Estudo do papel da proteína induzida por glicocorticóide Anexina ...

A sinalização de AnxA1 ocorre através de um receptor transmembrânico acoplado a
proteína G (GPCR) denominado receptor de formil peptídeo 2 (FPR2), também conhecido
com ALXR em humanos, que é também o receptor da molécula anti-inflamatória lipoxina A4.
O receptor FPR2 faz parte de uma pequena família de receptores FPR (FPR1, FPR2 e FPR3),
que são expressos por vários tipos celulares, incluindo neutrófilos, monócitos, macrófagos,
células endoteliais e epiteliais. AnxA1 e os peptídeos derivados da sua porção N-terminal
competem com lipoxina A4 e a proteína amilóide sérica A pelo sítio ativo de FPR2.
Curiosamente, já foi demonstrado in vitro que os peptídeos ativos de AnxA1 ativam todos os
três receptores da família FPR. No entanto a relevância biológica deste achado ainda não está
clara já que fragmentos bioativos de AnxA1 ainda não foram encontrados in vivo (PERRETTI
e D'ACQUISTO, 2009).
Vários estudos já demonstraram que os glicocorticóides (endógeno e exógeno)
induzem a expressão de AnxA1. A transcrição do gene que codifica a AnxA1 é regulada por
dois sistemas, o constitutivo e o indutível. O sistema constitutivo está relacionado com a
manutenção da expressão basal da AnxA1, através da região de regulação constitutiva, que é
importante para iniciar o processo de transcrição. Já o sistema de regulação indutível é
bastante complexo. Estudos da região promotora do gene da AnxA1 indicam que este gene
contém elementos de resposta aos GCs (GRE) o que poderia explicar o aumento da síntese de
AnxA1 em resposta a GCs (PEERS et al., 1993; SOLITO et al., 1998). Vários trabalhos
demonstram que a síntese de AnxA1 induzida pelos GCs é mediada por mecanismos que
dependem da ligação do complexo GC-GCR ao DNA, com conseqüente aumento da
transcrição do gene que codifica a AnxA1 (PEERS et al., 1993; SUAREZ et al., 1993;
PERRETTI e FLOWER, 1996). No entanto, o envolvimento dos GREs presentes no promotor
do gene que codifica a AnxA1 na sua síntese induzida por GCs, é ainda discutível (SOLITO
et al., 1998). Outros estudos demonstram que a regulação da transcrição do gene da AnxA1
pelos GCs pode envolver mecanismos moleculares alternativos. Em alguns casos, os GCs
podem ativar direta ou indiretamente outros fatores de transcrição, como o CREB (cAMP
responsive element-binding protein) e o NFIL-6 (nuclear factor-IL-6). Na ativação indireta, o
promotor de AnxA1 parece não ter um receptor canônico de GCs, mas contém um sítio
consenso de ligação parcial que medeia a capacidade de resposta a IL-6, o que sugere que os
GCs regulam a expressão de AnxA1 indiretamente através de IL-6 (SOLITO et al., 1998;
ANTONICELLI et al., 2001). Deste modo, mais estudos devem ser realizados a fim de se
descobrir os mecanismos pelos quais os GCs regulam expressão de AnxA1, já que esse
processo ainda não está bem definido.
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