BOALA MIXTA DE TESUT CONJUNCTIV.pdf

BOALA MIXTA DE TESUT
CONJUNCTIV
Sef lucrari Dr Elena Rezus

Introducere
In urma cu cateva decenii, medicii au observat ca
pacientii cu afectarea tesutului conjunctiv
prezentau concomitent manifestari de lupus,
sclerodermie, miozita, etc. Aceste boli sunt
denumite sindroame overlap (in cadrul acestora
sunt intrunite concomitent criteriile de dg pt doua
colagenoze).
In 1969, Sharp si colab. au descoperit pe un grup
de pacienti ca acestia prezentau trasaturi comune
de lupus, sclerodermie, miozita si poliartrita
reumatoida, precum si titrul mare de anticorpi fata
de un antigen specific, denumit U1RNP entitate
distincta = boala mixta de tesut conjunctiv (BMTC)

Epidemiologie
Boala rara
Prevalenta 2,7-10 la 100.000 locuitori
Debut intre 15-35 ani
F/B= 9/1

Etiopatogenie
Conceptul actual de colagenoza mixta este legat de raspunsul imun
fata de constituientii nucleului celular, ribonucleoproteina U1 (U1-RNP),
care se traduce prin prezenta anticorpilor antinucleari cu aspect patat
la imunofluorescenta si anticorpii anti-(U1)snRNP.
RNP sunt formate dintr-o asociere de acizi nucleici (ARN) si polipeptide
si sunt implicate in maturarea ARN pre-mesager in nucleul celulei
(splicing) spliceosom
Exista mai multe tipuri de RNP:
- snRNP (small nuclear ribonucleoproteins), care tin de (U1)snRNP si
proteinele sistemului Sm
- hnRNP (heterogen nuclear RNP)
Anticorpii anti-(U1)snRNP din colagenoza mixta sunt specifici
proteinelor care le constituie: proteina 70 kD (inainte denumita 68 kD),
proteina A si proteina C. Aceste polipeptide sunt asociate la (U1)-ARN
si determina raspunsul imun specific.
In colagenoza mixta, caracteristicile serologice sunt in raport cu
raspunsul imun impotriva spliceosom (distinct fata de alte
colagenoze)

Etiopatogenie
Factori genetici
- asocierea stransa intre aparitia anticorpilor anti-
(U1)snRNP 70 kD si prezenta HLA-DR4 si -DR2 a fost
demonstrata la 85% dintre pacientii cu
colagenoza mixta
Factori de mediu
- expunerea la clorura de vinil si siliciu
- factori infectiosi: fenomene de mimetism
molecular (asemanare intre secventa peptidelor
spliceosom si anumite peptide virale ) + efect
direct al genelor de reglare retrovirale.

Tablou clinic
Nu sunt trasaturi clinice distinctive
Combinatie de simptome si semne ale mai
multor boli : LES, sclerodermie, miozita si
poliartrita reumatoida.
Debut – insidios, nespecific
- astenie fizica, mialgii, artralgii,
fenomen Raynaud, tulburari ale motilitatii
esofagiene, febra
- edem al mainilor, semne de colon
iritabil, insomnie, limfadenopatii

Tablou clinic
Afectarea sistemului musculo-scheletic
- Artralgiile si artritele sunt prezente precoce (60%)
- artrite uneori severe, erozive, deformante si destructive
- implicare mai frecvent a artic mici – MCF, IFP
- deformarile Jaccoud, nodulii subcutanati in regiunile
peritendinoase ale antebratului si mainilor, sunt descrisi ca
o calcinoza juxtaarticulara
- mialgii, astenie musculara proximala care se asociaza
cu miopatia inflamatoare, identica clinic si histologic cu
polimiozita
- suferinta musculara are debut frecvent acut ± febra, cu
raspuns bun la CS

Tablou clinic
Afectarea cutaneomucoasa
- apar la majoritatea bolnavilor
- Fenomenul Raynaud : manifestare initiala aproape constanta
care poate sa conduca la ischemie severa, chiar cu necroza
digitala
- Tumefactia mainilor (mana edematiata, pufoasa, dureroasa) si
aspectul de “carnat” al degetelor
- manifestarilor lupice: rash malar, placi discoide, alopecie,
ulceratii orogenitale
- Sclerodactilia si calcinoza cutanata
- rash violaceu heliotrop, asemanator aceluia din DM
- Sindromul Sicca (30%) asociat sdr Sjögren primar sau secundar
- ulceratii cutanate (vasculita)
- telangiectazii periunghiale si faciale

Tablou clinic
Afectarea pulmonara - 85%
- asimptomatica mult timp
- dispnee, dureri pleuritice, tuse sau modificari la auscultatie
- Hipertensiunea arteriala pulmonara (HTAP) :
cauza cea mai frecventa a decesului
Incidenta - 4%
mecanism de producere: proliferarea intimei si hipertrofia
mediei vaselor mici si medii
factori de risc: Ac antifosfolipidici, anti-(U1)-RNP, antiendoteliali
- afectarea pulmonara interstitiala, uneori fibrozanta; infiltrate
alveolare
- pleurezie sau ingrosare pleurala
- diminuare a capacitatii transferului monoxidului de carbon

Tablou clinic
Afectarea cardiovasculara
- Pericardita - manifestarea cea mai frecventa (20-30%)
- Miocardita - afectarea miocardului este cel mai
frecvent secundara hipertensiunii arteriale pulmonare
- anomalii electrocardiografice (hipertrofia ventriculara
si a atriului drept cu blocuri de conducere
intraventriculara si AV)
- La 26% dintre pacienti, s-a descris ingrosarea foitei
anterioare a valvei mitrale, care seamana cu
endocardita Liebman-Sacks, si prolapsul mitral
- Vascular - proliferarea intimei si hipertrofia mediei
vaselor de calibru mic si mediu
- Vasculopatie (50%) a vaselor tegumentare, afectarea
aortei, coronarelor, arterelor renale si suprarenale.

Tablou clinic
Afectarea renala
- Spre deosebire de descrierea initiala a lui Sharp,
afectarea renala nu este rara (10-50% dintre
pacienti).
- glomerulonefrita membranoasa asimptomatica
sau exprimata prin sindrom nefrotic
- Glomerulonefritele cele mai severe (stadiile III, IV si
V) survin la 11% din pacienti
- Afectarea vasculara renala
determinata de proliferare intimala
se poate complica uneori cu HTA
maligna si cu IRA (asemanatoare cu criza renala
acuta din sclerodermie)

Tablou clinic
Afectarea gastro-intestinala
- Perturbarea motilitatii esofagiene ( 70%):
diminuarea peristaltismului din 2/3 distale a
esofagului si se insoteste de reducerea presiunii
sfincterului, determina uneori pirozis, regurgitatii,
disfagie sau dispepsie
- tulburari ale motilitatii intestinale, serozite,
vasculita mezenterica (conduce la perforatii
colice), pancreatita, sindrom de malabsorbtie,
pseudodiverticuli, colici si aerocolie
- hepatita, asemanatoare hepatitei autoimune,
tabloul de ciroza biliara primitiva si asocierea cu
sindromul Budd-Chiari.

Tablou clinic
Afectarea neurologica -25%
- Neuropatie trigeminala – cel mai frecvent
- cefaleea de origine vasculara, uneori
datorata unei meningite aseptice
- Convulsiile, psihozele sau hemoragia
cerebrala sunt rareori semnalate
- Afectarea neurologica periferica -mielita
transversa, sindromul de coada de cal,
vasculita retiniana sau polineuropatie
periferica

Explorari paraclinice
Teste inflamatorii: VSH, CRP, fibrinogen, alfa2
globulinele
Afectarea hematologica
- Anemia - 75% dintre cazuri, uneori secundara
hemolizei cu testul Coombs pozitiv.
- Leucopenia/limfopenia - 75% dintre cazuri si se
coreleaza cu gradul de severitate al bolii
- Trombocitopenia si purpura trombotica sunt mai
rar descrise
Teste specifice (imagistice, functionale) pentru
aprecierea afectarii viscerale

Explorari paraclinice
Anomalii serologice
Ac anti U1-RNP specifici, cu aspect patat in imunofluorescenta
indirecta; clinic sunt asociati cu ↓ afectarii renale, neuropsihice,
prezenta artritelor erozive, HTP, fenomen Raynaud
- Aci anti-(U1)snRNP 70 kD, A si C, izotipurile IgG
- Ac anti-(U1)ARN, izotipurile IgG si IgM
-Ac anti-hnRNP-A2 (epitop specific)
- Ac anti-U1)snRNP B1/B2 izotipurile IgM (sistemul Sm)
Hipergammaglobulinemia corelate cu limfadenopatiile sunt
semnalate la majoritatea pacientilor
complementul seric N sau↑; prezenta CIC
Alti Ac prezenti : FR, Ac anti-celule endoteliale (asociati cu HTP,
miocardita, avorturi spontane), Ac anti-cardiolipinici
independenti de beta-2GP 1, Ac antifibrilina

Diagnostic pozitiv
Criteriile de diagnostic Alarcon-Segovia si Villareal, 1987
1. Serologice: titrul crescut al anticorpilor anti-RNP >1/1600
2.Clinice
Edemul mainilor
Sinovite
Miozita (histologic sau biologic)
Fenomene Raynaud
Acroscleroza cu sau fara afectarea sclerodermica proximala
Diagnostic probabil : criteriul serologic + cel putin 3 criterii clinice
(ncluzand fie miozita, fie sinovita)
!! exceptie triada tumefactia mainilor-acroscleroza-fenomene
Raynaud, care necesita un criteriu suplimentar pentru a permite
diferentierea de sclerodermie

Diagnostic diferential
Sdr Overlap (ex PR+LES, PR + DM)
Boala nediferentiata de tesut conjunctiv

Tratament
In functie de manifestarile clinice – terapii folosite
ca in celelalte colagenoze
AINS, antalgice - simpt nespecifice
Fen Raynaud – masuri generale + vasodilatatorii
Corticoizii – in doze mici pentru trat artritelor si
pleureziei; in doze mari pt miozita, alveolita
fibrozanta, vasculita
Hidroxicloroquina – manifestari articulare si
cutanate
Terapia imunosupresoare : CFS, AZT inducerea
remisiunii la cei cu alveolita fibrozanta
HTP – anticoagulante, diuretice, oxigenoterapie,
blocanti de Ca, PC, antag de R endotelina

Evolutie, complicatii, prognostic
Spre deosebire de descrierea initiala facuta de Sharp, colagenoza nu
este o afectiune benigna, afecteaza cel mai frecvent organele vitale
ca plamanul, inima, SNC si/sau rinichii
Mortalitatea este asemanatoare cu cea din LES, variind intre 4 si 28%,
influentata in primul rand de aparitia HTP, corelata cu prezenta
fenomenelor Raynaud severe
Prognosticul este influentat de complicatiile neurologice (afectarea
SNC), renale (glomerulonefrita stadiul III, IV si V) si pulmonare (HTAP),
articulare (artrite destructive)
Alte afectari severe : sdr nefrotic, criza renala, de tip sclerodermie,
AVC, afectarea miocardica (cord pulmonar cronic secundar HTAP,
de asemenea, miocardita), fenomene tromboembolice legate de
Ac anti-cardiolipinici, arterita mezenterica cu perforatie colica,
hepatita autoimuna , purpura trombotica trombocitopenica si diverse
infectii legate de imunosupresia terapeutica.

1. Marta Mosca, Rosaria Talarico and Stefano Bombardieri. Mixed Connective
Tissue Disease. In Yehuda Shoenfeld, Ricard Cervera, M. Eric Gershwin editors.
Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases USA: Humana Press, 2008, 43-46.
2. Anca Musetescu. Boala mixta de tesut conjunctiv. In Paulina Ciurea
Reumatologie Craiova: Editura Medicala Universitara, 2007, 107-118.
3. Mihai Abobului Boala mixta de tesut conjunctiv . In Ruxandra Ionescu
Esentialul in Reumatologie Bucuresti: Editura Amaltea, 2007, 418-429.
4. Vance J. Bray . Mixed Connective Tissue Disease, Overlap Syndromes and
Undifferentiated Connective Tissue Disease In Sterling G. West editor.
Rheumatology Secrets Philadelphia: HANLEY ε BELFUS, INC., 2002, 151-160.
5. Marc C. Hochberg, Alan J. Silman, Josef S. Smolen, Michael E. Weinblatt,
Michael H. Weisman. Rheumatology, fourth edition, Philadelphia, Elsevier,
2008.