou mais <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro<br />
grau afetados pelo câncer da tireói<strong>de</strong> (<strong>papilífero</strong>, folicular, células <strong>de</strong> Hurtle ou<br />
anaplásico). A associação a outras síndromes <strong>familiar</strong>es, como complexo <strong>de</strong><br />
Carney, polipose a<strong>de</strong>nomatosa <strong>familiar</strong>, síndrome <strong>de</strong> Gardner, doença <strong>de</strong> Werner<br />
e doença <strong>de</strong> Cow<strong>de</strong>n, bem como a presença <strong>de</strong> exposição a outros fatores<br />
ambientais (por exemplo, <strong>de</strong>ficiência ou excesso <strong>de</strong> iodo) sabidamente<br />
predisponentes a esta neoplasia, invalidam o diagnóstico 14,18,20,21 . Pelo fato <strong>de</strong> não<br />
sabermos ainda se o CNMFT ocorre somente por alteração genética ou pela<br />
combinação entre esta com o meio ambiente, a exposição a doses baixas <strong>de</strong><br />
radiação não <strong>de</strong>ve excluir o diagnóstico <strong>de</strong> CNMFT 9,14,17, .<br />
Ao longo dos anos as evidências epi<strong>de</strong>miológicas foram sedimentando a<br />
existência <strong>de</strong> uma predisposição <strong>familiar</strong> do CNMT, como <strong>de</strong>scrito anteriormente.<br />
Vários estudos <strong>de</strong> diferentes metodologias evi<strong>de</strong>nciaram um aumento do risco no<br />
<strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> CNMT em parentes <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong>sta<br />
patologia, po<strong>de</strong>ndo chegar até a cinco vezes 9,11,12,15,22,29 .<br />
Pal e cols avaliaram 339 pacientes com CNMT e constataram que 17 (5%)<br />
apresentavam ao menos um <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> primeiro grau afetado por câncer <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong>, sendo o subtipo histológico <strong>papilífero</strong> encontrado em todos estes casos 9 .<br />
Observaram ainda que o risco relativo <strong>de</strong> um <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong>senvolver<br />
câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> foi <strong>de</strong> 10,3% (95% CI, 2,2 - 47,6). Estes achados são<br />
consistentes com trabalhos prévios populacionais <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> nos quais os casos <strong>familiar</strong>es têm uma prevalência <strong>de</strong> 6% 2,30 .<br />
Em 2005, Hemminki e cols 22 realizaram um gran<strong>de</strong> estudo populacional no<br />
qual i<strong>de</strong>ntificaram maior risco <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> <strong>familiar</strong> quando<br />
18
pais ou irmãos apresentavam diagnóstico <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>: <strong>de</strong> 3,21 e 6,24<br />
respectivamente. Percebeu-se também uma aparente predileção por gênero,<br />
particularmente entre irmãs, cujo risco foi <strong>de</strong> 11,19.<br />
Estima-se que se dois membros <strong>de</strong> uma família são afetados pelo CNMFT,<br />
existe uma chance <strong>de</strong> 53% <strong>de</strong> que este tumor seja <strong>de</strong> origem <strong>familiar</strong> e 47% <strong>de</strong><br />
chance <strong>de</strong> ser esporádico. Entretanto, se três ou mais <strong>familiar</strong>es forem afetados, a<br />
chance da doença ser <strong>familiar</strong> é <strong>de</strong> 99,9% 17,31,32 . Isto ocorre <strong>de</strong>vido à alta<br />
prevalência <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> na população em geral.<br />
II. 1. 2 – CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS<br />
A distribuição por sexo nos CNMFT seguiu a mesma orientação que<br />
os casos esporádicos, com maior incidência no sexo feminino 15,33 . Entretanto, em<br />
relação à ida<strong>de</strong>, ainda não existe um consenso. A maioria dos autores percebeu<br />
em seus estudos uma média <strong>de</strong> ida<strong>de</strong> dos pacientes com CNMFT semelhante aos<br />
casos esporádicos 9,14,15,22,32,34 . Todavia, outros <strong>de</strong>screveram uma maior<br />
precocida<strong>de</strong> no aparecimento da doença nos casos <strong>familiar</strong>es, como ocorre na<br />
maioria das síndromes <strong>familiar</strong>es 18,22-24 . Uma meta-análise evi<strong>de</strong>nciou que<br />
pacientes com CNMFT apresentam a doença uma década antes, quando<br />
comparados com os casos esporádicos 36,37 , com pico <strong>de</strong> incidência na quarta<br />
década 2 . Hemminki e cols 22 acharam que a média <strong>de</strong> ida<strong>de</strong> do aparecimento foi<br />
dois anos antes para câncer <strong>papilífero</strong> em <strong>de</strong>scen<strong>de</strong>ntes e cinco anos antes para<br />
irmãos afetados. Já Musholt e cols 23 , em sua série <strong>de</strong> casos <strong>de</strong> CNMFT, não<br />
19
encontrou diferença entre as ida<strong>de</strong>s entre os membros afetados por ocasião do<br />
diagnóstico .<br />
Estudos têm <strong>de</strong>monstrado a presença <strong>de</strong> doenças tireoi<strong>de</strong>anas não<br />
malignas como a<strong>de</strong>noma folicular, tireoidite <strong>de</strong> Hasimoto, bócio multinodular<br />
(BMN), hiper e hipotireoidismo com bastante freqüência (57%) em <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong><br />
portadores do subtipo <strong>papilífero</strong> do CNMFT 9,10 .<br />
Em 2002, Uchino e cols 15 encontraram uma maior incidência <strong>de</strong> múltiplos<br />
nódulos benignos nos <strong>familiar</strong>es com CNMFT que nos casos esporádicos (41,5%<br />
vs 29,8%; P
Critérios primários e secundários foram escolhidos baseados nas conclusões da<br />
meta-análise. Primários: CPT em dois ou mais <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau com<br />
CPT e BMN em pelo menos 3 <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro ou segundo grau <strong>de</strong><br />
portadores <strong>de</strong> CPT. Secundários: diagnóstico em pacientes menores que 33 anos,<br />
CPT multifocal ou bilateral, crescimento tumoral ultrapassando os limites da<br />
glândula (T4), metástases para linfonodos (N1) ou à distância (M1) e acumulo <strong>de</strong><br />
doenças tireoi<strong>de</strong>anas em adolescentes. Foi consi<strong>de</strong>rada predisposição hereditária<br />
ao CPFT quando ambos os critérios primários estão presentes ou quando há um<br />
critério primário mais três secundários.<br />
Pacientes com CNMFT também po<strong>de</strong>m apresentar um maior risco para o<br />
<strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> mama, rim, colon, bexiga, assim como melanomas<br />
e linfomas 11,38 .<br />
Os CNMFT apresentam diferentes características em relação aos casos<br />
esporádicos conforme já relatado em algumas séries, em especial seu<br />
aparecimento mais precoce, alta incidência <strong>de</strong> nódulos benignos, multifocalida<strong>de</strong>,<br />
envolvimento ganglionar e recorrência.<br />
Dentre os CNMFT o subtipo mais prevalente é o <strong>papilífero</strong>, correspon<strong>de</strong>ndo<br />
a mais <strong>de</strong> 90% dos casos na maioria das séries publicadas 17-19 .<br />
Grossman e cols 14 fizeram uma análise retrospectiva <strong>de</strong> 14 pacientes com<br />
CNMFT entre 1980-1994 e encontraram que o tamanho dos tumores era<br />
ligeiramente maior. Neste mesmo estudo, o CNMFT foi multifocal em 93% e<br />
bilateral em 43% dos casos. Contrastando estes resultados, os <strong>carcinoma</strong>s<br />
<strong>papilífero</strong>s esporádicos foram multifocais em 20-32% e bilaterais em 19% dos<br />
casos 39,40 .<br />
21
Em 1997, Loh 2 realizou uma revisão da literatura e i<strong>de</strong>ntificou 178 pacientes<br />
com CNMFT. Nesta revisão, a média <strong>de</strong> ida<strong>de</strong> para o aparecimento <strong>de</strong> CNMFT foi<br />
<strong>de</strong> 10 anos antes quando comparados aos casos esporádicos e a taxa <strong>de</strong><br />
multifocalida<strong>de</strong> foi <strong>de</strong> 49%.<br />
O maior estudo sobre características gerais dos pacientes com CNMFT foi<br />
realizado em 2002 por Uchino e cols 15 no qual foram comparados casos <strong>de</strong><br />
CNMFT com <strong>carcinoma</strong>s <strong>papilífero</strong>s e foliculares esporádicos para avaliar os<br />
aspectos característicos e histológicos <strong>de</strong>sta patologia <strong>familiar</strong>. Foram<br />
comparados 258 pacientes <strong>de</strong> 154 famílias <strong>de</strong> CNMFT com um grupo <strong>de</strong><br />
pacientes com tumores foliculares ou <strong>papilífero</strong>s esporádicos (grupo controle). Os<br />
resultados obtidos foram: 4% <strong>de</strong> incidência entre a população <strong>de</strong> pacientes com<br />
CNMT; a disseminação intraglandular do tumor foi mais freqüente nos casos<br />
<strong>familiar</strong>es que nos esporádicos (40,7% vs 28,5% ;p
Em relação à apresentação do CPFT, Musholt e cols 23 concluíram, que as<br />
principais características do CPFT eram: início precoce, comportamento mais<br />
agressivo que os CPT esporádicos, multifocalida<strong>de</strong> e metástases ganglionares e a<br />
distância, mesmo em micro<strong>carcinoma</strong>s, além da alta incidência <strong>de</strong> BMN<br />
previamente mencionado.<br />
Vários grupos já estudaram o comportamento do CNMFT. A maioria<br />
consi<strong>de</strong>ra tratar-se <strong>de</strong> uma doença <strong>de</strong> maior agressivida<strong>de</strong>. Um dos “<strong>de</strong>fensores”<br />
<strong>de</strong>sta característica do CNMFT é Grossman 14 que em 1995 junto com seus<br />
colaboradores reviu 14 pacientes com CNMFT e encontrou 57% <strong>de</strong> metástases<br />
ganglionares ao diagnóstico e invasão extracapsular em 57% dos pacientes. Ainda<br />
neste trabalho, a taxa <strong>de</strong> recorrência foi <strong>de</strong> 50%. Séries <strong>de</strong> CNMT esporádicos<br />
<strong>de</strong>monstram uma taxa menor <strong>de</strong>stas alterações, sendo 38-43% <strong>de</strong> metástases<br />
ganglionares e 5-14% <strong>de</strong> invasão extracapsular 39,41 . Quanto à recorrência, esta<br />
gira em torno <strong>de</strong> 5-15% dos casos esporádicos 14 .<br />
Alsanea e cols 24 realizaram um estudo multicêntrico <strong>de</strong> caso-controle, no<br />
qual avaliaram 48 pacientes com CNMFT. Neste estudo, a taxa <strong>de</strong> recorrência foi<br />
<strong>de</strong> 44% para os casos <strong>familiar</strong>es e <strong>de</strong> apenas 17% no grupo controle. Os<br />
pacientes com CNMFT também tiveram uma sobrevida livre <strong>de</strong> doença menor que<br />
quando comparados com o grupo controle.<br />
Lupoli e cols 35 examinaram 119 pacientes com micro<strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> e<br />
compararam estes com um subgrupo com características <strong>de</strong> CNMFT. Apenas 7<br />
dos 119 casos eram <strong>familiar</strong>es, mas as diferenças encontradas foram importantes.<br />
Nos casos <strong>familiar</strong>es, a <strong>de</strong>speito da média do diâmetro do tumor ser <strong>de</strong> 5,9mm,<br />
eles foram multifocais em 71% (vs 19%), bilaterais em 43% (vs 8%),<br />
23
apresentavam metástases ganglionares em 57% (vs 28%) e invasão vascular em<br />
43% (vs 5%). A taxa <strong>de</strong> recorrência também foi significativamente maior, sendo<br />
43% contra 5% dos casos esporádicos. Este estudo mostra a natureza agressiva<br />
dos CNMFT, presente mesmo nos menores tamanhos, ao contrário dos casos<br />
esporádicos, nos quais os micro<strong>carcinoma</strong>s tipicamente apresentam um<br />
prognóstico favorável 39,40 .<br />
Apesar dos trabalhos acima referidos indicarem um comportamento mais<br />
agressivo do CNMFT, há autores que não confirmam esta teoria como Loh :2 em<br />
sua meta-análise realizada em 1997. Em seu trabalho revisou 15 séries<br />
i<strong>de</strong>ntificando 178 pacientes com CNMFT. Devido à variação metodológica entre os<br />
estudos, sua análise foi apenas <strong>de</strong>scritiva, não tendo sido realizada estatística.<br />
Comparando os resultados com as gran<strong>de</strong>s séries <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong>,<br />
concluiu que os casos <strong>familiar</strong>es não eram mais agressivos. Entretanto, ao ser<br />
revisto seu estudo, apesar <strong>de</strong> não haver diferenças claras no número <strong>de</strong> pacientes<br />
com metástases ganglionares ou a distância e mortes, existe quase que o dobro<br />
da incidência <strong>de</strong> invasão local e recorrência nos casos <strong>familiar</strong>es. Este dado é<br />
relevante, pois aproximadamente um terço dos pacientes (mesmo os <strong>de</strong> baixo<br />
risco) com <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> que <strong>de</strong>senvolvem recorrência<br />
morrem da própria doença 42 .<br />
Maxwell e cols 43 num estudo pequeno <strong>de</strong> caso-controle não <strong>de</strong>monstraram<br />
nenhuma diferença na agressivida<strong>de</strong> entre os casos <strong>de</strong> CNMT <strong>familiar</strong>es e<br />
esporádicos. Vinte e quatro pacientes foram i<strong>de</strong>ntificados retrospectivamente e<br />
comparados com grupo controle. Os autores não encontraram aumento <strong>de</strong><br />
incidência <strong>de</strong> multifocalida<strong>de</strong> ou recorrência, sendo a taxa <strong>de</strong>sta última variável <strong>de</strong><br />
24
4,5%, que po<strong>de</strong> ser atribuída pelo curto tempo <strong>de</strong> seguimento e pelo uso <strong>de</strong><br />
exame físico como única ferramenta para avaliar recorrência.<br />
Sippel e cols 44 em seu estudo publicado em 2007 acreditam que há<br />
evidências suficientes para apoiar a idéia <strong>de</strong> que os CNMFT são mais agressivos.<br />
Há, porém, uma gran<strong>de</strong> dificulda<strong>de</strong> em provar esta afirmação pela inabilida<strong>de</strong> <strong>de</strong><br />
separar completamente os casos esporádicos dos <strong>familiar</strong>es. Em famílias com<br />
apenas dois membros afetados por CNMFT, apesar <strong>de</strong> preencherem critérios para<br />
a <strong>de</strong>finição, até 69% dos casos po<strong>de</strong>m correspon<strong>de</strong>r a esporádicos 32 . Entre os<br />
casos com três ou mais pacientes afetados, on<strong>de</strong> um componente genético é<br />
quase certo, a agressivida<strong>de</strong> do tumor é mais facilmente <strong>de</strong>monstrada 15,21,24 .<br />
II. 1. 3 – ULTRA-SONOGRAFIA E PAAF<br />
O uso da ultra-sonografia da região cervical na triagem <strong>de</strong> pacientes<br />
assintomáticos tem aumentado nos últimos tempos. A incidência <strong>de</strong> <strong>de</strong>tecção<br />
ultrassonográfica <strong>de</strong> nódulos tireoi<strong>de</strong>anos em adultos saudáveis já foi<br />
documentada variando <strong>de</strong> 19 a 67% 45 .<br />
Um gran<strong>de</strong> estudo foi realizado por Uchino e cols 46 em 2004 para avaliar a<br />
indicação <strong>de</strong> ultra-sonografia <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> em <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> CNMFT como método<br />
<strong>de</strong> triagem. Neste experimento eles selecionaram 149 <strong>familiar</strong>es assintomáticos <strong>de</strong><br />
53 famílias portadoras <strong>de</strong> CNMFT para realizarem uma triagem. Todos os<br />
pacientes foram submetidos à ultra-sonografia <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> e quando um nódulo<br />
suspeito era i<strong>de</strong>ntificado, realizava-se PAAF e análise citológica do nódulo. Se a<br />
citologia fosse compatível com suspeita <strong>de</strong> malignida<strong>de</strong>, indicava-se<br />
25
tireoi<strong>de</strong>ctomia. Os resultados foram: pelo menos um nódulo foi encontrado em 77<br />
dos 149 pacientes (51,7%); cirurgia foi realizada em 18 pacientes dos quais 15<br />
tinham câncer, todos do subtipo <strong>papilífero</strong> sendo que em um paciente havia além<br />
do CPT um <strong>carcinoma</strong> folicular associado; a incidência foi maior em mulheres<br />
(p
maioria dos centros médicos que dispõem <strong>de</strong> patologistas experientes 47 . A PAAF<br />
é consi<strong>de</strong>rada o melhor custo-benefício em exame atualmente disponível para<br />
avaliação dos nódulos tireoi<strong>de</strong>anos. Geralmente é um procedimento seguro e<br />
acurado para a <strong>de</strong>terminação <strong>de</strong> um nódulo tireoi<strong>de</strong>ano como benigno, maligno ou<br />
suspeito 48,49 . A PAAF não é tão preditiva em pacientes com nódulos tireoi<strong>de</strong>anos<br />
que foram expostos a baixas doses <strong>de</strong> radiação ionizante <strong>de</strong>vido à presença tanto<br />
<strong>de</strong> nódulos benignos quanto <strong>de</strong> malignos. Os tumores tireoi<strong>de</strong>anos po<strong>de</strong>m ser<br />
mutifocais e os nódulos dominantes po<strong>de</strong>m ser benignos em pacientes com<br />
tumores malignos <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> situados em outros locais da própria glândula.<br />
Pessoas <strong>de</strong> famílias com CNMFT têm geralmente tanto nódulos benignos quanto<br />
malignos na mesma glândula 50,51 .<br />
Vriens e cols 34 em 1999 publicaram um estudo no qual 27 pacientes <strong>de</strong> 24<br />
famílias com CNMFT tiveram suas tireói<strong>de</strong>s analisadas histologicamente após<br />
análise citológica pré-operatória. Os resultados obtidos foram: 17 dos 27 (63%)<br />
apresentavam múltiplos nódulos; 25 dos 27 tinham câncer (92,6%); câncer <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> foi diagnosticado pela PAAF em 22 dos 25 pacientes (88%) com história<br />
<strong>familiar</strong> e em 26 dos 27 (96,3%) do grupo controle, gerando um falso negativo <strong>de</strong><br />
12% nos casos <strong>de</strong> CNMFT e <strong>de</strong> 3,7% grupo controle. Nestes pacientes o tumor<br />
estava situado em outros nódulos pequenos ou foi multifocal e não no nódulo<br />
in<strong>de</strong>x ou mais suspeito. Conclui-se que a confiabilida<strong>de</strong> da PAAF em pacientes<br />
com CNMFT parece ser menor que nos <strong>de</strong>mais pacientes pela alta incidência <strong>de</strong><br />
câncer multifocal e coexistência com nódulos benignos.<br />
27
II. 1. 4 – PROGNÓSTICO E SEGUIMENTO<br />
O CNMFT tem algumas características que naturalmente são associadas a<br />
um pior prognóstico, em especial a agressivida<strong>de</strong>, maiores riscos <strong>de</strong> metástases<br />
para linfonodos e taxas <strong>de</strong> recorrência.<br />
Alguns estudos têm tentado avaliar o impacto do CNMFT no tempo <strong>de</strong><br />
sobrevida livre <strong>de</strong> doença 14,15,21 . Estes estudos são limitados pelo fato do taxa<br />
geral <strong>de</strong> mortalida<strong>de</strong> por CNMT persistir baixa, necessitando <strong>de</strong> uma gran<strong>de</strong><br />
população e longo tempo <strong>de</strong> seguimento para mostrar alguma diferença entre os<br />
subgrupos <strong>familiar</strong>es e esporádicos.<br />
Recentemente Triponez e cols 21 publicaram uma análise <strong>de</strong> expectativa <strong>de</strong><br />
vida e sobrevida on<strong>de</strong> comparam 139 pacientes portadores CNMFT com 757<br />
membros da família não afetados, por um tempo <strong>de</strong> seguimento <strong>de</strong> 9,4 ± 11,7<br />
anos. Dez pacientes morreram <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> durante o seguimento. A<br />
expectativa <strong>de</strong> vida foi semelhante nos dois grupos. A taxa <strong>de</strong> sobrevida foi<br />
significativamente menor para pacientes com 3 ou mais membros afetados e para<br />
pacientes com diagnóstico anterior ao reconhecimento da etiologia <strong>familiar</strong> (caso<br />
índice). Adicionalmente, o <strong>carcinoma</strong> anaplásico pareceu ser mais comum e, em<br />
todas as situações, foi associado com <strong>de</strong>clínio na sobrevida. Este estudo foi muito<br />
importante porque sugere que um tratamento precoce aumenta a sobrevida.<br />
Uchino e cols 15 também avaliaram a sobrevida em uma gran<strong>de</strong> série <strong>de</strong><br />
casos e encontraram que o período <strong>de</strong> sobrevida livre <strong>de</strong> doença foi menor nos<br />
casos <strong>familiar</strong>es. Entretanto a taxa <strong>de</strong> sobrevida não foi diferente nos dois grupos.<br />
Também observaram que sobrevida livre <strong>de</strong> doença foi menor nos casos com 3 ou<br />
mais <strong>familiar</strong>es afetados.<br />
28
É muito difícil <strong>de</strong> realizar uma análise <strong>de</strong> sobrevivência em uma doença<br />
relativamente rara e com baixa mortalida<strong>de</strong>. Porém, a avaliação da sobrevida livre<br />
<strong>de</strong> doença talvez seja o objetivo mais apropriado a ser buscado e existem<br />
evidências, em estudos bem conduzidos, que portadores <strong>de</strong> CNMFT têm um<br />
tempo <strong>de</strong> sobrevida livre <strong>de</strong> doença menor.<br />
In<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nte do tamanho do tumor, todos os pacientes com biópsia<br />
positiva para CNMFT (<strong>carcinoma</strong>s diferenciados <strong>de</strong> células foliculares) <strong>de</strong>vem ser<br />
submetidos à tireoi<strong>de</strong>ctomia total. Esta tem sido a recomendação da gran<strong>de</strong><br />
maioria dos autores 15,18,23,34,55 . Mesmo as lesões pequenas po<strong>de</strong>m estar<br />
relacionadas com multifocalida<strong>de</strong>, invasão local, metástases ganglionares e alta<br />
taxa <strong>de</strong> recorrência 35 . Sippel e cols 44 , entre outros autores 15,18 , recomendam uma<br />
cirurgia inicial mais extensa, com dissecção profilática da região central do<br />
pescoço (linfonodos ipsilaterais ou centrais bilaterais) associada a tireoi<strong>de</strong>ctomia<br />
em qualquer paciente com tumor maior que 1cm. A taxa <strong>de</strong> recorrência é maior e<br />
todos os passos <strong>de</strong>vem ser seguidos na primeira cirurgia para evitar nova<br />
exploração cervical e seus riscos associados <strong>de</strong> morbida<strong>de</strong> 52 .<br />
Não existem estudos clínicos que <strong>de</strong>monstrem a melhor estratégia <strong>de</strong><br />
conduta do CNMFT. Existe muito <strong>de</strong>bate em relação à indicação <strong>de</strong> tireoi<strong>de</strong>ctomia<br />
profilática para os pacientes com risco <strong>de</strong> CNMFT. Pela menor confiabilida<strong>de</strong> da<br />
PAAF nos casos <strong>de</strong> CNMFT 34 e pelos estudos que sugerem maior agressivida<strong>de</strong>,<br />
alguns autores têm sugerido esta abordagem.<br />
A tireoi<strong>de</strong>ctomia profilática proporciona o tratamento antes que a doença se<br />
torne clinica, radiológica ou citologicamente evi<strong>de</strong>nte na triagem. Sippel e cols 44<br />
sugerem que a abordagem <strong>de</strong>va ser semelhante a dos casos <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong><br />
29
medular <strong>familiar</strong>, on<strong>de</strong> o tratamento precoce prolonga o tempo <strong>de</strong> sobrevida livre<br />
<strong>de</strong> doença. Sua estratégia <strong>de</strong> tratamento seria realizar tiroi<strong>de</strong>ctomia total em todos<br />
os pacientes com forte história <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> e com nódulo <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong>. Estas recomendações estariam baseadas nos seguintes fatos: todas as<br />
células foliculares da tireói<strong>de</strong> estariam sob risco <strong>de</strong> malignização pela<br />
predisposição genética; existe um aumento do risco da doença ser multifocal e<br />
bilateral no CNMFT; facilita o tratamento e o seguimento com iodo radioativo; e<br />
facilita o uso da tireoglobulina sérica como marcador <strong>de</strong> ativida<strong>de</strong> <strong>de</strong> doença no<br />
pós operatório.<br />
O seguimento i<strong>de</strong>al para estes pacientes com CNMFT ainda não esta bem<br />
<strong>de</strong>finido. Como todos são portadores <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>, inicialmente <strong>de</strong>vem-se<br />
seguir os padrões internacionalmente recomendados para cada estágio da<br />
doença.<br />
A alta taxa <strong>de</strong> recorrência encontrada nestes pacientes e o notável risco <strong>de</strong><br />
morte a ela relacionada 42 leva a crer que seria razoável a administração <strong>de</strong> dose<br />
ablativa <strong>de</strong> iodo radioativo no pós-operatório, seguida <strong>de</strong> supressão com<br />
hormônio tireoi<strong>de</strong>ano para todos os pacientes 44 . Alsanea e cols 17 recomendam<br />
que todos os pacientes submetidos a tireoi<strong>de</strong>ctomia <strong>de</strong>vam ser tratados com dose<br />
ablativa <strong>de</strong> radioiodo, in<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nte do tamanho do tumor, com posterior<br />
supressão do TSH com hormônio tireoi<strong>de</strong>ano para valores < 0,1mlU/l nos<br />
pacientes <strong>de</strong> risco mo<strong>de</strong>rados e
Nos casos inicialmente não tratados com tireoi<strong>de</strong>ctomia total, esta <strong>de</strong>ve ser<br />
consi<strong>de</strong>rada a seguir. Se este procedimento não for realizado, estes pacientes<br />
<strong>de</strong>vem ser submetidos a avaliações anuais com ultra-sonografia e dosagens dos<br />
níveis <strong>de</strong> tireoglobulina, pois eles permanecem num grupo <strong>de</strong> risco <strong>de</strong> recorrência.<br />
II. 1. 5 – GENÉTICA<br />
Ao contrário do que ocorre com os <strong>carcinoma</strong>s medulares, a genética dos<br />
CNMT ainda não está bem compreendida. A NEM 2A e o <strong>carcinoma</strong> medular<br />
<strong>familiar</strong> estão associados a mutações no oncogene RET. Des<strong>de</strong> que o RET foi<br />
i<strong>de</strong>ntificado 53 a triagem, o diagnóstico e o tratamento precoce resultaram e maior<br />
sobrevida e percentual <strong>de</strong> cura 54 . Para Sturgeon e cols 18 uma <strong>de</strong>scoberta <strong>de</strong>sta<br />
no CNMFT traria benefícios <strong>de</strong> importância e magnitu<strong>de</strong>s semelhantes.<br />
Até o presente momento vários estudos estão sendo realizados e vários<br />
genes têm sido envolvidos como possíveis responsáveis pelo <strong>de</strong>senvolvimento<br />
dos CNMFT. Entre estes se encontram o TCO, PRN1 e NMTC1 18 .<br />
O gen TCO, localizado no lócus 19p13.2, foi i<strong>de</strong>ntificado em uma família<br />
francesa com tumores tireoi<strong>de</strong>anos oxifílicos (TCO) num estudo realizado em 1998<br />
por Canzian e cols 55 . Um dado interessante neste estudo foi o fato <strong>de</strong> que tanto os<br />
tumores tireoi<strong>de</strong>anos malignos quanto os benignos possuíam alguma medida <strong>de</strong><br />
células oxifílicas, o que até então não havia sido <strong>de</strong>scrito em CNMFT. Bevan e<br />
cols 56 encontraram evidências que apóiam esta linhagem em famílias isoladas. Em<br />
estudos prévios <strong>de</strong> CNMFT, o grupo <strong>de</strong> Sturgeon e cols 18 analisaram o genótipo<br />
<strong>de</strong> membros <strong>de</strong> duas famílias com <strong>carcinoma</strong> <strong>de</strong> células <strong>de</strong> Hürtle usando cinco<br />
31
marcadores numa região <strong>de</strong> 10 cM. Em uma <strong>de</strong>stas famílias houve evidência<br />
compatível <strong>de</strong> vinculação ao gene que predispõem ao câncer tireoi<strong>de</strong>ano oxifílico<br />
<strong>familiar</strong> (gen TCO) no cromossomo 19p13.2 18 . Estes achados foram <strong>de</strong> acordo<br />
com os encontrados por Canzian e cols 55 .<br />
Uma síndrome tumoral hereditária composta <strong>de</strong> CPFT, doença nodular<br />
tireoi<strong>de</strong>ana e neoplasia papilífera renal foi caracterizada por Malchoff e cols 57 . O<br />
gen predisponente PRN1 foi mapeado no cromossomo 1q21.<br />
Outro gene candidato a causador do CNMFT é o gene NMTC1, localizado<br />
no cromossomo 2q21. Este gen foi encontrado numa gran<strong>de</strong> família da Tasmânia<br />
e vem sendo associado com o <strong>de</strong>senvolvimento da variante folicular do <strong>carcinoma</strong><br />
<strong>papilífero</strong> <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tirói<strong>de</strong>, e foi confirmado em 80 pedigrees adicionais <strong>de</strong><br />
CNMFT 58 Também existem evidências recentes que os lócus do TCO e NTMC1<br />
po<strong>de</strong>m interagir para aumentar o risco <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> em um subgrupo <strong>de</strong><br />
pedigrees <strong>de</strong> CNMFT 59. Entretanto, parece pouco provável que esta interação<br />
seja comum na maioria dos casos <strong>de</strong> CNMFT 18 .<br />
Todavia, nenhum <strong>de</strong>stes genes respon<strong>de</strong> pela maior parcela dos casos <strong>de</strong><br />
CNMFT. A maioria dos estudos <strong>de</strong> vinculação para CNMFT ren<strong>de</strong>ram escores <strong>de</strong><br />
LOD (logaritmo <strong>de</strong> odds) menores do que três, falharam ao i<strong>de</strong>ntificar o mesmo<br />
lócus ou não mostraram vinculação 41,55-58,60 . Além do mais, a maior parte dos<br />
experimentos foi realizada em uma ou poucas famílias, não po<strong>de</strong>ndo ser<br />
generalizado para a população <strong>de</strong> alto risco 18 .<br />
Um modo <strong>de</strong> herança autossômica dominante, com penetrância variável<br />
aparece na gran<strong>de</strong> parte das famílias com CNMTF. Esta conclusão baseia-se em<br />
relatórios <strong>de</strong> famílias com três ou mais membros afetados, transmissões<br />
32
sucessivas homem a homem e apresentação horizontal em irmãos 10,61 . Herança<br />
poligênica também é uma hipótese plausível, especialmente nos casos <strong>de</strong> apenas<br />
dois membros da família afetados. Alguns <strong>de</strong>stes casos po<strong>de</strong>m estar associados a<br />
exposição a antígenos carcinogênicos da tireói<strong>de</strong>, como a radiação ionizante,<br />
<strong>de</strong>ficiência ou excesso <strong>de</strong> iodo 62-64 .<br />
As alterações genéticas encontradas nos casos esporádicos como os<br />
rearranjos RET/PTC, TRK, RAS e MET não parecem estar associados com o<br />
CNMFT 65-67 , bem como mutações BRAF e translocações PAX8-PPARg 66,67 .<br />
Outros genes relacionados às síndromes <strong>familiar</strong>es já foram previamente<br />
mencionados nesta dissertação.<br />
Como a causa genética permanece incerta não se recomenda testes<br />
genéticos para triagem <strong>de</strong> CNMFT, com já está estabelecido nos casos <strong>de</strong><br />
<strong>carcinoma</strong>s medulares.<br />
A caracterização dos genes envolvidos no surgimento <strong>de</strong> CNMFT<br />
possivelmente trará novas formas <strong>de</strong> manuseio <strong>de</strong>ste grupo <strong>de</strong> pacientes,<br />
possibilitando diagnósticos mais precoces e talvez até um melhor prognóstico.<br />
33
TIREÓIDE<br />
II.2 – SÍNDROMES FAMILIARES ASSOCIADAS COM CARCINOMA NÃO-MEDULAR DE<br />
Algumas síndromes <strong>familiar</strong>es estão classicamente associadas à presença<br />
<strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> não-medular. Entretanto, a presença <strong>de</strong>las invalida o<br />
diagnóstico <strong>de</strong> CNMFT e serão <strong>de</strong>scritas a seguir:<br />
- Polipose a<strong>de</strong>nomatosa <strong>familiar</strong> (PAF) – Caracteriza-se pelo <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong><br />
múltiplos pólipos a<strong>de</strong>nomatosos na mucosa do trato gastrointestinal,<br />
particularmente no colon, com potencial <strong>de</strong> transformação maligna. É uma doença<br />
autossômica dominante, causada por uma mutação germinativa inativadora do<br />
gene <strong>de</strong> supressão tumoral APC (localizado no cromossomo 5q21). Um aumento<br />
do risco <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> ocorre em algumas famílias com PAF.<br />
Estes tumores tireoi<strong>de</strong>anos tipicamente apresentam um padrão histológico<br />
cribiforme e ocorrem mais comumente em jovens (menores que 30 anos) e em<br />
mulheres 68-70,71 . A maioria das mulheres com PAF e <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> tem a mutação somática RET/PTC assim como a mutação germinativa do<br />
gene APC 38,73-74 . O risco cumulativo do <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong><br />
antes dos 60 anos é <strong>de</strong> 2,8% 75 . As mulheres com ida<strong>de</strong> entre 25 e 35 anos<br />
representam o grupo <strong>de</strong> maior risco <strong>de</strong> <strong>de</strong>senvolver câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> e o risco<br />
aumenta para 6% 76 . Soravia e cols 74 <strong>de</strong>terminaram que a perda <strong>de</strong> função do<br />
gene APC num paciente com PAF não aumenta o risco <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> <strong>familiar</strong>, ao menos que venha associado com ganho <strong>de</strong> função secundário<br />
a mutações somáticas nas isoformas RET/PTC1 ou RET/PTC23. A taxa <strong>de</strong><br />
34
sobrevida em 5 e 10 anos <strong>de</strong> PAF associada a <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>familiar</strong> <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> é <strong>de</strong> 90% e 77%, respectivamente 76 .<br />
- Síndrome <strong>de</strong> Gardner: É uma variante da PAF, na qual além dos pólipos existem<br />
as manifestações extra-colônicas, como displasia fibrosa do crânio, osteomas <strong>de</strong><br />
mandíbula, <strong>de</strong>ntes supranumerários, fibromas, tumores <strong>de</strong>smói<strong>de</strong>s, cistos<br />
epiteliais, hamartomas do trato gastrointestinal, hepatoblastomas e tumores<br />
tireoi<strong>de</strong>anos 77,78 . Os tumores <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> ocorrem mais comumente em jovens<br />
(menores <strong>de</strong> 30 anos) e em mulheres. O risco <strong>de</strong> <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> câncer <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> é <strong>de</strong> aproximadamente 2% 79 .<br />
- Doença <strong>de</strong> Cow<strong>de</strong>n: Caracterizada pelos múltiplos hamartomas e tumores <strong>de</strong><br />
mama, cólon, endométrio e cérebro. Os tumores <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> po<strong>de</strong>m ser benignos<br />
ou malignos – predominantemente foliculares e representam a manifestação<br />
extra-cutânea mais comum da doença, po<strong>de</strong>ndo ocorrer em até dois terços dos<br />
casos. Esta enfermida<strong>de</strong> tem herança autossômica dominante e esta associada<br />
com mutação no gen <strong>de</strong> supressão tumoral PTEN, localizado no cromossomo<br />
10q22-23 80-82 . Os pacientes <strong>de</strong>senvolvem neoplasias <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> do subtipo papilar<br />
e <strong>de</strong> células <strong>de</strong> Hürtle em sua maioria e numa ida<strong>de</strong> mais avançada, que po<strong>de</strong><br />
significar uma progressão do tumor, uma vez que 85% <strong>de</strong>stes pacientes possuíam<br />
bócio multinodular anteriormente 83 .<br />
- Doença <strong>de</strong> Werner: Tem herança autossômica recessiva e tem sido ligada a<br />
mutações no gene WRN no cromossomo 8p11-21. Caracteriza-se por<br />
envelhecimento prematuro, alterações cutâneas esclerodérmicas, catarata,<br />
calcificações subcutâneas, atrofia muscular, diabetes mellitus e maior risco <strong>de</strong><br />
neoplasias. Os tumores <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> ocorrem numa ida<strong>de</strong> mais precoce e são<br />
35
predominantemente do subtipo folicular. Os <strong>papilífero</strong>s e anaplásicos também são<br />
comuns 84 .<br />
- Complexo <strong>de</strong> Carney: É uma patologia <strong>de</strong> caráter autossômico dominante<br />
causada por mutação no PPKAR1α no cromossomo 17q24. Há uma associação<br />
<strong>de</strong> mixomas <strong>de</strong> partes moles, pigmentação mucosa e da pele, schwannomas,<br />
tumores <strong>de</strong> adrenais, hipófise e testículos. As patologias da tireói<strong>de</strong> são comuns<br />
(aproximadamente 11% dos pacientes) e incluem hiperplasia a<strong>de</strong>nomatosa, cistos<br />
e <strong>carcinoma</strong>s <strong>papilífero</strong>s e foliculares 85,86 .<br />
Existem outras síndromes que estão possivelmente associadas com o<br />
<strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> CNMT, porém a ligação entre estas patologias é muito menos<br />
estabelecida do que as anteriormente citadas. Por exemplo:<br />
- Ataxia-telangectasia ( Síndorme <strong>de</strong> Louis-Bar’s ): É uma doença <strong>de</strong> transmissão<br />
autossômica recessiva na qual ocorre ataxia cerebelar e nistagmo, telangectasias<br />
oculocutâneas, imuno<strong>de</strong>ficiência humoral e celular, infecções bacterianas<br />
recorrentes do trato respiratório e câncer <strong>de</strong> origem linforeticular. Associações<br />
com <strong>carcinoma</strong>s <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> foram documentadas em relatos <strong>de</strong> casos 87-89 .<br />
- Síndrome <strong>de</strong> Peutz-Jeghers: Faz parte da síndrome hereditária <strong>de</strong> hamartoma<br />
polipose, que inclui a doença <strong>de</strong> Cow<strong>de</strong>n, síndrome <strong>de</strong> polipose juvenil <strong>de</strong>ntre<br />
outras. É <strong>de</strong> origem autossômica dominante e se caracteriza por hamartomas do<br />
intestino <strong>de</strong>lgado excesso <strong>de</strong> pigmentação da pele e mucosas. Esta relacionada a<br />
mutações no gene LKB1 ( cromossomo 19p13.3). Também há relatos <strong>de</strong> casos<br />
<strong>de</strong>sta patologia associada com câncer <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> 90,91 .<br />
- Síndrome <strong>de</strong> Wermer (neoplasia endócrina múltiplas tipo 1 [NEM1]):<br />
Caracterizada por tumores da hipófise, paratireói<strong>de</strong> e ilhotas pancreáticas.<br />
36
Também po<strong>de</strong> apresentar tumores do córtex adrenal e outros tecidos. A<br />
anormalida<strong>de</strong> genética está no gene MENIN, no cromossomo11q13. Doenças<br />
tireoi<strong>de</strong>anas (especialmente tumores foliculares) são encontrados em 26% dos<br />
pacientes com NEM1 92 .<br />
- Síndrome <strong>de</strong> McCune-Albright: Causada pela mutação no gene da GNAS1<br />
localizado no cromossomo 20q13. Tem como achados típicos: displasia fibrosa<br />
poliostótica, manchas café-com-leite e hiperfunção endócrina. As glândulas mais<br />
habitualmente acometidas são: hipófise, tireói<strong>de</strong>, adrenal e gônadas. Doença<br />
a<strong>de</strong>nomatosa da tireói<strong>de</strong> é comum e <strong>carcinoma</strong> folicular já foi previamente<br />
relatado 93 .<br />
- Síndrome <strong>de</strong> bócio multinodular <strong>familiar</strong> (SBMNF): A análise <strong>de</strong> uma gran<strong>de</strong><br />
família do Canadá com SBMNF resultou no mapeamento gene MNG1, localizado<br />
no cromossomo 14q como alteração genética responsável pela doença. Neste<br />
estudo, 2 dos 18 pacientes apresentavam lesões sugestivas <strong>de</strong> CPT, sendo<br />
razoável consi<strong>de</strong>rar que genes que predispõem a SBMNF possam ser candidatos<br />
a CNMFT 41 . Como resultado da associação <strong>de</strong> BMN e CPT, Bignell e cols 41<br />
examinaram 37 famílias para vinculação com MNG1 e não estabeleceram esta<br />
relação em nenhuma <strong>de</strong>stas famílias.<br />
37
III – OBJETIVOS<br />
Principal: avaliar a prevalência <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> entre os<br />
<strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong>sta patologia.<br />
Secundários: verificar se há relação entre a incidência <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong><br />
<strong>papilífero</strong> <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> com disfunção (através da dosagem <strong>de</strong> T4l e TSH),<br />
bem como com a presença <strong>de</strong> auto-imunida<strong>de</strong> tireoi<strong>de</strong>ana (através da dosagem<br />
<strong>de</strong> ATPO);<br />
verificar a prevalência <strong>de</strong> alteração estrutural tireoi<strong>de</strong>ana<br />
(bócio e/ou nódulo) em <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong><br />
<strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>.<br />
38
IV – CASUÍSTICA E MÉTODOS<br />
IV.1 – CARACTERÍSTICAS DO ESTUDO E CONSIDERAÇÕES ÉTICAS<br />
Realizamos um estudo <strong>de</strong> corte transversal, avaliando a função, a presença<br />
<strong>de</strong> auto-imunida<strong>de</strong> e a estrutura da glândula tireói<strong>de</strong> em <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro<br />
grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>.<br />
Este estudo faz parte do projeto <strong>de</strong> pesquisa “Carcinoma Papilífero<br />
Familiar <strong>de</strong> Tireói<strong>de</strong>”, tendo sido observadas as Normas Éticas Internacionais<br />
para Pesquisas Biomédicas Envolvendo Seres Humanos do CIOMS (Conselho<br />
para Organizações Internacionais <strong>de</strong> Ciências Médicas), OMS, Genebra –<br />
1993. Além disso, foi aprovado pelo Comitê <strong>de</strong> Ética em Pesquisa do Hospital<br />
Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) / Faculda<strong>de</strong> <strong>de</strong> <strong>Medicina</strong>, sob o<br />
número 066/06, em 17/08/06, conforme parecer em anexo (anexo I).<br />
IV.2 - SELEÇÃO DE INDIVÍDUOS<br />
Os indivíduos selecionados para este trabalho são <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro<br />
grau <strong>de</strong> pacientes portadores <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> – consi<strong>de</strong>rados<br />
como casos índices, em acompanhamento nos ambulatórios dos Serviços <strong>de</strong><br />
Endocrinologia do HUCFF, da Universida<strong>de</strong> Fe<strong>de</strong>ral do Rio <strong>de</strong> Janeiro (UFRJ). Os<br />
ambulatórios <strong>de</strong> Endocrinologia prestam atendimento especializado em<br />
endocrinologia, especialmente em doenças da glândula tireói<strong>de</strong>, e recebem<br />
39
pacientes já acompanhados em outros serviços do mesmo hospital ou<br />
referenciados pelos postos <strong>de</strong> saú<strong>de</strong>.<br />
Todos, após esclarecimento verbal, assinaram o termo <strong>de</strong> consentimento<br />
livre esclarecido (anexo II), recebendo uma cópia <strong>de</strong>ste.<br />
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:<br />
indivíduos com ida<strong>de</strong> entre 15 e 80 anos;<br />
ter no mínimo um <strong>familiar</strong> portador <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> em<br />
acompanhamento ambulatorial no serviço <strong>de</strong> endocrinologia do HUCFF.<br />
o número <strong>de</strong> <strong>familiar</strong>es por cada caso índice não é pré-estabelecido. Todos, <strong>de</strong><br />
primeiro grau, foram convidados a participar.<br />
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:<br />
História <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> síndromes <strong>familiar</strong>es associadas ao <strong>carcinoma</strong> não-medular<br />
<strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> (polipose a<strong>de</strong>nomatosa <strong>familiar</strong>, doença <strong>de</strong> Cow<strong>de</strong>n, doença <strong>de</strong><br />
Carney, síndrome <strong>de</strong> Wermer etc)<br />
Após avaliação clínica dos pacientes consi<strong>de</strong>rados casos índices e seus<br />
<strong>familiar</strong>es, foram preenchidas as fichas <strong>de</strong> avaliação clínica (anexo III e IV,<br />
respectivamente).<br />
IV.3 EXAMES LABORATORIAIS<br />
As amostras para a análise laboratorial foram obtidas através da coleta <strong>de</strong><br />
sangue venoso periférico, por médicos do serviço <strong>de</strong> Endocrinologia do HUCFF,<br />
não sendo necessário jejum. Para verificação <strong>de</strong> disfunção tireoi<strong>de</strong>ana foram<br />
dosados TSH e T4L, e para avaliação <strong>de</strong> auto-imunida<strong>de</strong> o ATPO. As amostras<br />
40
foram direcionadas para dosagem hormonal e ATPO pelo Laboratório <strong>de</strong><br />
Hormônios do HUCFF.<br />
O TSH foi dosado por ensaio imunométrico por quimioluminescência <strong>de</strong><br />
terceira geração, com kit para dosagem DPC ® (Diagnostic Products Corporation) e<br />
aparelho automático Immulite 2000 ® . Os valores <strong>de</strong> referência (VR) são <strong>de</strong> 0,4 a<br />
4,0 mUI/L, sensibilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> 0,002 mUI/L, coeficiente <strong>de</strong> variação (CV) intra-ensaio<br />
<strong>de</strong> 3,8% a 12,5% e inter-ensaio, <strong>de</strong> 4,6% a 12,5%.<br />
O T4l foi dosado com ensaio imunoenzimático por quimioluminescência,<br />
com kit para dosagem DPC ® (Diagnostic Products Corporation) e aparelho<br />
automático Immulite 2000 ® . Os VR são <strong>de</strong> 0,8 a 1,9 ng/dL, sensibilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> 0,15<br />
ng/dL, CV intra-ensaio <strong>de</strong> 4,4% a 7,5% e inter-ensaio, <strong>de</strong> 4,8% a 9,0%.<br />
Os anticorpos ATPO foram dosados por ensaio imunométrico por<br />
quimioluminescência, com kit para dosagem DPC ® (Diagnostic Products<br />
Corporation) e aparelho automático Immulite 2000 ® . São consi<strong>de</strong>rados normais<br />
valores iguais ou inferiores a 35 UI/mL. O CV intra-ensaio é <strong>de</strong> 4,3% a 5,6% e o<br />
inter-ensaio, <strong>de</strong> 7,8% a 10,5%.<br />
IV.4 – ULTRA-SONOGRAFIA DA TIREÓIDE<br />
As ultra-sonografias <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> para avaliação morfológica da glândula<br />
foram realizadas utilizando-se um aparelho <strong>de</strong> ultra-som (SIEMENS, MCMDO1AA)<br />
com transdutor linear multifrequência <strong>de</strong> 11 MHz. Os exames foram feitos, em sua<br />
maioria, pelo mesmo observador do Serviço <strong>de</strong> Radiodiagnóstico do HUCFF. Os<br />
41
<strong>de</strong>mais exames foram feitos <strong>de</strong> acordo com a disponibilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> cada paciente,<br />
em diversos locais do estado do Rio <strong>de</strong> Janeiro, com aparelhos semelhantes.<br />
Os pacientes com história prévia <strong>de</strong> tireoi<strong>de</strong>ctomia total não realizaram<br />
exame da região cervical.<br />
IV.5 – PAAF DE TIREÓIDE<br />
Os nódulos maiores que 1 cm e os menores com pelo menos três critérios<br />
ultra-sonográficos sugestivos <strong>de</strong> malignida<strong>de</strong>, que ainda não tinham sido<br />
estudados previamente ou que apresentaram mudança evolutiva foram<br />
submetidos a PAAF.<br />
As características evi<strong>de</strong>nciadas à ultra-sonografia que são associadas a<br />
um maior risco <strong>de</strong> malignida<strong>de</strong> são: hipocogenicida<strong>de</strong>, microcalcificações,<br />
margens irregulares, fluxo sanguíneo intranodular aumentado ao doppler, aumento<br />
do diâmetro antero-posterior em relação ao transverso em nódulos não<br />
palpáveis 94,95 e, especialmente, a <strong>de</strong>tecção <strong>de</strong> a<strong>de</strong>nomegalia regional.<br />
As PAAFs foram realizadas pelo mesmo operador do serviço <strong>de</strong><br />
radiodiagnóstico do HUCFF, guiadas por USG com o mesmo aparelho utilizado<br />
para a realização dos exames ultra-sonográficos <strong>de</strong>scrito acima. As amostras<br />
coletadas foram enviadas em seguida para o laboratório <strong>de</strong> anatomia patológica<br />
do mesmo hospital, e analisadas pelo mesmo citopatologista.<br />
O Doppler colorido não foi utilizado em conjunto com a USG <strong>de</strong>vido a<br />
indisponibilida<strong>de</strong> <strong>de</strong>ste no <strong>de</strong>correr do trabalho.<br />
42
IV.6 – REALIZAÇÃO DE CIRURGIAS<br />
As indicações <strong>de</strong> cirurgia durante o estudo foram <strong>de</strong>finidas com base nos<br />
critérios clínicos, laboratoriais e citológicos. Foram encaminhados para cirurgia os<br />
pacientes com laudos citológicos <strong>de</strong> malignida<strong>de</strong> e padrão in<strong>de</strong>terminado na<br />
citopatologia e um caso com nódulos gran<strong>de</strong>s associados a sintomas<br />
compressivos.<br />
A técnica cirúrgica empregada ficou a cargo dos cirurgiões do serviço,<br />
sendo individualizada, <strong>de</strong> acordo com cada caso.<br />
Os indivíduos selecionados para procedimento cirúrgico foram<br />
encaminhados para o serviço <strong>de</strong> cirurgia geral do HUCFF, para sua apreciação.<br />
Posteriormente, seguiram o fluxo habitual do hospital que inclui uma lista <strong>de</strong><br />
espera para agendamentos <strong>de</strong> cirurgias.<br />
Os pacientes pu<strong>de</strong>ram optar por nova avaliação clínica e cirúrgica, <strong>de</strong><br />
acordo com a sua conveniência, em outros serviços públicos ou privados.<br />
IV.7 – ANATOMIA PATOLOGICA<br />
As amostras <strong>de</strong> aspirado <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>, após serem preparadas para análise<br />
citológica à microscopia óptica, foram avaliadas pelo mesmo observador do<br />
serviço <strong>de</strong> anatomia patológica do HUCFF. A preparação dos espécimes seguiu a<br />
rotina <strong>de</strong> coloração do hospital.<br />
43
Os resultados citológicos possíveis em amostra <strong>de</strong> material a<strong>de</strong>quado são:<br />
benignida<strong>de</strong>, malignida<strong>de</strong> ou in<strong>de</strong>terminado. Além disso, po<strong>de</strong>m ocorrer amostras<br />
com material ina<strong>de</strong>quado para o diagnóstico citopatológico 96 -98 .<br />
Nos casos em que existiam resultados citopatológicos prévios, estes laudos<br />
foram utilizados para análise.<br />
As peças cirúrgicas dos pacientes submetidos à tireoi<strong>de</strong>ctomia no HUCFF<br />
durante o estudo foram avaliadas pelo serviço <strong>de</strong> anatomia patológica <strong>de</strong>ste<br />
hospital. Manteve-se a rotina <strong>de</strong> preparação do material habitualmente utilizada.<br />
Os laudos histopatológicos oriundos <strong>de</strong> cirurgias realizadas em outros<br />
hospitais, bem como das realizadas previamente ao início do estudo foram<br />
utilizados para análise.<br />
44
V – ANÁLISE ESTATÍSTICA<br />
Foram utilizados os programas SPSS, versão 10 e epi-info versão 6.0 nas<br />
análises estatísticas. Através <strong>de</strong> análise <strong>de</strong>scritiva, obtiveram-se as frequências<br />
das variáveis <strong>de</strong> interesse e foi realizada a comparação das proporções através<br />
dos testes Qui-quadrado e exato <strong>de</strong> Fisher. Os dados referentes às variáveis<br />
contínuas foram expressos como média ± <strong>de</strong>svio padrão. As comparações das<br />
médias entre dois grupos <strong>de</strong> estudo foram feitas utilizando-se o teste <strong>de</strong> Mann-<br />
Whitney, (exceto para ida<strong>de</strong>, que teve distribuição normal ). Foi realizado o cálculo<br />
do risco relativo <strong>de</strong> pacientes com história <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> e<br />
ATPO <strong>de</strong> apresentarem <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong>. O nível <strong>de</strong> significância estatístico<br />
aceito foi <strong>de</strong> 5%.<br />
45
VI – RESULTADOS<br />
VI.1 – CARACTERÍSTICAS GERAIS DA AMOSTRA<br />
Foram incluídos 143 <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> 52 pacientes em acompanhamento<br />
ambulatorial por <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>, dos quais 7 eram sabidamente<br />
portadores <strong>de</strong> CPFT. A média <strong>de</strong> <strong>familiar</strong>es foi <strong>de</strong> 2,75 (variação: 1 a 7), por<br />
paciente índice. Destes 96 (67,1%) eram do sexo feminino e 47 (32,9%) do<br />
masculino, com média <strong>de</strong> ida<strong>de</strong> <strong>de</strong> 42,4 ± 16,2 anos ( variação: 15 a 75).<br />
A média <strong>de</strong> T4l foi <strong>de</strong> 1,348 ± 0,275 ng/dL, e a do TSH foi 2,36 ± 3,47<br />
mUI/L. Entretanto 5 <strong>familiar</strong>es apresentavam alteração do TSH secundária ao<br />
tratamento com levotiroxina. Entre eles, dois estavam em supressão e uma em<br />
hipotireoisismo para tratamento do CPFT e dois por reposição hormonal<br />
suprafisiológica, para tratamento <strong>de</strong> hipotireoidismo. Após a exclusão <strong>de</strong>stes<br />
pacientes, a média do TSH foi <strong>de</strong> 2,15 ± 1,4 mUI/L. Para as análises<br />
comparativas realizadas a seguir, foram excluídos os cinco pacientes com as<br />
alterações do TSH mencionadas acima.<br />
Foi observado que 8,4% dos pacientes apresentavam positivida<strong>de</strong>, para os<br />
ATPO. Porém, este anticorpo não foi dosado em 4 pacientes (2,8%), todos estes<br />
portadores <strong>de</strong> CPFT. O risco relativo dos <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong> portadores<br />
<strong>de</strong> CPT que apresentam ATPO positivo e US com nódulos suspeitos (com<br />
indicação <strong>de</strong> PAAF) <strong>de</strong>senvolverem CPFT foi <strong>de</strong> 3,38 (p = 0,300).<br />
46
Do total da amostra, 125 pacientes fizeram ultra-sonografia <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>.<br />
Dentre estes, 17 pacientes foram submetidos à análise citopatológica e em 4 o<br />
diagnóstico foi <strong>de</strong> CPFT. Entre os 18 que não realizaram o exame, 8 <strong>familiar</strong>es<br />
eram previamente tireoi<strong>de</strong>ctomizados, sendo que 7 <strong>de</strong>les eram portadores <strong>de</strong><br />
CPFT. Portanto encontramos no total 11 pacientes com CPFT ao final do estudo.<br />
Detalhes da análise <strong>de</strong>stes resultados serão <strong>de</strong>scritos a seguir.<br />
Os dados clínicos e laboratoriais <strong>de</strong> cada indivíduo participante do estudo,<br />
bem como a distribuição por famílias (<strong>de</strong> acordo com o caso índice) estão<br />
resumidos no anexo V.<br />
CPFT<br />
VI.2 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS PORTADORES E OS NÃO-PORTADORES DE<br />
Para fins <strong>de</strong> comparações entre os dois grupos acima referidos,<br />
consi<strong>de</strong>ramos como critério diagnóstico <strong>de</strong> CPFT os resultados obtidos no cito e<br />
histopatológicos somados. Os resultados encontrados na comparação das<br />
variáveis sexo, TSH, T4l e ATPO estão <strong>de</strong>scritos em seguida, na tabela 1.<br />
Tabela 1 – Comparação <strong>de</strong> variáveis clínicas e laboratoriais entre os portadores e<br />
não-portadores <strong>de</strong> CPFT.<br />
47
Variável Não-portadores Portadores p valor<br />
Sexo (F/M) 65,4% / 34,6% 75% / 25% 0,578<br />
TSH (mUl/L) 2,2 ± 1,4 1,2 ± 0,2 0,192<br />
T4l (ng/dl) 1,3 ± 0,3 1,3 ± 0,2 0,957<br />
ATPO positivo (%) 8,5 25 0,254<br />
Comparamos as variáveis TSH, T4l e ATPO nos indivíduos com indicação<br />
<strong>de</strong> PAAF. Os dados <strong>de</strong>sta análise estão <strong>de</strong>scritos abaixo, na tabela 2.<br />
Tabela 2 – Comparação <strong>de</strong> variáveis laboratoriais entre os portadores e não-<br />
portadores <strong>de</strong> CPFT com indicação <strong>de</strong> PAAF.<br />
Variável Não-portadores Portadores p valor<br />
TSH (mUl/L) 2,4 ± 2,4 1,2 ± 0,2 0,157<br />
T4l (ng/dl) 1,3 ± 0,2 1,3 ± 0,2 1,000<br />
ATPO positivo (%) 5 25 0,186<br />
VI.3 – RESULTADOS DA ULTRA-SONOGRAFIA DE TIREÓIDE<br />
Dos 143 pacientes, 18 (12,58%) não realizaram o exame. Dentre estes 8<br />
(5,6%) foram submetidos à tireoi<strong>de</strong>ctomia antes do início do estudo.<br />
48
Entre os 125 pacientes que fizeram ultra-sonografia, os exames foram<br />
normais em 57 (45,6%) indivíduos e alterados em 68 (54,4%). I<strong>de</strong>ntificamos a<br />
presença <strong>de</strong> doença nodular em 49 (39,2%) pacientes, dos quais 24 (19,2%)<br />
apresentavam nódulo único.<br />
Os achados mais frequentes nos exames consi<strong>de</strong>rados alterados estão<br />
<strong>de</strong>scritos logo abaixo, na tabela 3.<br />
Tabela 3 – Alterações mais frequentes encontradas nas ultra-sonografias<br />
realizadas em <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> CPT.<br />
USG N. Pacientes Percentual (%)<br />
Alterados 68 100<br />
Textura Heterogênea 6 8,8<br />
Cistos simples 13 19,11<br />
Nódulos 1 cm 22 32,3<br />
Nódulos suspeitos 3 4,4<br />
I<strong>de</strong>ntificamos 25 (20%) pacientes com dois ou mais nódulos (bócio<br />
multinodular) entre os indivíduos avaliados por ultra-sonografia. Dentre os 4<br />
pacientes com CPFT que fizeram o exame todos (100%; p= 0,001) apresentaram<br />
BMN . Entre os que possuíam BMN ao USG, 16% tinham CPFT (p=0,001).<br />
49
Dos 125 pacientes que fizeram ultra-sonografia, 25 (20%) foram<br />
encaminhados para PAAF, havendo BMN em 15 <strong>de</strong>les. Entre os <strong>familiar</strong>es com<br />
indicação <strong>de</strong> PAAF, 15 (60%) realizaram o procedimento, 5 (20%) não<br />
compareceram para fazer o exame, em 2 (8%) pacientes não foi possível a<br />
realização do exame por dificulda<strong>de</strong> técnica na abordagem do nódulo e 1(4%) foi<br />
encaminhado direto para cirurgia, sem PAAF pré-operatória. Em 2 (8%) não foi<br />
necessário a repetição do procedimento pela estabilida<strong>de</strong> do nódulo e laudo<br />
citopatológico prévio.<br />
Os resultados ultra-sonográficos <strong>de</strong> cada indivíduo participante do estudo,<br />
bem como a distribuição por famílias (<strong>de</strong> acordo com o caso índice) estão<br />
resumidos no anexo VI.<br />
VI.4 – RESULTADOS DA CIRURGIA<br />
No <strong>de</strong>correr do estudo, dois pacientes foram submetidos à tireoi<strong>de</strong>ctomia<br />
total, sendo que em um dos casos o procedimento foi realizado no Instituto<br />
Nacional do Câncer (INCA). Em ambos os casos não houve intercorrências no peri<br />
e pós-operatório.<br />
Sete pacientes aguardam para realização <strong>de</strong> cirurgia, sendo quatro com<br />
diagnóstico <strong>de</strong> CPFT e três com laudo citológico in<strong>de</strong>terminado ou suspeito.<br />
VI.5 – RESULTADOS DA ANATOMIA PATOLÓGICA<br />
Os resultados citopatológicos dos 17 pacientes avaliados estão <strong>de</strong>scritos<br />
abaixo, na tabela 4.<br />
50
Tabela 4 – Resultados citopatológicos realizadas em <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau<br />
<strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> CPT.<br />
PAAF N. Pacientes Percentual (%)<br />
Carcinoma <strong>papilífero</strong> 4 23,5<br />
Benignida<strong>de</strong> 4 23,5<br />
In<strong>de</strong>terminado 3 17,6<br />
Ina<strong>de</strong>quado 6 35,6<br />
Entre os 10 pacientes com BMN que realizaram a PAAF, os resultados<br />
foram: 4 (40%) <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong>, 2 (20%) in<strong>de</strong>terminados ou suspeitos, 2<br />
(20%) benignos e 2 (20%) amostras ina<strong>de</strong>quadas.<br />
Um total <strong>de</strong> 8 pacientes possuíam laudos histopatológicos <strong>de</strong> cirurgias<br />
realizadas previamente ao estudo. Destes, 1 com benignida<strong>de</strong> e 7 com <strong>carcinoma</strong><br />
<strong>papilífero</strong>.<br />
Durante o estudo dois pacientes foram submetidos à tireoi<strong>de</strong>ctomia, sendo<br />
em um diagnosticado que <strong>carcinoma</strong> folicular (operado por sintomas<br />
compressivos) e no outro, benignida<strong>de</strong> (operado por PAAF in<strong>de</strong>terminada).<br />
Os dados da anatomia patológica <strong>de</strong> cada indivíduo participante do<br />
estudo, bem como a distribuição por famílias (<strong>de</strong> acordo com o caso índice) estão<br />
resumidos no anexo VIII.<br />
51
VI.6 – ANÁLISE DE PREVALÊNCIA DE CPFT<br />
A análise dos resultados <strong>de</strong> prevalência <strong>de</strong> CPFT foi realizada<br />
consi<strong>de</strong>rando-se como diagnóstico <strong>de</strong> CPT os resultados <strong>de</strong> cito e histopatológico<br />
somados e apenas com os diagnósticos histopatológicos.<br />
Quando avaliamos por indivíduos, 11 (7,7%) receberam o diagnóstico <strong>de</strong><br />
CPFT. Levando-se em conta somente os casos com laudo histopatológico, 6<br />
(4,89%) dos pacientes possuíam a patologia.<br />
Os resultados obtidos na análise <strong>de</strong> prevalência <strong>de</strong> CPFT estão <strong>de</strong>scritos<br />
em seguida, na tabela 5.<br />
Tabela 5 – Resultados da análise da prevalência CPFT por famílias.<br />
Variável Número Percentual<br />
Famílias com CPFT - laudos cito +histopatológicos 10 19,23<br />
Famílias com CPFT - laudos histopatológicos 6 11,53<br />
Entre as 52 famílias participantes apenas uma tinha CPFT em pelo menos<br />
três membros. A prevalência <strong>de</strong> CPFT nestes <strong>familiar</strong>es foi <strong>de</strong> 1,39%.<br />
52
VII – DISCUSSÃO<br />
Encontramos uma prevalência <strong>de</strong> CPFT entre os <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau<br />
<strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> CPT semelhante aos relatos da literatura, tanto quando<br />
utilizamos como critério diagnóstico o somatório dos laudos cito e histopatológicos<br />
positivos para CPT (7,7%), quanto ao avaliarmos apenas o segundo (4,89%).<br />
Musholt e cols 23 em sua meta-análise sobre CPFT encontraram uma prevalência<br />
<strong>de</strong> 1,9 2 a 10,5% 30 , com média <strong>de</strong> 5%. Quando analisamos por famílias,<br />
i<strong>de</strong>ntificamos uma alta prevalência do CPFT (19,23%), com significância<br />
estatística (p valor <strong>de</strong> 0,003 e
A média <strong>de</strong> <strong>familiar</strong>es por caso índice foi <strong>de</strong> 2,75, porém a média <strong>de</strong><br />
<strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau vivos que potencialmente po<strong>de</strong>riam fazer parte da<br />
pesquisa foi <strong>de</strong> 4,59. Os principais motivos <strong>de</strong>sta não participação foram a<br />
distância entre a moradia e o HUCFF (muitos moravam em outras cida<strong>de</strong>s ou<br />
estados) e a incompatibilida<strong>de</strong> dos horários das consultas e exames com a rotina<br />
<strong>de</strong> trabalho individual. De fato, po<strong>de</strong> ter ocorrido alguma seleção, na qual os mais<br />
interessados ou mais preocupados foram os avaliados. Entretanto, este possível<br />
viés faz parte do mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> estudo em questão.<br />
A amostra foi composta em sua maioria por pacientes do sexo feminino e<br />
com a média <strong>de</strong> ida<strong>de</strong> em torno <strong>de</strong> 42 anos. Entre os que possuíam ou não o<br />
diagnóstico <strong>de</strong> CPFT a maioria era <strong>de</strong> mulheres.<br />
As mulheres também foram maior número em outros estudos<br />
realizados 15,46 . Uchino e cols 46 propuseram uma triagem por ultra-sonografia em<br />
todos os <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong>, em<br />
especial as mulheres, pela maior incidência da doença neste grupo.<br />
Em geral, as publicações comparam os casos <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> CNMT com os<br />
esporádicos, e os relatos são similarida<strong>de</strong> entre as ida<strong>de</strong>s 9,14,15,32,34 ou o<br />
aparecimento da patologia em ida<strong>de</strong>s mais precoces nos casos <strong>familiar</strong>es 18,22,23,24 .<br />
Não avaliamos esta variável neste estudo por impossibilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> <strong>de</strong>terminar em<br />
todos os pacientes com CPFT a ida<strong>de</strong> do diagnóstico da doença.<br />
Vários estudos têm <strong>de</strong>monstrado a presença <strong>de</strong> doenças tireoi<strong>de</strong>anas não<br />
malignas com bastante freqüência (57%) em pacientes com o subtipo <strong>papilífero</strong> do<br />
CNMFT 25,26 . Em particular, uma maior incidência <strong>de</strong> múltiplos nódulos benignos<br />
nos <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> CPFT que nos casos esporádicos (41,5% vs 29,8%; P
Em relação à análise morfológica da tireói<strong>de</strong>, realizada através <strong>de</strong> ultra-<br />
sonografia, encontramos um número <strong>de</strong> exames alterados discretamente superior<br />
aos normais (54,4% vs 46,5%). Todavia se consi<strong>de</strong>rarmos apenas os casos <strong>de</strong><br />
doença nodular, o percentual <strong>de</strong> exames alterados cai para 39,2%, dos quais<br />
19,2% com nódulo único e 20% com BMN. OS resultados encontrados estão <strong>de</strong><br />
acordo com as variações <strong>de</strong>scritas na literatura, <strong>de</strong> 19 a 67% 45 . Uchino e cols 15<br />
não encontraram diferença estatística em relação à presença <strong>de</strong> nódulos únicos<br />
benignos ao comparar os casos <strong>de</strong> CTNM <strong>familiar</strong>es com esporádicos, mas esta<br />
foi significativamente maior para presença <strong>de</strong> BMN.<br />
Quando analisamos apenas o subgrupo CPFT a prevalência <strong>de</strong> BMN foi <strong>de</strong><br />
100%, com significância estatística, maior do que a <strong>de</strong>scrita anteriormente na<br />
literatura. Ressalta – se que entre os 11 pacientes com CPFT apenas 4 fizeram<br />
USG, pois os <strong>de</strong>mais eram tireoi<strong>de</strong>ctomizados previamente ao estudo (não tinham<br />
ultra-sonografias pré-operatórias disponíveis para análise). É, portanto um número<br />
muito pequeno <strong>de</strong> pacientes sendo necessária muita cautela na interpretação<br />
<strong>de</strong>stes resultados. No entanto, do ponto <strong>de</strong> vista clínico é uma informação<br />
importante.<br />
Vale lembrar que dos 15 pacientes com BNM e indicação <strong>de</strong> punção, 10<br />
foram submetidos à PAAF e em 3 a análise do material obtido na PAAF foi<br />
insuficiente para o diagnóstico. Ou seja, em mais da meta<strong>de</strong> dos pacientes (3 com<br />
material ina<strong>de</strong>quado e 5 que não fizeram o exame) não foi possível a análise<br />
citopatológica, o que certamente prejudicou o julgamento dos dados encontrados,<br />
sendo um ponto bastante negativo em nosso trabalho. Diante <strong>de</strong>stes fatos é<br />
pru<strong>de</strong>nte não extrapolarmos nossos resultados para a população geral.<br />
55
Em dois gran<strong>de</strong>s estudo americanos, que avaliaram mais <strong>de</strong> 16500<br />
amostras <strong>de</strong> PAAF <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>, 6 a 21% (média <strong>de</strong>15,7%) foram sem diagnóstico<br />
ou insatisfatórias 99,100 . Vilar e cols 1 relatam que em mais <strong>de</strong> 5000 exames<br />
realizados em aproximadamente 10 anos, 11 a 21% (média <strong>de</strong> 15,5%) foram sem<br />
diagnóstico ou insatisfatórios.<br />
A experiência <strong>de</strong> quem realiza a coleta <strong>de</strong> amostras e o rigor dos critérios<br />
utilizados pelo citopatologista na classificação dos espécimes são outros fatores<br />
<strong>de</strong>terminantes das taxas variáveis <strong>de</strong> ocorrência <strong>de</strong> resultados insatisfatórios 1 .<br />
Provavelmente a discrepância entre o percentual <strong>de</strong> amostras ina<strong>de</strong>quadas<br />
que encontramos e os relatos <strong>de</strong>scritos na literatura po<strong>de</strong> ser justificada pelas<br />
razões acima mencionadas.<br />
Sabemos que com a repetição da PAAF, geralmente se consegue um<br />
diagnóstico em 50% casos das amostras consi<strong>de</strong>radas insatisfatórias para o<br />
diagnóstico 96,101,102 , razão pela qual os seis pacientes que receberam este<br />
diagnóstico foram encaminhados para a repetição do exame (os resultados ainda<br />
não estavam disponíveis).<br />
A análise do estudo foi prejudicada pela não realização <strong>de</strong> exames<br />
importantes como ultra-sonografia e PAAF por alguns participantes, in<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nte<br />
do motivo que os levou ao não comparecimento.<br />
Não encontramos maior incidência <strong>de</strong> disfunção tireoi<strong>de</strong>ana tanto na<br />
amostra total quanto no subgrupo <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> CPFT. Todavia, o TSH foi<br />
mais baixo quando comparamos os portadores da doença com os não-portadores,<br />
sendo quase o dobro. Este achado permanece quando acrescentamos outro<br />
critério nesta análise, que foi a indicação <strong>de</strong> PAAF. Apesar <strong>de</strong> não ter sido<br />
56
<strong>de</strong>monstrado significância estatística, este dado é no mínimo curioso. Ressalta-se<br />
que foram tomados os cuidados <strong>de</strong> excluir os pacientes com alterações do TSH<br />
induzidas pelo uso da levotiroxina.<br />
Quanto à presença <strong>de</strong> auto-imunida<strong>de</strong>, esta foi maior no grupo <strong>de</strong> CPFT<br />
quando comparados com os não-portadores da patologia. Apesar <strong>de</strong> não termos<br />
encontrado significância estatística, o fato <strong>de</strong> ter sido quase três vezes maior no<br />
grupo do CPFT é clinicamente relevante. Esta análise po<strong>de</strong> estar até subestimada,<br />
pois em 4 pacientes com CPFT este exame não foi realizado. Quanto ao risco<br />
relativo para o <strong>de</strong>senvolvimento <strong>de</strong> CPT nos <strong>familiar</strong>es com nódulos suspeitos ao<br />
US, este não foi maior nos portadores <strong>de</strong> ATPO positivo.<br />
Em resumo, nosso estudo encontrou 11 <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> primeiro grau<br />
acometidos por CPFT em 52 famílias analisadas. Houve uma prevalência <strong>de</strong> BMN<br />
nestes <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong> 20%. Não encontramos mais disfunção tireoi<strong>de</strong>ana ou auto-<br />
imunida<strong>de</strong> do que o esperado na população geral.<br />
Estudos prospectivos <strong>de</strong> investigação <strong>de</strong> <strong>familiar</strong>es dos <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong><br />
primeiro grau <strong>de</strong> pacientes com CNMT são necessários para uma real<br />
<strong>de</strong>terminação da prevalência da forma <strong>familiar</strong> <strong>de</strong> CNMFT.<br />
57
VIII – CONCLUSÕES<br />
1. A prevalência <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> foi <strong>de</strong> 7,7% entre os <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong><br />
primeiro grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong>sta patologia.<br />
2. Não houve relação entre a presença <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>familiar</strong> <strong>de</strong><br />
tireói<strong>de</strong> com a presença <strong>de</strong> disfunção ou auto-imunida<strong>de</strong> tireoi<strong>de</strong>ana.<br />
3. Houve uma prevalência <strong>de</strong> 39,2% <strong>de</strong> doença nodular tireoi<strong>de</strong>ana, sendo<br />
19,2% <strong>de</strong> nódulo único e 20% <strong>de</strong> bócio multinodular, entre os <strong>familiar</strong>es <strong>de</strong><br />
primeiro grau <strong>de</strong> portadores <strong>de</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>papilífero</strong> <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong> que fizeram<br />
ultra-sonografia <strong>de</strong> tireói<strong>de</strong>.<br />
58
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