cercetări histologice şi imunohistochimice în ... - "Gr.T. Popa" Iasi

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
„GR. T. POPA” IAŞI
Rezumatul tezei de doctorat
CERCETĂRI HISTOLOGICE ŞI
IMUNOHISTOCHIMICE ÎN CANCERUL
GLANDEI MAMARE
Conducător Ştiinţific,
PROF. DR. DOC. GIOCONDA DOBRESCU
Conducător Ştiinţific
pentru susţinerea publică a tezei de doctorat
Prof. Univ. Dr. Irina Draga Căruntu
Doctorand,
DR. IRINA DANIELA PĂTRĂŞCAN
IAŞI
2009

CUPRINS
Introducere 7
Stadiul cunoaşterii
Capitolul 1
Embriologia, anatomia şi histofiziologia glandei mamare 10
1.1. Date de embriologie şi dezvoltare a glandei mamare 10
1.1.1. Perioada embrionară 10
1.1.2. Glanda mamară la naştere 11
1.1.3. Modificările pubertare 11
1.1.4. Modificările glandei mamare la maturitate 12
1.1.5. Sarcina şi lactaţia 12
1.1.6. Instalarea menopauzei 12
1.2. Date de anatomie ale glandei mamare 13
1.2.1. Date de anatomie descriptivă 13
1.2.2. Date de anatomie topografică 14
1.2.3. Vascularizaţia glandei mamare 16
1.2.4. Inervaţia glandei mamare 18
1.3. Date de histologie a glandei mamare 19
1.3.1. Glanda mamară în repaus 19
1.3.2. Glanda mamară în sarcină 22
1.3.3. Glanda mamară în lactaţie 23
1.3.4. Glanda mamară la menopauză 23
1.4. Date de fiziologie a glandei mamare 23
1.4.1. Lactogeneza 25
1.4.2. Lactopoeza 26
1.4.3. Ejecţia lactată 26

Capitolul 2
Epidemiologia şi factorii de risc în cancerul glandei mamare 27
2.1. Date privind epidemiologia cancerelor mamare 27
2.2. Date privind etiologia cancerului de sân 29
2.2.1. Factorii de mediu (înconjurători) 32
2.2.2. Factorii de risc hormonali 35
2.2.3. Factorii de risc genetici 39
2.3. Leziuni mamare cu potenţial de transformare malignă 47
2.3.1. Modificări mamare proliferative 47
2.3.2. Leziunile proliferative mamare fără atipie 48
2.3.3. Boli mamare proliferative cu atipie 50
Capitolul 3
Clasificarea şi morfologia cancerului mamar 52
3.1. Clasificarea histologică O.M.S. a tumorilor sânului 52
3.2. Stadializarea carcinoamelor mamare 56
3.2.1. Stadializarea TNM clinică 56
3.2.2. Stadializarea patologică 57
3.3. Morfologia carcinoamelor mamare 58
3.3.1. Carcinomul mamar in situ 59
3.3.2. Carcinomul mamar microinvaziv 67
3.3.3. Carcinomul mamar infiltrativ 68
Capitolul 4
Metode morfologice de diagnostic în cancerul mamar 83
4.1. Tehnici de prelevare 84
4.1.1. Citologia aspirativă cu ac fin 84
4.1.2. Puncţia biopsie cu ac fin 85
4.1.3. Biopsia deschisă 86
4.2. Aspecte ale diagnosticului citologic 87
4.3. Diagnosticul histopatologic convenţional 91
4.3.1. Factorii morfologici 92
4.4. Aspecte imunohistochimice în cancerul mamar 97
4.4.1. Receptori hormonali 97
4.4.2. Statusul oncogenei Her2 100
4.4.3. EGFR 102
4.4.4. Gene asociate apoptozei 102
4.4.5. Ki-67 103
4.4.6. Clasificarea moleculară a cancerului de sân 103

Contribuţii proprii
Capitolul 5
Scopul şi motivaţia studiului personal 106
Capitolul 6
Material şi metode 109
6.1. Prelucrarea statistică 110
6.2. Examenul anatomo-patologic 110
Capitolul 7
Analiza statistică a cazurilor luate în studiu 119
7.1. Studiul statistic clinic 119
7.2. Studiul statistic morfologic 124
Capitolul 8
Aspecte morfologice ale carcinoamelor mamare studiate 145
8.1. Aspecte de microscopie convenţională 145
8.1.1. Carcinomul in situ 146
8.1.2. Carcinomul microinvaziv 153
8.1.3. Carcinomul mamar invaziv 157
8.1.4. Forme particulare de carcinom mamar 186
8.2. Aspecte imunohistochimice în carcinomul mamar 197
8.2.1. Statusul receptorilor hormonali 201
8.2.2. Statusul Her2 204
Capitolul 9
Discuţii 233
9.1. Date actuale privind carcinogeneza mamară 235
9.2. Stadiul actual al depistării precoce al cancerului mamar 241
9.3. Valoarea IHC în stabilirea
tratamentului şi evaluarea pacientului
diagnosticului, orientarea
252
Capitolul 10
Concluzii finale 266
Bibliografie 270

INTRODUCERE
Cancerul este un grup de boli în care celulele din corpul omenesc cresc, se
modifică şi se multiplică fără control. Obişnuit, cancerul este denumit după partea
corpului în care îşi are originea; astfel, cancerele mamare se referă la creşterea
dezordonată a celulelor care îşi au originea în ţesutul glandei mamare.
Glanda mamară este sursa celor mai frecvente tumori maligne în populaţia
feminină, termenul de cancer mamar referindu-se în general la formele maligne de
origine epitelială – carcinoame mamare.
În secolul 21 cancerul este încă principala cauză de deces în lumea întreagă.
Conform statisticilor O.M.S. (2007) peste 10 milioane de oameni au fost diagnosticaţi
cu boală canceroasă şi 6 milioane de oameni decedează prin această boală în fiecare
an (Yeh şi col., 2008). În SUA, cancerul este a doua cauză de deces, ducând la
aproximativ 25% din toate decesele. În plus, alocaţiile pentru asistenţa medicală şi
utilizarea pentru cazurile de cancer ajunge la 263,3 bilioane de dolari pe an.
În această patologie cu mare morbiditate şi mortalitate, cancerul de sân reprezintă
cel mai frecvent cancer la femei, cu peste 1 milion de cazuri noi diagnosticate anual.
Se estimează (Yeh şi col., 2008) că aproximativ 500.000 de femei vor muri de cancer
de sân în fiecare an, devenind a doua cauză de deces prin cancer la femei cu un risc în
timpul vieţii de ordinul 1/10. În 2007, aproximativ 178.480 de femei în SUA au fost
diagnosticate cu cancer mamar invaziv, aproximativ 40.970 de femei decedând prin
această boală în fiecare an. În Europa incidenţa cancerului de sân la femei este de
335.000 cazuri noi pe an constituind a doua cauză de deces prin cancer la femei
(Wennekes şi col., 2008).
În America de Nord şi Europa atât incidenţa cât şi mortalitatea asociată
cancerului de sân cresc cu înaintarea în vârstă, cele mai multe decese apărând la femei
peste 65 de ani (Balducci, 2008). Deşi aproximativ jumătate din toate cancerele
mamare apar la femei peste 65 de ani, 1/3 din cazuri, în special în stadii precoce apar
la femei sub 50 de ani, 15% fiind diagnosticate înainte de 45 de ani.
Dezvoltarea noilor tehnologii în medicină cu implicaţii în diagnosticul
precoce a tumorilor mamare alături de îmbunătăţirea tratamentului a dus la scăderea
mortalităţii dar şi la creşterea ratei de supraveţuire, aproximativ 97% din femei pot
supraveţui mai mult de 5 ani (Yeh şi col., 2008).
Progresele constante, diagnostice şi terapeutice au permis încă de la sfârşitul
secolului al XX-lea, o reducere semnificativă a mortalităţii prin cancer de sân. Acest
câştig este legat de progresele obţinute în diferite etape ale evaluarii pacienţilor
(Belkacémi şi col., 2008):
În stadiul diagnosticului clinic – depistarea în stadii din ce în ce mai precoce a
cancerelor a căror potenţial metastatic este limitat; reducerea incidenţei tumorilor
avansate şi depistarea formelor precoce va duce la modificarea profilului şi a evoluţiei
naturale a cancerelor de sân.
În momentul tratamentului locoregional - printr-o chirurgie mamară din ce în
ce mai conservatoare şi o explorare axilară limitată la ganglionii santinelă precum şi
înlocuirea radioterapiei extinse prin cobalt 60 cu radioterapiile moderne utilizând
tehnologiile avansate pentru o mai bună definire a volumelor şi prezervarea ţesutului
sănătos.
La momentul tratamentului sistemic se are în vedere combinarea
chimioterapiei şi a terapiilor ţintite din ce în ce mai adaptate bolnavului şi profilului
1

iologic a tumorilor. Astfel, selecţia pacienţilor prin evaluarea expresiei receptorilor
hormonali în vederea primirii hormonoterapiei, noi parametri biologici prognostici
dar şi predictivi îşi dovedesc utilitatea în managementul cazurilor de cancer mamar.
Exemplul cel mai revoluţionar al ultimilor ani este supraexpresia oncoproteinei Her2
(receptorul factorului epidermal de creştere)/neu sau cerbB-2; el a fost identificat
iniţial ca un factor independent de prognostic iar ulterior ca un factor predictiv pentru
pacienţii ce nu răspund la tamoxifen sau la regimurile chimioterapice ce nu conţin
antracicline. Astăzi acesta constituie un parametru biologic obişnuit în indicarea
tratamentului ţintit cu Herceptin.
Progresele din ce în ce mai importante atât în tehnogii dar mai ales în
determinarea profilului genic a variatelor tipuri şi subtipuri de cancere mamare face ca
fiecare studiu în acest domeniu să constituie o provocare pentru fiecare specialist sau
chiar pentru echipe de specialişti implicaţi în diagnosticul şi tratamentul cancerului de
sân.
În acest sens studiul de faţă îşi propune abordarea din punct de vedere
morfologic, prin metode clasice dar şi moderne a cazuisticii tumorale mamare pe o
perioadă de 5 ani într-un mare spital ieşean în care evaluarea imunohistochimică a
carcinoamelor invazive a intrat ca metodă de rutină dând astfel un preţios ajutor
oncologilor în monitorizarea tratamentului postoperator a pacienţilor cu tumori
mamare maligne în vederea îmbunătăţirii supraveţuirii dar şi a calităţii vieţii.
Lucrarea de faţă este structurată pe două părţi: o parte generală - stadiul
cunoaşterii şi o parte personală - contribuţii proprii.
În prima parte, structurată pe patru capitole am încercat să realizez o
prezentare a datelor teoretice cele mai recente din literatura de specialitate privind
subiectul abordat.
Primul capitol a fost rezervat datelor succinte de embriologie şi anatomie ale
glandei mamare precum şi datelor de histologie şi fiziologie ale acestui organ atât de
important din punct de vedere fiziologic, patologic şi estetic la femei.
Epidemiologia şi cei mai importanţi factori de risc ai cancerului mamar sunt
prezentate în capitolul doi, leziunile mamare premaligne încheind acest capitol.
Capitolul trei a fost rezervat clasificării histologice a tumorilor glandei
mamare şi prezentării aspectelor morfologice ale celor mai importante tipuri de
carcinoame mamare.
Metodele morfologice de diagnostic în cancerul de sân, incluse în capitolul
patru prezintă alături de tehnicile de prelevare chirurgicale metodele clasice de
diagnostic histopatologic dar şi cei mai moderni markeri ce sunt evaluaţi
imunohistochimic în marea majoritate a serviciilor de specialitate.
Partea a doua, rezervată contribuţiilor proprii prezintă în capitolul cinci
motivele şi scopul alegerii acestei teme iar în capitolul şase cazuistica utilizată precum
şi metodele histopatologice clasice dar şi cele moderne – imunohistochimia.
Analiza statistică clinică şi morfologică a cazurilor luate în studiu au făcut
obiectul capitolului şapte, prelucrarea informatizată a datelor permiţându-ne
aprecierea obiectivă a caracteristicilor legate de pacient dar şi de tumoră pe toată
perioada studiului.
Capitolul opt prezintă principalele aspecte morfologice ale cazurilor de
carcinoame mamare studiate atât cele clasice cât şi cele relevate prin testele
imunohistochimice utilizate în acest studiu. Cele 125 de microfotografii şi 39 de
grafice prezintă sugestiv rezultatele acestui studiu retrospectiv complet.
Ultimele două capitole au fost destinate discuţiilor rezultatelor obţinute în
paralel cu datele din literatura de specialitate şi concluziilor care relevă importanţa
2

practică a utilizării metodelor clasice şi moderne în diagnosticul carcinoamelor
mamare în determinarea prognosticului dar şi a factorilor predictivi necesari
individualizării tratamentului complex chirurgical şi adjuvant chimioterapic şi/sau
endocrin.
Lucrarea de faţă a fost concepută şi finalizată sub îndrumarea competentă a
doamnei Prof. Dr. Doc. GIOCONDA DOBRESCU căreia îi exprim întreaga mea
gratitudine pentru tot sprijinul acordat pe tot parcursul anilor de doctorat precum şi
pentru încrederea acordată în momentul cînd abia făceam primii paşi în această
specialitate ce are în prim plan un pacient destul de complex – femeia.
Sincere mulţumiri domnului dr. FERARIU DAN, şeful serviciului de anatomie
patologică a Sp. de Urgenţă „Sf. Spiridon” din Iaşi prin bunăvoinţa căruia am utilizat
baza de date a serviciului ce a constituit lotul de tumori mamare studiate inclusiv
tumorile evaluate imunohistochimic.
Mii de mulţumiri doamnei dr. FLOREA NICULINA, medic primar de anatomie
patologică, doctor în medicină care m-a ajutat să realizez o iconografie de excepţie a
cazurilor de carcinoame mamare utilizate în această lucrare.
Realizarea acestei teze a necesitat sprijinul unei echipe complexe de anatomopatologi
– dr. FLOREA NICULINA, dr. CHIRANA ALICE, statistician, colegi de
specialitate care mi-au fost alături în toţi aceşti ani de studiu şi cărora le mulţumesc
sincer cu acest prilej.
Nu în cele din urmă alese mulţumiri şi toată gratitudinea Universităţii de
Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” din Iaşi care mi-a oferit condiţii optime pentru
desfăşurarea acestui studiu.
SCOPUL ŞI MOTIVAŢIA STUDIULUI
PERSONAL
Deşi organ evident accesibil atât autocontrolului cât şi controlului medical de
specialitate, glanda mamară continuă să fie sediul unui număr mare de cancere
avansate ce impun programe terapeutice mult mai agresive. În SUA, aproximativ 6%
din cazurile noi de cancer mamar sunt metastatice la momentul diagnosticului cu 24%
până la 30% din femei cu ganglioni fără metastază şi 50% până la 60% cu ganglioni
cu infiltraţie tumorală. Majoritatea deceselor prin cancer mamar sunt atribuite
recidivelor şi bolii metastatice, numai 27% din femei cu metastaze supraveţuiesc 5
ani (Aapro şi col., 2008).
Programele educaţionale şi programele de screening ce utilizează metoda
triplului test (examen clinic, imagistic şi puncţia cu ac fin), cu succes aplicate în multe
din ţările dezvoltate economic au dus la dignosticul formelor precoce de cancer cu
reducerea mortalităţii prin cancer mamar. Astfel în Olanda (Duijim şi col., 2008), ţară
cu un vast program de screening se efectuează bianual screening mamografic pentru
toate femeile cu vârste între 50 – 70 de ani. Un diagnostic precoce în patologia
malignă a glandei mamare necesită nu numai recunoaşterea trăsăturilor suspicionate
prin mamografie dar şi necesitatea unei prompte confirmări a malignităţii.
Încă din anii 1990 morfopatologia joacă un rol important atât în procesul
diagnosticului dar şi în furnizarea de informaţii adiţionale despre factorii de
prognostic şi mai nou despre markerii moleculari predictivi care determină luarea
celor mai bune decizii terapeutice.
3

Importanţa descoperirii celor mai semnificativi markeri prognostici şi predictivi
pentru a identifica pacienţii cu risc înalt de recidivă şi a selecta cea mai potrivită
terapie este de mult timp recunoscută atât de cercetători cât şi de clinicieni.
Tânăr clinician în formare, în specialitatea de obstetrică şi ginecologie am
înţeles că un bun management al unei leziuni descoperite la nivelul glandei mamare
necesită o cunoaştere aprofundată a tuturor aspectelor relevate prin examenul clinic,
imagistic dar, şi nu în ultima instanţă a aspectelor morfologice a numeroaselor tipuri
de carcinoame mamare.
Importanţa examenului anatomo-patologic în validarea nu numai a factorilor de
prognostic clinico-patologici (vârsta, statusul ganglionilor limfatici, dimensiunea
tumorală, gradul histologic, indexul proliferativ) dar şi a statusului receptorilor
hormonali şi Her2/neu ce servesc ca factori prognostici şi predictivi m-a influenţat în
alegerea cercetării unui domeniu mai puţin accesibil pentru un clinician.
Una din cele mai importante provocări pentru clinician este de a face faţă atât
tratamentului conservator impus de stadiul precoce al cancerului de sân cât şi
tratamentului complex chirurgical/radioterapic urmat de chimioterapie şi/sau terapie
endocrină.
De când beneficiul chimioterapiei adjuvante a fost stabilit la începutul anillor
1970, multe studii au arătat că aceasta poate reduce recidiva şi să prelungească
supraveţuirea la femeile cu cancer de sân (Madarnas şi col., 2008). Identificarea
subtipurilor cancerului mamar a permis terapiile ţintă cum ar fi tamoxifenul în
subtipurile luminal-like care sunt preponderent pozitive la receptori de estrogen şi
transtuzumab în subtipurile cu supraexpresia HER2/neu. Aceasta a dus la
îmbunătăţirea supraveţuirii generale şi a supraveţuirii fără metastaze la pacientele cu
aceşti markeri specifici (Chakrabandhu şi col., 2008). Cu toate acestea, există şi
paciente cu tumori mamare „triplu negative” care sunt predominant ER-negative, PRnegative
şi fără expresia HER2/neu care nu beneficiază de acesteste terapii ţintă.
Aceşti pacienţi au un prognostic mult mai defavorabil cu o creştere a riscului
recidivelor la distanţă şi progresia rapidă spre deces. Identificarea de noi tratamente
ţintite la tipurile agresive de cancer de sân este o prioritate care necesită în primul
rând recunoaşterea diferitelor tipuri tumorale cu profilul genic corespunzător.
În consecinţă, studiul de faţă îşi propune pe lângă o abordare clasică a
diferitelor tipuri de carcinoame mamare şi identificarea expresiei genice pentru a
stratifica pacientele cu cancer de sân în vederea oferirii oncologului informaţii ce îi
vor permite luarea celor mai bune decizii terapeutice pentru fiecare pacient în parte.
Tratamentul individual va trebui să ţină cont de profilul genic şi de răspunsul la
terapia endocrină asociată sau nu cu chimioterapia adjuvantă.
MATERIAL ŞI METODE
Cercetările personale s-au bazat pe o analiză retrospectivă a carcinoamelor mamare
operate şi diagnosticate în clinicile chirurgicale ale Spitalului Clinic de Urgenţă „ Sf.
Spiridon” pe o perioadă de 5 ani (2004 - 2008) şi care au beneficiat de examen
histopatologic complet în serviciul de anatomie patologică a aceluiaşi spital.
Realizarea studiului retrospectiv a avut ca bază de date registrele de examene
histopatologice din care au fost reţinute principalele date clinice (vârstă, sex, sediul
anatomic al tumorilor, data diagnosticului) şi a aspectelor anatomo-patologice – tipul
specimenelor tisulare (ţesut mamar şi ganglionar), diagnosticul tipului histopatologic,
4

gradarea şi stadializarea carcinoamelor acolo unde a fost posibil, în funcţie de tehnica
chirurgicală utilizată şi de tipul tumoral.
Lotul principal a cuprins un număr de 747 de carcinoame mamare diagnosticate şi
tratate chirurgical în cei 5 ani luaţi în studiu. Au fost reţinute acele cazuri la care
diagnosticul histopatologic a fost realizat pe ţesut mamar şi/sau ganglionar, iar în cazul
tumorilor cu examen extemporaneu confirmarea prin examen al pieselor incluse la
parafină a fost obligatorie.
Lotul secundar a cuprins un număr 114 de carcinoame mamare diagnosticate şi
tratate chirurgical în anul 2008 la care s-au efectuat teste imunohistochimice pentru
evidenţierea expresiei receptorilor hormonali şi a HER2/neu în vederea oferirii
clinicianului oncolog informaţii suplimentare privind prognosticul şi predicţia tumorilor
mamare.
6.1. Prelucrarea statistică a datelor a fost realizată cu ajutorul programelor
Microsoft OfficeExcel şi Statistica var. 7.0.
6.2. Examenul anatomo-patologic a pieselor tumorale provenite în urma
biopsiilor sau exerezei chirurgicale a carcinoamelor mamare şi/sau a ganglionilor axilari a
fost efectuat în serviciul de anatomie patolgică a Spitalului Clinic de Urgenţă „Sf.
Spiridon ” din Iaşi, descrierea macroscopică şi microscopică fiind consemnată în registrul
de histopatologie, date ce au constituit baza de pornire a cercetărilor personale.
Pentru diagnosticul histopatologic clasic au fost utilizate coloraţia standard
(hematoxilină-eozină) dar şi coloraţii speciale pentru diferitele componente celulare şi
tisulare.
Pentru cele 114 cazuri din lotul secundar s-a determinat imunohistochimic prezenţa
receptorilor de estrogen (RE) şi a receptorilor de progesteron (RP) precum şi expresia
Her2/neu utilizând pentru RE anticorp monoclonal de şoarece, clona ID5, Dako, diluţia
1:100, pentru RP anticorp monoclonal de şoarece, clona pGR636, Dako, diluţia 1:100 iar
pentru Her2 Herceptest, Dako-Cytomation Inc.
Statusul fiecărui receptor hormonal a fost considerat negativ dacă expresia nucleară
a fost evidenţiată în mai puţin de 10% din celule şi pozitivă dacă expresia a fost
evidenţiată în peste 10% sau mai mare.
Rezultatele pentru expresia Her2 au fost considerate negative pentru cazurile fără
expresie sau cu intensitate 1+ şi pozitive pentru cazurile cu 2+ şi 3+ (supraexpresie).
ANALIZA STATISTICĂ A CAZURILOR
LUATE ÎN STUDIU
7. 1. Studiul statistic clinic
În perioada 2004 – 2008 (5 ani), în serviciul de anatomie-patologică a Spitalului
Clinic de Urgenţă „Sf. Spiridon” au fost diagnosticate prin examen anatomo-
patologic complet un număr de 951 de tumori benigne şi maligne mamare (numai
carcinoame), femei şi bărbaţi. S-au introdus în lot numai acele cazuri la care
diagnosticul s-a realizat pe ţesut mamar şi/sau ţesut ganglionar. Cazurile ce au
beneficiat de examen extemporaneu au fost introduse numai dacă au avut confirmarea
diagnosticului prin examen complet la parafină.
5

Frecvenţa cazurilor la sexul masculin a fost de 2,1%, restul de 97,9% fiind
dignosticate la sexul feminin. Numărul cazurilor a crescut constant pe toată perioada
studiului la ambele sexe.
Figura 3 evidenţiază incidenţa crescută a cazurilor de tumori mamare în ultimii 2
ani ai studiului – 2007 şi 2008. Se observă o creştere a numărului de cazuri de la un
an la altul, de la 173 cazuri în 2004 la 232 cazuri în 2008.
Fig. 3. Reprezentarea grafică a repartiţiei cazurilor pe ani
În anul 2008 numărul pacienţilor a crescut semnificativ, cu 6,21% faţă de anul
2004, cu 7,42% faţă de anul 2005, cu 5,16% faţă de 2006 şi cu 4,21% faţă de 2007 –
date redate grafic în figura 4.
30
25
20
15
10
5
0
192
232
2004 2005 2006 2007 2008
18.19
17.98
Fig. 4. Evoluţia numărului de pacienţi în cei 5 ani
6
183
19.24
173
20.19
171
24.4
2004 2005 2006 2007 2008

Analiza statistică a distribuţiei cazurilor pe ani şi grupe de vârstă a relevat:
● o evoluţie similară pe toată perioada studiului la grupele de vârstă marginale 19
– 29 ani şi 80 – 89 ani;
● la grupa de vârstă 50 – 59 ani frecvenţa creşte uşor dar constant de la un an la
altul ajungând de la 26,01% în 2004 la 33,62% în 2008, creşterea fiind de 7,61%;
● la grupa de vârstă 60 – 69 ani se observă o creştere bruscă a frecvenţei
cazurilor în anul 2005 (de la 16,18% la 25,73%) cu o scădere în anul următor la un
nivel similar celorlalţi ani;
● o situaţie inversă cu scăderea bruscă a frecvenţei cazurilor în anul 2005 (de la
24,28% la 16, 96%) s-a evidenţiat la grupa de vârstă 40 – 49 ani, fără o creştere
semnificativă ulterioară;
● la grupa de vârstă 70 – 79 ani există o uşoară creştere procentuală a cazurilor în
anul 2006.
Reprezentarea grafică a evoluţiei vârstei medii este sugestiv prezentată în figura
numărul 4.
Comparativ cu anul 2004, când vârsta medie a fost de 50,7 ± 18,84 ani începând
din anul 2005 vârsta medie a crescut semnificativ la 53,96 ± 15,18 ani (p=0,04),
menţinându-se semnificativ crescută şi în anul 2007 – 53,9 ± 15,26 ani (p=0,04); în
anul 2008 se constată o tendinţă de creştere a vârstei medii – 54,42 ± 14,8 ani
(p=0,01).
40
35
30
25
20
15
10
5
0
26,01
24,28
16,18
25,73
16,96
7
17,49
32,81
2004 2005 2006 2007 2008
33,62
19-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89
Fig. 5. Evoluţia frecvenţei cazurilor pe grupe de vârstă

55
54
53
52
51
50
49
48
50,7
53,96
53,3
8
53,9
2004 2005 2006 2007 2008
Fig. 6. Evoluţia procentuală a vârstei medii
54,42
7.2. Studiul statistic morfologic a urmărit identificarea incidenţei tumorilor
maligne ale glandei mamare (carcinoame) şi a celor benigne atît pe toată perioada
studiului (5 ani) cât şi pe fiecare an în parte.
Analiza statistică s-a axat preponderent pe tumorile maligne - carcinoame
mamare, urmărindu-se frecvenţa diferitelor tipuri histopatologice, grading-ul tumoral,
stadiul bolii pe ani şi pe toată perioada studiată precum şi relaţiile existente între
aceşti parametrii morfologici şi cei clinici.
Procentual, frecvenţa tumorilor benigne şi maligne nu diferă semnificativ de la
un an la altul, aspectele fiind sugestiv redate în figura numărul 6. Pe toată perioada
studiului, tumorile benigne au reprezentat 22,54% iar tumorile maligne 77,46% ceea
ce reprezintă peste 2/3 din totalul cazurilor – figura 9.
100
80
60
40
20
0
77,46
22,54
83,04
16,96
74,86
25,14
79,69
20,31
78,02
2004 2005 2006 2007 2008
21,98
Maligne Benigne
Fig. 7. Valorile procentuale ale tumorilor benigne şi maligne pe ani

22,54
9
77,46
Maligne Benigne
Fig. 9. Proporţia tumorilor benigne şi maligne pe lotul cumulat pe 5 ani
Carcinomul ductal invaziv tip NOS (not otherwise specified) este pe departe tipul
histologic cel mai des întâlnit reprezentând peste jumătate din numărul total al
carcinoamelor – 60,36% pe toată perioada analizată.
Grafic, procentul carcinoamelor după diagnosticul anatomo-patologic este redat
în figura numărul 8.
Se constată că procentul carcinoamelor ductale invazive NOS este semnificativ
mai mare în 2007 (70,83%) comparativ cu ceilalţi ani (p=0,007, 0,0009, 0,0007).
Frecvenţa celorlalte tipuri de carcinom nu variază semnificativ pe durata celor 5
ani, procentul acestora variind între 0% şi 5,2%, ultima valoare fiind apanajul
carcinoamelor tubulare şi lobulare invazive în primul an al studiului – 2004. De altfel
carcinomul tubular şi lobular invaziv ocupă locul secund ca frecvenţă pe totalul
tumorilor maligne incluse în lot.
Evoluţia frecvenţei cazurilor pe stadii pe cei 5 ani ai studiului este redată
sugestiv în figura 16, observându-se o frecvenţă mare a pacienţilor în stadiul IIIB în
toţi anii şi un număr mic al cazurilor în stadiul IV.
Frecvenţa cazurilor în stadiul IIA a crescut semnificativ în 2008 (23,2%)
comparativ cu anul 2004 (15,5%, p=0,045); frecvenţa pacienţilor cu stadiul IIIB a
scăzut la 20,44% în anul 2008 faţă de anul 2005 când s-a înregistrat cel mai mare
procent - 34,51%.
De asemenea, comparativ cu anul 2004 când s-a înregistrat cea mai mare
frecvenţă a pacienţilor cu stadiul IIIA (24,03%) în anii următori frecvenţa s-a redus
semnificativ, valorile procentuale variind între 11,76% până la 15,47%.
La un număr relativ de pacienţi nu s-a putut stabili stadiul fie că diagnosticul
histopatologic s-a realizat pe biopsii chirurgicale fie că au fost recidive sau
postchimioterapie, cazurile fiind incluse într-o grupă N = nestadializabile.
Figura 22 redă grafic valorile procentuale a cazurilor după gradul de diferenţiere
pe ani. O serie de tumori cum ar fi carcinomul medular precum şi carcinoamele
tratate preoperator nu au fost gradate fiind introduse în categoria N = negradabile.
Frecvenţa cazurilor cu grad bine diferenţiat a crescut semnificativ în 2008
(19,89%) comparativ cu 2004 (6,2%, p=0,0003), dar şi comparativ cu anul anterior,
2007 (10,46%, p=0,01).

Frecvenţa cazurilor cu grad II (moderat diferenţiat) a crescut semnificativ în 2007
comparativ cu anii anteriori, de la procente între 35,66% şi 38,03% în anii anteriori, la
50,33% în 2007 (valorile „p” fiind 0,006, 0,002 şi 0,009).
De asemenea, frecvenţa cazurilor cu grad III (slab diferenţiat)a crescut până în
anul 2006, când s-a atins cea mai mare frecvenţă (30,6%), scăzând semnificativ în
ultimii doi ani ai studiului de faţă până la 22,1% (p=0,04).
80
70
60
50
40
30
20
10
0
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Ductal invaziv NOS
Mixt
Mucinos
Tubular
Lobular invaziv
Medular
Intraductal noninvaziv
Ductal microinvaziv
Metaplastic
10
Cribriform
Papilar infiltr.
Alte
2004
2005
Fig. 10. Incidenţa tipurilor de carcinom în cei 5 ani
0 I IIA IIB IIIA IIIB IV NEST.
2004 2005 2006 2007 2008
Fig. 16. Evoluţia frecvenţei cazurilor pe stadii în cei 5 ani
2006
2007
2008

60
50
40
30
20
10
0
6,2
35,66
20,93
15,49
38,03
26,76
17,16
36,57
11
30,6
10,46
50,33
28,76
19,89
43,09
2004 2005 2006 2007 2008
I II III
Fig. 22. Valorile procentuale a cazurilor după gradul de diferenţiere
ASPECTE MORFOLOGICE ALE CARCINOAMELOR
MAMARE STUDIATE
Cercetările retrospective s-au bazat pe examenul histopatologic clasic al
cazurilor luate în studiu (747 carcinoame mamare), examen completat în lotul de 114
de carcinoame mamare de analiza imunohistochimică a statusului receptorilor
hormonali şi a expresiei HER, testele imunohistochimice fiind efectuate în cadrul
aceluiaşi serviciu de anatomie patologică.
8.1. Aspecte de microscopie convenţională
În cadrul studiului morfologic clasic al carcinomului mamar două aspecte au
fost urmărite: dacă tumora este neinvazivă (in situ) sau invadează stroma (carcinom
invaziv) şi dacă este de tip ductal sau lobular, primul criteriu având cea mai mare
valoare prognostică şi chiar predictivă.
8.1.1. Carcinomul in situ se referă la o proliferare de celule maligne limitate la
ducte şi lobuli de către membrana bazală. În unele cazuri se pot întâlni celule la
nivelul pielii fără depăşirea membranei bazale, clinic apărând ca o boală Paget.
Carcinomul ductal in situ, întâlnit în număr redus în cazuistica studiată (1,25%
din totalul carcinoamelor din lot) este constituit dintr-o proliferare de celule epiteliale
atipice care afectează ductele inclusiv ductele lobulare şi care nu depăşeşte membrana
bazală. Aspectele arhitecturale întâlnite corespund comedocarcinomului (fig. 30) sau
noncomedocarcinomului – papilar, cribriform, mucinos; aspectele singulare au fost
rar întâlnite, în majoritatea cazurilor existând combinaţii de două sau mai multe tipuri
arhitecturale.
Comedocarcinomul se prezintă ca o masă de celule tumorale mari, pleomorfe
acompaniate de activitate mitotică crescută şi de pierderea suportului conjunctiv;
necroza, în cele mai multe cazuri, centrală (fig. 30) reprezintă elementul de
diagnostic. Stroma din jurul ductelor prezintă o fibroză concentrică însoţită de reacţie
inflamatorie.
Carcinomul papilar in situ se prezintă ca o proliferare de celule epiteliale
aşezate perpendicular pe membrana bazală cu un ax central conjunctivo-vascular –
22,1

fig. 33. Celulele sunt relativ uniforme ca dimensiuni şi formă, cu hipercromazie
nucleară, raport nucleo/citoplasmatic mărit şi activitate mitotică crescută.
Varianta de carcinom papilar intrachistic prezintă dilatarea ductului cu
proliferare papilară intrachistică şi secreţie de mucopolizaharide sau mase tumorale
în ducte dilatate chistic – fig. 7. În jurul ductului se remarcă elastoză şi infiltrat
inflamator – fig. 35.
Carcinomul intraductal de tip solid este reprezentat de lumene dilatate umplute
cu o proliferare de celule de mărime medie, mai mari decât cele din carcinomul
lobular dar mai mici şi mai uniforme decât cele din comedocarcinom - fig. 38.
Carcinomul intraductal de tip cribriform este constituit din celule tumorale mici
ce delimitează spaţii regulate caracteristice (aspect de „sită”). Aceste spaţii rotunde
pot prezenta o secreţie eozinofilă (fig. 39 şi 40) precum şi două tipuri de formaţiuni:
liniile trabeculare (fig. 39) şi punţile Roman (fig. 40), descrise de Azzopardi.
Gradarea tipurilor tumorale a ţinut cont de grading-ul nuclear sprijinit de
aprecierea altor trăsături cum ar fi arhitectura celulară şi necroza, astfel că cele cu
necroză – comedocarcinoamele au fost considerate cu grad înalt de malignitate, G3
(fig. 30) pe când cele de tip papilar şi cribriform cu grad scăzut de malignitate, G1
(microfotografiile nr. 5 şi 11). Gradul intermediar de malignitate – G2 a fost atribuit
tumorilor de tip solid sau papilar cu pleomorfism nuclear moderat şi celule
monomorfe – fig. 38.
Carcinomul lobular in situ a fost foarte rar întâlnită ca atare, fiind o fază
preinvazivă a unui carcinom lobular infiltrativ. Aspectul microscopic evidenţiază o
proliferare epitelială solidă care se dezvoltă în unitatea terminală ducto-lobulară.
Acinii lobulari sunt ocupaţi şi destinşi de către celule slab coezive cu nuclei rotunzi,
citoplasmă redusă şi nucleoli mici, neproeminenţi. În general, atipia, pleomorfismul,
activitatea mitotică şi necroza sunt minime.
8.1.2. Carcinomul microinvaziv, foarte rar întâlnit în cazuistica studiată (în
0,80% din totalul carcinoamelor) este o neoplazie în care leziunea dominantă este
carcinomul intraductal in situ cu unul sau mai multe focare de infiltraţie a stromei
interlobulare, nici unul din focare nefiind mai mare de 1 mm în diametru.
Fig. 41 şi 43 evidenţiază o protruzie a celulelor tumorale spre stroma adiacentă
ductului depăşind membrana bazală. Activitatea mitotică este prezentă atît în
carcinomul in situ cât şi în focarul de microinvazie. Fibroza periductală şi infiltratul
inflamator limfocitar periductal pot acoperi membrana bazală, creând confuzii de
diagnostic (fig. 41).
Criterii stricte de diagnostic sunt necesare pentru carcinomul microinvaziv care
prezintă o incidenţă scăzută a metastazelor în ganglionii axilari, managementul fiind
asemănător cu cel al carcinomului in situ.
12

Fig. 30. Comedocarcinom cu zonă
centrală de necroză şi reacţie
inflamatorie la periferie (HEx4)
Fig. 35. Carcinom papilar intrachistic
(Van Gieson x4)
Fig. 39. Carcinom intraductal cu
aspecte cribriforme (HEx10)
13
Fig. 33. Carcinom intraductal papilar
cu axe conjunctive subţiri, vascularizate
(Van Gieson x10)
Fig. 38. Carcinom intraductal de tip
solid (HEx4)
Fig. 40. Carcinom intraductal cu
aspecte cribriforme (Van Gieson x10)

Fig. 41. Carcinom microinvaziv – focar
de invazie cu distrugerea parţială a
peretelui (Van Gieson x4)
14
Fig. 43. Carcinom ductal microinvaziv
(HEx4)
8.1.3. Carcinomul mamar invaziv reprezintă o incidenţă crescută în studiul de
faţă, numărând 702 cazuri. Tumorile incluse în această categorie sunt divizate în
ductale şi lobulare fiecare cu un număr de subtipuri bine definite.
Carcinomul ductal infiltrativ clasic (NOS –not otherwise specified) este cea mai
freventă formă cu un număr de 571 cazuri pe toata perioada studiului, reprezentând
60,36% din toate carcinoamele mamare.
Trăsăturile microscopice sunt variabile de la caz la caz, aranjamentul celulelor
tumorale fiind sub formă de cordoane, placarde, trabecule sau glande (fig. 47) în timp
ce alte tumori au fost caracterizate printr-un pattern predominant solid (fig. 51).
Celulele carcinomatoase sunt mari, polimorfe, rotunde sau ovoide cu raportul
nucleo/citoplasmatic modificat în favoarea ncleului; nucleii pleomorfi cu nucleoli
proeminenţi, adesea multipli şi numeroase mitoze atipice – fig. 54.
Componenta stromală a prezentat aspecte variabile, de la aspecte înalt
celularizate la aspecte intens hialine sau sclero-hialine (fig. 55). Invazia tumorală
perineurală (fig. 57) şi emboliile tumorale în vasele limfatice (fig. 59) sau sanguine
(fig. 60) au fost elemente frecvent întâlnite fiind consideraţi importanţi factori de
prognostic.
Invazia carcinomului ductal tip NOS a fost evidentă, în special pe piesele de
rezecţie limitată sau largă. Invazia locală a fost evidenţiată atât în profunzime – teaca
conjunctivă a muşchiului subiacent, muşchiul striat şi ţesutul adipos cât şi în
suprafaţă, la nivelul tegumentului supraadiacent cu ulceraţia şi atrofia acestuia.
Statusul ganglionilor limfatici axilari constituie un factor de prognostic
defavorabil pentru pacient constituind un element obligatoriu de menţionat pe
buletinele anatomo-patologice în carcinoamele mamare invazive. Infiltraţia tumorală
a fost masivă în unul sau mau mulţi ganglioni invadând în multe cazuri şi ţesutul
periganglionar.
Carcinomul invaziv tip mixt (combinat) a fost întâlnit în proporţie de 3,27% din
totalul carcinoamelor mamare definind formele în care carcinomul ductal infiltrativ
este asociat cu carcinomul intraductal, combinaţii ale diferitelor tipuri microscopice
de carcinom ductal invaziv sau asociere cu un carcinom lobular invaziv.
Cele mai multe cazuri de carcinom mixt au prezentat aspecte histopatologice de
două sau mai multe tipuri: tubulare şi cribriforme (fig. 69), papilare şi cribriforme sau
toate trei.
Diagnosticul de carcinom mixt au primit şi tumorile în care s-a remarcat
asocierea dintre un carcinom ductal şi un carcinom lobular, una din componente

putând fi chiar neinvazivă. Fig. 74 evidenţiază aspecte de carcinom intraductal şi
aspecte de carcinom lobular invaziv în cadrul unui carcinom mamar bilateral.
Carcinomul tubular este un tip special de carcinom mamar invaziv întâlnit
destul de rar în stare pură (structurile tubulare reprezintă 90% din tumoră), proporţia
acestora în studiul de faţă fiind de 3,31%.
Trăsătura microscopică caracteristică evidenţiată în acest tip de tumoră este
prezenţa structurilor tubulare cu lumen deschis, aranjaţi dezordonat şi cu forme
rotunde sau „unghiulare”; unii tubi conţin o secreţie bazofilă – fig. 76. Tubii sunt
tapetaţi de un singur strat de celule epiteliale mici, cubice sau cilindrice cu
pleomorfism nuclear redus şi rare figuri mitotice – fig. 76.
O trăsătură secundară, dar la fel de importantă este stroma desmoplastică -
scleroasă sau fibroasă care acompaniază structurile tubulare (fig. 76 ).
Carcinomul infiltrativ papilar a fost rar (0,63%), apărând ca urmare a invaziei
unui carcinom intraductal cu arhitectură papilară; tumora a prezentat atât aspecte
papilare intraductale (fig. 79) cât şi zone de invazie.
Papilele sunt reprezentate de ţesut conjunctivo-vascular tapetat de unul sau mai
multe straturi celulare, celulele fiind de tip epitelial. Celulele au o citoplasmă amfofilă
cu nuclei hipercromi, raportul nucleo/citoplasmatic fiind crescut. Nucleii celulelor
epiteliale au un grad intermediar, tumorile fiind din punct de vedere histologic de
grad 2.
Carcinomul infiltrativ mucinos este o varietate de carcinom mamar caracterizat
prin producţia abundentă de mucină extracelular şi/sau intracelular. În studiul nostru
a reprezentat 2,47% din totalul carcinoamelor.
Din punct de vedere microscopic, carcinomul mucinos este caracterizat prin
proliferare de mici insule de celule uniforme, rotunde cu minime cantităţi de
citoplasmă eozinofilă plutind într-o masă de mucină – fig. 84.
Celulele tumorale se pot dispune sub formă de cuiburi, trabecule (fig. 84) dar şi
sub formă de glande. Proporţia relativă între mucină şi ţesutul neoplazic variază de la
un caz la altul, de la plaje întinse (fig. 84) la zone izolate de mucină (fig. 87), dar
acestea tind să fie constante în cadrul aceleiaşi tumori. În cele mai multe cazuri
mucina a fost extracelulară constituită din mucopolizaharide acide, Alcian pozitive
(fig. 87).
Carcinomul medular este un tip rar întâlnit (0,48%) fiind diagnosticat utilizând o
serie de criterii histopatologice bine definite: aspectul sinciţial al placardelor de celule
tumorale – membranele celulare sunt indistincte (fig. 95), lipsa structurilor glandulare
sau tubulare, infiltrat inflamator limfo-plasmocitar la periferia tumorii dar şi în
stromă şi morfologia celulor tumorale. Acestea prezintă nuclei mari, veziculoşi,
pleomorfi, cu nucleoli proeminenţi şi activitate mitotică crescută – fig. 95.
Carcinomul cu celule clare, extrem de rar întâlnit în studiul de faţă, prezintă
aspecte de carcinom ductal invaziv cu arhitectură trabeculară sau în placarde mari
(fig. 95). Celulele tumorale au limite celulare distincte şi formă poligonală iar
citoplasma este clară datorită conţinutului ridicat de glicogen (substanţă
intracitoplasmatică distrusă în timpul prelucrării tisulare obişnuite).
Carcinomul mamar metaplastic defineşte un grup eterogen de neoplazii în care
focarele de metaplazie scuamoasă pot varia de la focare microscopice până la
înlocuirea completă a carcinomului mamar în care apare. Incidenţa acestui tip de
carcinom a fost rară (0,49%) şi a prezentat mai ales metaplazie epitelială de tip
scuamos sub forma unor insule de celule scuamoase maligne cheratinizate – fig. 99.
Carcinomul cu conţinut bogat în lipide a fost rar întâlnit fiind o variantă de
carcinom ductal infiltrativ în care celulele tumorale prezintă o citoplasmă clară,
15

vacuolată. Din punct de vedere microscopic, tumora este constituită din placarde sau
insule de celule tumorale poligonale cu limite distincte, citoplasmă clară cu vacuole
lipidice şi nuclei uniformi, mici şi rotunzi – fig. 102.
Carcinomul lobular invaziv a fost prezent în cazuistica noastră în prporţie de
3,96% din totalul carcinoamelor studiate. Marea majoritatea a cazuriilor au prezentat
pattern clasic caracterizat prin proliferare de celule mici, lipsite de coeziune dispuse
izolat, dispersate într-o stromă fibroasă sau aranjate linear, în „şir indian” ce
invadează stroma (fig. 106).
8.1.4. Forme particulare de carcinom mamar
Boala Paget este o leziune a mamelonului care în cele mai multe cazuri a însoţit
un carcinom mamar in situ sau infiltrativ; apare ca urmare a migrării celulelor
tumorale la nivelul epidermului dispuse în mici cuiburi iniţial în stratul bazal şi apoi
în toată grosimea epidermului. Celulele tumorale au o citoplasmă abundentă, clară,
uneori cu vacuole de mucină, cu nuclei pleomorfi şi nucleoli evidenţi.
Carcinomul mamar recidivat postchimioterapie, întâlnit relativ frecvent este
caracterizat prin zone de necroză, infiltrat inflamator dar şi proliferare de celule
bazale.
Fig. 47. Carcinom ductal invaziv NOS,
G3 – cordoane sau trabecule de celule
tumorale (HEx4)
Fig. 54. Carcinom ductal invaziv NOS,
G3 – detalii nucleare cu numeroase
mitoze atipice (HEx20)
16
Fig. 51. Carcinom ductal invaziv NOS,
G2 – pattern solid (HEx10)
Fig. 55. Carcinom ductal invaziv NOS,
G2 – diferenţiere tubulară redusă şi
stromă hialină (HEx10)

Fig. 57. Carcinom ductal invaziv NOS,
G3 – invazie tumorală perinervoasă
(HEx4)
Fig. 60. Carcinom ductal invaziv, G1 –
embolie tumorală în vas sanguin
(Van Gieson x10)
Fig. 74. Carcinom mixt, G2 – carcinom
intraductal asociat cu un carcinom
lobular invaziv (HEx4)
17
Fig. 59. Carcinom ductal invaziv NOS,
G2 – embolie tumorală în vas limfatic
(HEx20)
Fig. 69. Invazie tumorală
periganglionară şi embolie limfatică –
carcinom ductal invaziv, G2 (HEx10)
Fig. 76. Carcinom tubular, G1 – structuri
tubulare tapetate de un singur strat de
celule (HEx20)

Fig. 79. Carcinom papilar invaziv asociat
cu carcinom intraductal – papilomatoză
(HEx4)
Fig. 87. Carcinom mucinos invaziv,
G3 – zone mucinoase AA+ (detaliu)
(Albastru Alcian x20)
Fig. 97 Carcinom ductal invaziv cu celule
clare – morfologia celulară şi nucleară
(HEx20)
18
Fig. 84. Carcinom infiltrativ mucinos, G3
– insule de celule cu mucus extracelular
(HEx4)
Fig. 95. Carcinom medular - detalii
celulare şi nucleare (HEx20)
Fig. 99. Carcinom metaplastic scuamos –
detaliu al celulelor scuamoase
cheratinizate (HEx20)

Fig. 102. Carcinom cu conţinut bogat în
lipide, G3 – celule clare încărcate cu
lipide (HEx10)
Fig. 184. Carcinom papilar microinvaziv
– RE + în mare parte din nucleii
tumorali (IHC RE, x20)
19
Fig. 106. Carcinom lobular invaziv clasic,
G2 – detalii celulare (HEx20)
Fig. 160. Carcinom ductal invaziv NOS –
RP intens pozitiv (3+) în majoritatea
celulelor (IHC RP, x20)
8.2. Aspecte imunohistochimice în carcinomul mamar
Investigarea statusului receptorilor hormonali şi a expresiei Her2/neu s-a realizat
pe un lot de 114 carcinoame mamare diagnosticate şi operate în clinicile chirurgicale
ale Spitalului Clinic de Urgenţă “Sf. Spiridon” în cursul anului 2008. Toate cazurile
au beneficiat de examen histopatologic clasic dar şi de evaluarea imunohistochimică a
statusului receptorilor hormonali – RE (receptor de estrogen) şi RP (receptor de
progesteron) şi expresia Her2/neu. Cele 114 cazuri luate în studiu au inclus pacienţi
de sex feminin (112) dar şi pacienţi de sex masculin (2) cu o vârstă medie de 58,34
ani cu limite între 29 şi 86 de ani.
Diagnosticul anatomo-patologic a fost conform clasificării O.M.S. din 2003.
Marea majoritate a pacienţilor au prezentat carcinoame mamare invazive, 71,93%
fiind carcinoame ductale tip NOS, urmate de carcinoamele mixte şi mucinoase
(5,26%), tubulare (3,51%), celelalte tipuri fiind sub 3% sau chiar sub 2%. Carcinomul
intaductal şi microinvaziv a reprezintat 2,63% şi respectiv 1,75%.
S-a constatat că peste 43% din cazuri au fost diagnosticate în stadii avansate de
boală – stadiile IIIA şi IIIB, stadiul 0 fiind prezent la mai puţin de 10% din pacienţi.
Frecvenţa cazurilor în funcţie de grading-ul tumoral (stabilit conform criteriilor
Elston şi Ellis) a arătat cel mai mare nivel pentru tumorile cu grad mediu de

diferenţiere (51,38%), urmat de cele cu grad slab de diferenţiere – 30,28%. Tumorile
bine diferenţiate (G1) prezintă frecvenţa cea mai mică, 18,35%.
Relaţia între grading-ul histologic şi stadiul bolii a evidenţiat o asociere
semnificativă a stadiului IIIB cu gradul mediu şi cel slab de diferenţiere al tumorilor,
25,93% respectiv 32,26%, doar 5,26% din cazuri în stadiul avansat au grad înalt de
diferenţiere (G1). Stadiul IIIA este corelat mai frecvent cu gradul 1 (21.05%) şi 2
(22,22%), procente duble comparativ cu gradul 3 de diferenţiere (9,68%). Celelalte
stadii nu prezintă diferenţe semnificative în ceea ce priveşte corelaţia cu gradul
histologic.
8.2.1.Statusul receptorilor hormonali a fost evaluat imunohistochimic la toate
cele 114 cazuri identificându-se în nucleii celulelor tumorale sub forma coloraţiei
brun închis, determinându-se procentul celulelor pozitive precum şi intensitatea
reacţiei (microfotografiile nr. 92 şi 96).
Frecvenţa cea mai mare a receptorilor hormonali negativi a fost găsită la grupa de
vârstă 50 – 59 de ani (53,13% pentru RE şi 43,48% pentru RP), statusul pozitiv al RE
este cel mai frecvent la grupele de vârstă 60 – 69 şi 70 – 79, 21,95% şi respectiv
26,83%. Cazurile cu ambii receptori pozitivi sunt mai frecvente la grupele 60 – 69 şi
70 – 79. Cumulând frecvenţele pe două mari grupe de vârstă (indicate de distribuţia
procentelor), 19 – 59 de ani şi 60 – 89 de ani s-a constatat că la pacienţii cu vârste
până la 60 de ani sunt semnificativ mai frecvente cazurile cu status negativ al RE,
precum şi cazurile cu status negativ al ambilor receptori hormonali. La pacienţii peste
60 de ani sunt semnificativ mai frecvente cazurile cu status pozitiv RE precum şi
cazurile cu status pozitiv al ambilor receptori hormonali – 53,66% respectiv 51,84%.
Corelaţia între grading-ul tumoral şi statusul receptorilor hormonali a arătat că
gradul bine diferenţiat şi moderat diferenţiat se asociază semnificativ mai frecvent cu
RE+ şi RP+ în procente similare. Gradul slab diferenţiat este relaţionat cu un status
negativ al RE şi RP.
În stadiul 0 şi I (stadiile incipiente) nu se constată diferenţe semnificative
privind statusul RE şi RP. În stadiul IIA şi IIIA apare semnificativ mai frecvent
statusul pozitiv al ambilor receptori. În stadiul IIB apare semnificativ mai frecvent
statusul RE negativ, iar în stadiul IIIB este mai frecvent statusul RP negativ.
8.2.2. Statusul Her2 (human epidermal growth factor receptor 2) a fost
evaluat imunohistochimic pe toate cele 114 carcinoame, rezultatele fiind negative,
1+, 2+ sau 3+; scorurile 0 şi 1 au fost considerate negative iar scorurile 2+ şi 3+ au
fost interpretate drept status pozitiv (fig. 155).
Frecvenţa cazurilor Her2/neu pozitive este mai mare la pacienţii cu vârste sub 50
de ani, statusul Her2 negativ fiind predominant peste 50 de ani. Cumularea
frecvenţelor şi compararea lor la cele două mari grupe de vârstă, sub şi peste 50 de ani
a condus la concluzia frecvenţei crescute a cazurilor cu status Her2/neu pozitiv la
pacienţi sub 50 de ani. Având în vedere că marea majoritate a pacienţilor sunt de sex
feminin, relaţia statusului Her2/neu cu vârsta de sub şi peste 50 de ani indică o
asociere posibilă cu stasul pre- şi postmenopausal.
Compararea grading-ului tumoral cu intensitatea răspunsului la Her2/neu a
condus la concluzia că frecvenţa răspunsului negativ al Her2/neu este mai mare
(nesemnificativ) la pacienţii cu tumori de grad 1 (50%) comparativ cu 39,29% şi
respectiv 30,35% în cazul tumorilor de grad 2 şi 3. Supraexpresia Her2/neu (3+) apare
semnificativ mai frecvent asociată cu nivelul redus de diferenţiere, 21,21%,
comparativ cu media de 5,26% la gradul 1 şi 2.
Supraexpresia Her2/neu este apanajul stadiilor precoce cu un vârf de 60% în
stadiul IIA, existând o tendinţă ca expresia Her2/neu să fie mai intensă în stadiile
20

precoce (0 şi I) şi să scadă la stadiile avansate unde predomină scorurile 0 şi 1+ ale
Her2/neu.
Fig. 155. Carcinom intraductal – coloraţie membranară intens pozitivă Her2
(IHC Her2 x20)
Conform ultimelor clasificări ale carcinoamelor mamare bazate pe expresia
genică am identificat patru subtipuri a căror frecvenţă este redată în tabelul numărul
21. În grupa cazurilor neincluse în clasificare au fost incluse acele cazuri care nu au
avut nici unul din profilele expuse mai sus, având alte combinaţii ale expresiei celor
trei markeri studiaţi.
Tabelul nr. 21 – Frecvenţa cazurilor luate în studiu în funcţie de subtipul molecular
Subtipuri Caracterizare n %
Luminal tip A RE+ RP+ HER-2/neu– 52 45,61
Luminal tip B RE+ RP+ HER-2/neu + 12 10,53
HER-2/neu+ RE– RP– HER-2/neu + 7 6,14
Bazal-like (triplu negative) RE– RP– HER-2/neu – 21 18,21
Cazuri neincluse în clasificare Combinaţii neincluse 22 19,30
Total 114 100
Conform acestei clasificări cel mai frecvent subtip a fost carcinomul luminal A
(45,61%), urmat de carcinomul triplu negativ (18,21%), carcinomul luminal B
(10,53%) şi cel cu supraexpresia Her2/neu.
Din compararea frecvenţei cu care apar cele patru tipuri de cancere mamare la
fiecare grupă de vârstă, s-a evidenţia că la grupa de vârstă 50 – 59 de ani sunt mai
frecvente tipurile Her2/neu pozitive şi bazal-like, la grupa de vârstă 60 – 69 de ani
predominând tipul luminal A.
Subtipurile luminal A şi B apar semnificativ mai frecvent la pacienţi cu vârste
peste 60 de ani, în timp ce subtipurile bazal-like şi Her2/neu + apar la cei sub 60 de
ani.
21

Analiza frecvenţei celor patru subtipuri în funcţie de grading-ul tumoral a arătat
că subtipul Her2/neu+ şi cel triplu negativ (bazal-like) sunt în marea lor majoritate
slab diferenţiate în timp ce subtipurile luminal A şi B apar semnificativ mai frecvent
asociate cu G1 (bine diferenţiat) şi G2 (moderat diferenţiat).
S-a constatat că subtipul luminal A se întâlneşte în toate stadiile, subtipul luminal
B este preponderent în stadiul IIA iar subtipurile Her2/neu+ şi bazal-like predomină
la pacienţii cu stadiul IIIB în procent de 33,33% şi respectiv 36,84%.
Într-o serie de cazuri tumorale au fost identificate alte combinări ale expresiei
celor trei markeri, cazuri ce nu au putut fi încadrate în unul din cele patru subtipuri
expuse mai sus. În acest sens toate cele 114 cazuri au fost clasificate în opt subtipuri
în funcţie de statusul celor trei indicatori şi a posibilităţilor de asociere.
Tipul RE+/RP+/Her2/neu – a apărut cu frecvenţa cea mai mare (45,61%), în
ordinea mărimii procentului urmând tipul RE-/RP-/Her2/neu- (18,42%); în procente
egale au fost subtipurile RE+/RP+/Her2/neu+ şi RE+/RP-/Her2/neu+ (10,53%).
DISCUŢII
În acest capitol au fost abordate date actuale privind carcinogeneza mamară,
stadiul actual al depistării cancerului de sân şi valoarea imunohistochimiei în
stabilirea diagnosticului, evaluarea prognosticului şi orientarea tratamentului.
CONCLUZII FINALE
1. Au fost studiate 951 de cazuri de tumori benigne şi maligne ale glandei
mamare urmărite în perioada 2004 – 2008 (5 ani). Cazurile au fost prelucrate în
serviciul de anatomie patologică şi prosectură ale Spitalului Clinic de Urgenţă „Sf.
Spiridon” Iaşi fiind operate în clinicile de specialitate.
2. Distribuţia pe sexe a fost următoarea: 2,1% au fost reprezentate de bărbaţi şi
97,9% de femei.
3. Numărul de cazuri a crescut constant pe toată perioada studiului la ambele
sexe.
4. Limitele de vârstă s-au înscris între 19 şi 89 ani, vârsta medie fiind cuprinsă
între 50,70 şi 54,42 ani.
5. 77,46% din cazuri au fost tumori maligne (carcinoame) restul de 22,54%
reprezentând tumori benigne. Studiul nostru a avut în vedere numai carcinoamele
mamare.
6. Incidenţa carcinoamelor a prezentat cele mai mari procente la grupele de
vârstă 60 – 69 ani şi 70 – 79 ani, peste 50% din acestea apărând la pacienţii peste 50
de ani. Grupele de vârstă marginale 19 – 29 ani şi 80 – 89 ani au prezentat cele mai
mici nivele procentuale la toate tipurile de carcinoame mamare. Distribuţia diferitelor
tipuri de carcinoame pe grupe de vârstă n-a variat semnificativ de la un an la altul,
grupele cele mai afectate fiind 50 – 59 şi 60 – 69 ani.
7. Tipurile histologice s-au înscris într-o paletă largă de forme mergând de la
carcinoame ductale invazive tip NOS – care a însumat cele mai multe cazuri (571) la
care s-au adăugat: mucinos, tubular, lobular invaziv, mixt, medular, microinvaziv,
intraductal in situ, metaplastic, cribriform, papilar.
8. Carcinomul ductal in situ a fost diagnosticat rar ca leziune independentă –
doar în 13 cazuri, reprezentând 1,25% din totalul carcinoamelor luate în studiu, în
22

multe cazuri fiind o componentă a carcinomului ductal invaziv. Carcinomul lobular in
situ nu a fost prezent în studiul nostru ca entitate distinctă ci doar în asociere cu un
carcinom lobular invaziv sau carcinom invaziv mixt.
9. Studiul nostru a evidenţiat o uşoară creştere a carcinomului ductal neinvaziv şi
microinvaziv spre sfârşitul perioadei studiate ajungând în anul 2008 la un procent de
3,45% şi respectiv 1,29%, creştere ce se datoreşte atât creşterei incidenţei generale a
carcinoamelor cât şi adresabilităţii crescute a femeilor din ce în ce mai instruite în
ceea ce priveşte acest flagel al secolului 21; programele de screening nu sunt încă
aplicate în ţara noastră deşi mamografia şi tehnicile bioptice moderne sunt din ce în ce
mai utilizate în clinicile de specialitate. Carcinomul ductal invaziv tip NOS prezintă
incidenţa cea mai mare cu un vârf de 70,83% în anul 2007.
10. Au fost urmărite gradul de diferenţiere a tumorilor şi stadializarea fiecărui
caz pe toată perioada studiului: cele mai numeroase cazuri s-au înscris în stadiul IIIB
iar grading-ul a corespuns nivelului mediu.
11. În studiul de faţă cele mai multe cazuri au fost în stadiul III (A şi B) cu o
creştere a cazurilor în stadiul IIA spre sfârşitul perioadei analizate (23,20% în anul
2008). Trendul crescător s-a observat şi pentru stadiul I al bolii. Cel mai mic număr de
cazuri s-a regăsit în stadiile marginale, 0 şi IV pe toată perioada studiului.
12. Majoritatea carcinoamelor analizate au prezentat gradul 2 – moderat
diferenţiat pe toată perioada cercetată.
În studiul nostru tumorile de grad 2 şi 3 au predominat în toate grupele de vârstă
cu o creştere semnificativă de-a lungul timpului la grupa 50 – 59 de ani dar şi în
grupa 40 – 49 de ani ceea ce a indus concluzia agresivităţii tumorilor la pacientele în
pre- şi perimenopauză.
13. Aspectele de morfologie convenţională descrise şi ilustrate la fiecare formă
tumorală în parte au corespuns tiparelor clasice din literatura de specialitate.
14. Originale şi interesante sunt datele obţinute prin studiul imunohistochimic,
numărul mare de cazuri (114) investigat în ultimul an al studiului permiţându-ne să
ajungem la concluzii semnificative.
15. Studiul de faţă a analizat statusul receptorilor hormonali (RE şi RP) şi
Her2/neu la 114 carcinoame mamare ţinând seama de caracteristicile pacienţilor
(vârstă, sex) şi nivelul malignităţii (gradul histologic şi stadiul bolii stabilit pe baza
dimensiunilor tumorii, statusul ganglionilor şi metastazele la distanţă – TNM).
Vârsta medie a pacienţilor a fost 58,44 ani, fiind prezente toate tipurile
histopatologice de carcinoame mamare, incidenţa cea mai mare având-o carcinomul
ductal invaziv tip NOS (71,93%).
16. Din totalul cazurilor, peste 2/3 au prezentat pozitivitate pentru cei doi
receptori. Statusul pozitiv a fost frecvent întâlnit la pacienţii peste 60 de ani, grupa 50
– 59 ani fiind apanajul pacienţilor cu status negativ al receptorilor hormonali.
Tumorile bine diferenţiate şi moderat diferenţiate se asociază semnificativ mai
frecvent cu RE+RP+ în timp ce tumorile slab diferenţiate se corelează cu statusul
negativ al ambilor receptori. Statusul pozitiv al ambilor receptori s-a asociat mai
frecvent cu stadiile IIA şi IIIA.
17. Cercetările noastre au evidenţiat o frecvenţă scăzută a carcinoamelor cu Her2
pozitiv (sub ¼ din totalul carcinoamelor ce au intrat în lot) cu preponderenţă la
pacienţii sub 50 de ani, femeile în premenopauză fiind majoritare. Supraexpresia
Her2/neu a fost semnificativ mai frecvent asociată cu nivelul redus de diferenţiere
(21,21%) a tumorilor şi stadiul II al bolii (60% în stadiul IIA).
18. Rezultatele examenului imunohistochimic au fost utile în determinarea
prognosticului, în selecţia pacienţilor cu risc crescut, în alegerea terapiei specifice
23

dependente de caracteristicile tumorale şi individuale ale pacienţilor ca şi în
dezvoltarea de noi metode terapeutice direcţionate pe ţinte moleculare.
19. Din studiul nostru rezultă că examenul imunohistochimic tinde să devină cu
mult succes un examen de rutină, absolut indispensabil pentru monitorizarea cazurilor
de carcinom mamar.
20. Ceea ce în trecut reprezenta doar un domeniu de cercetare, aplicat sporadic
din cauza dificultăţilor tehnice şi a costurilor mari, astăzi face parte din arsenalul
investigaţiilor morfologice cu implicaţii clinice importante.
21. Investigaţia imunohistochimică utilizată în cercetările personale a făcut
posibilă introducerea unei noi clasificări a carcinoamelor mamare bazată pe profilul
molecular cu relevanţă practică în diagnostic şi terapie: subtipul luminal (A + B),
subtipul cu supraexpresia Her2 şi subtipul bazal-like.
22. În studiul nostru, identificarea celor patru subtipuri principale pe baza celor
trei markeri (RE, RP şi Her2) a arătat o frecvenţă de 45,61% pentru subtipul luminal
A, 10,53% pentru luminal B, 6,14% pentru tumorile cu supraexpresia Her2/neu şi
18,21% pentru subtipul bazal-like; 19,30% din cazuri nu au putut fi incluse în nici
unul din cele patru subtipuri principale.
23. Asemănător datelor din literatura de specialitate, studiul nostru a demonstrat
că subtipurile tumorale luminal A şi B apar semnificativ mai frecvent la pacienţii cu
vârste peste 60 de ani, în timp ce subtipurile bazal-like şi Her2+ apar la cei sub 60 de
ani. Subtipurile Her2+ şi bazal-like sunt asociate tumorilor slab diferenţiate iar cele
luminale tumorilor bine- sau moderat diferenţiate. Stadiile precoce ale carcinoamelor
mamare cercetate au aparţinut subtipurilor luminale în special luminal B, pe cînd
celălate subtipuri au predominat la cazurile în stadiul IIIB.
24. Cercetarea noastră este utilă specialiştilor din domeniul morfologic,
oncologic, chirurgical, aducând argumente pertinente pentru un examen complex
multidisciplinar care vizează în primul rând optimizarea calităţii vieţii şi o nouă
speranţă de viaţă pentru pacientul cu carcinom mamar.
Bibliografie
1. Aapro SM, Von Minckwitz G. Molecular basis for the development of novel taxanes in the
treatment of metastatic breast cancer. EJC Suppl, 2008, 6:3-11.
2. Adnane J, Jackson JR, Nicosia VS, Cantor B, Pledger JW, Sebti MS. Loss of p21 WAF!/CIP1
accelerates Ras oncogenesis in a transgenic/knockout mammary cancer model. Oncogene,
2000, 19:5338-5347.
3. Akay FM. Support vector machines combined with feature selection for breast cancer
diagnosis. Expert Syst Appl, 2009, 26:3240-3247.
4. Aldean H, Ravichandram D, Allen S. Mammographic screening of women aged 70 years and
over: Experience of a large breast screening centre in England. EJSO, 2008, 34:1155
5. Allred DC, Mohsin SK, Fuqua SA. Histological and biological evolution of human
premalignant breast disease. Endocr Relat Canc, 2001, 8:47-61.
6. André MR, Esteves S, Santos E, Moreira A. Treatment of older women with breast cancer:
analysis and outcomes in a Portuguese Cancer Center (IPOLFG). Crit Rev Oncol Hematol,
2008, 68: S44
7. Andrews R, Holland P, Gateley C. Which preoperative method best assesses invasive breast
cancer size? EJSO, 2008, 34:1179.
8. Anton E. Cancerul glandei mamare – Biologie moleculară şi markeri tumorali. Ed. Corson,
Iaşi, 1999.
9. Antoni MH, Lechner S, Diaz A, Vargas S, Holley H, Phillips K, McGregor B, Carver CS,
Blomberg B. Cognitive behavioral stress management effects on phychosocial and
physiological adaptation in women undergoing treatment for breast cancer. Brain Behav
Immun, 2009, 23: 580-597.
10. Antoniu AC, Easton DF. Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene, 2006,
25, 43:5898 - 5905.
24

11. Asad J, Jacobson FA, Estabrook A, Smith RS, Boolbol KS et al., Does oncotype DX
recurrence score affect the management of patients with early-stage breast cancer? Am J Surg,
2008, 196:527-529.
12. Balducci L. Treating elderly patients with hormone sensitive breast cancer: What do the data
show? Cancer Treat Rev, 2008, 35:47-56
13. Balducci L, Ershler WB. Cancer and ageing: a nexus at several levels. Nat Rev Cancer, 2005;
5: 655-62.
14. Ballinger RS, Fallowfield LJ. Quality of life and patient-reported outcomes in the older breast
cancer patient. J Clin Oncol, 2009, 21:140-155.
15. Barg KF, Grier AS. Enhancing breast cancer communications: A cultural models approach.
Int J Res Marketing, 2008, 4:335-342.
16. Beattie SM, Costantino PJ, Cummings RS et al. Endogenous sex hormones, breast cancer risk
and tamoxifen response: An ancillary study in the NSABP breast cancer prevention trial (P-1).
J Natl Cancer Inst, 2006, 98:110-115.
17. Beetstra S, Salisbury C, Turner J, Altree M, Mckinnon R, Suthers G, Fenech M.
Lymphocytes of BRCA1 and BRCA2 germ-line mutation carriers with or without breast
cancer are not abnormally sensitive to the chromosome damaging effect of moderate folate
deficiency. Carcinogenesis, 2006, 27:517-524.
18. Belkacėmi Y, Llorca-Penault F, Gligorov J, Azria D. Intéret des classification moléculaires
pour prédire la rechute locale et la diffusion métastatique des cancers du sein,
Cancer/Radiothépie, 2008, 12:577-583.
19. Bisharat M, Spence A, Mcaree B, Lioe T, Mcmanus D, Spence R. Breast cancer in women
under 40 – The Belfast Experience. EJSO, 2008, 34:1188.
20. Biswas DK, Iglehart JD. Linkage between EGFR family receptors and nuclear factor Kappa B
(NF-kB) signaling in breast cancer. J Cell Physiol, 2006, 209:645 - 652.
21. Bittar EE, Heppner G, Peters PW, Visscher WD. Advances in Oncobiology, Breast Cancer,
Ed Karmanos, Detroit, 1998.
22. Blamey RW. The British Association of Surgical Oncology Guidelines for surgeons in the
management of symptomatic breast disease in the UK (1998 revision). BASO Breast Specialty
Group. Eur J Surg Oncol, 1998, 24:464-76.
23. Boecker W, Buerger H, Schmitz K, Ellis IA, Van Diest PJ, Sinn HP et al. Ductal epithelial
proliferations of the breast: a biological continuum? Comparative genomic hybridization and
high-molecular-weight cytokeratin expression patterns. J Pathol, 2001, 195: 415-421.
24. Bouchardy C, Rapiti E, Fioretta G et al. Undertreatment strongly decreases prognosis of breast
cancer in elderly women. J Clin Oncol, 2003; 21:3580-3587.
25. Bowen RL, Stebbing J, Jones LJ. A review of the ethnic differences in breast cancer.
Pharmacogenomics, 2006 7:935-942.
26. Brendle A, Brandt A, Johansson R, Enquist K, Hallmans G, Hemminki K, Lenner P, Försti A.
Single nucleotide polymorphisms in chromosomal instability genes and risk and clinical
outcome of breast cancer: A Swedish prospective case-control study. Eur J Canc, 2009,
45:435-442.
27. Brent A, Pain J, Evans A. Triple assessment of patients (> 35 years), presenting with a
palpable breast mass should include ultrasound in addition to mammography. EJSO, 2008,
34:1176.
28. Brewer TN, Reiter LP. Assessing and increasing breast cancer screening. Prev Med, 2008,
47:483-484.
29. Brunelli M, Manfrin E, Martignoni G, Bersani S, Remo A, Reghellin D, Chilosi M, Bonetti F.
HER-2/neu assessment in breast cancer using the original FDA and new ASCO/CAP
guideline recommendations: Impact on selecting patients for Herceptin therapy. Am J Clin
Pathol, 2008, 129:907-911.
30. Buerger HO, Simon R, Poremba C, Diallo R, Decker T, Riethdorf I, Brinkschmidt C et al.
Comparative genomic hybridization of ductal carcinoma in situ of the breast-evidence of
multiple genetic pathways. J Pathol, 1999 187: 396 – 402.
31. Buerger H, Simon R, Schäfer KL, Diallo R, Littmann R, Poremba C, Van Diest PJ et al.
Genetic relation of lobular carcinoma in situ, ducyal carcinoma in situ and associated invasive
carcinoma of the breast. J Clin Pathol Mol Pathol, 2000, 53:118- 121.
32. Buijs C, De Vries EGE, Mourits MJE, Willemse PHB. The influence of endocrine treatments
for breast cancer on health/related quality of life. Canc Treat Rev, 2008, 34:640-655.
33. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in
women with Her2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2001, 19:2722-2730.
25

34. Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5fluorouracil,
epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in
human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: An update of the
initial randomized study population and data of additional patients treated with the same
regimen. Clin Cancer Res, 2007; 13:228-233
35. Caggiano V, Parise C. Variation in breast cancer subtypes with age and race/ethnicity. Crit
Rev Oncol Hematol, 2008, 68: S44-45.
36. Campagnoli C, Clavel-Chapelon F, Kaaks R, Peris C, Berrino F. Progestins and progesterone
in hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol,
2005, 96:95-108.
37. Carey LA, Perou CM, Livasy CA et al. Race, breast cancer subtypes and survival in the
Carolina Breast Cancer Study. JAMA, 2006, 295:2492-502.
38. Cefle K, Ucur A, Guney N, Ozturk S, Palanduz S, Tas F, Asoglu O, Bayrak A, Muslumanoglu
M, Aydiner A. Increased sister chromatid exchange frequency in young women with breast
cancer and in their first-degree relatives. Canc Genet Cytogenet, 2006, 171:65-67.
39. Chakrabandhu K, Huault S, Hueber AO. Distinctive molecular signaling in triple-negative
breast cancer cell death triggered by hexadecylphosphocholine (miltefosine). FEBS Letters,
2008, 582:4176-4184.
40. Chang TW, Wang SM, Guo ZL, Tsai PC, Huang CJ, Huang W. Glutathione S-transferase
polymorphism associated with risk of breast cancer in southern Taiwan. Breast, 2006,
15:754-761.
41. Cheung KL, Wong AWS, Parker H, Li VWY, Winterbottom L, Morgan DAL, Ellis IO.
Pathological features of primary breast cancer in the elderly based on needle core biopsies – A
large series from a single centre. Crit Rev Oncol Hematol, 2008, 67:263-267.
42. Chu QD, Panu L, Holm NT, Li BDL, Johnson WL, Zhang S. High chemokine receptor
CXCR4 level in triple negative breast cancer specimens predicts poor clinical outcome. J Surg
Res, 2008, Epub, 1-7.
43. Ciccarese M, Lorusso V, De Laurentis M. Controversies in adjuvant endocrine therapy for
pre- and post-menopausal women with breast cancer. Eur J Cancer, 2008, 6:4-9.
44. Ciocca V, Daskalakis C, Ciocca MR, Ruiz-Orrico A, Palazzo PJ. The significance of GATA3
expression in breast cancer: a 10-year follow-up study. Hum Pathol, 2008, 40:489-495.
45. Clavarezza M, Venturini M. Treatment of HER-2 positive breast cancer. Eur J Cancer, 2008,
6:21-25.
46. Codd R, Ceri B, Gateley C, Evans N. Evaluation of the role of mammography in young
women. EJSO, 2008, 34:1175-1176.
47. Colditz AG, Rosner B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk
factor status: Data from the Nurses , Health Study. Am J Epidemiol, 2004, 52:950-964.
48. Colditz AG, Rosner AB, Chen YW, Holmes DM. Risk factors for breast cancer according to
estrogen and progesterone receptor status. J Natl Canc Inst, 2004, 96:218-228.
49. Colilla S, Kantoff WP, Neuhausen LS, Godwin KA, Daly BM et al. The joint effect of
smoking and AIB1 on breast cancer risk in BRCA1 mutation carriers. Carcinogenesis, 2006,
27:599-605.
50. Colomb-Dean W, Esteva FJ. Her-3 positive breast cancer: Herceptin and beyond. Eur J
Cancer, 2008, 44:2806-2812.
51. Couture MC, Nguyen TC, Alvarado EB, Velasquez DL, Zunzunegui VM. Inequalities in
breast and cervical cancer screening among urban Mexican women. Prev Med, 2008, 47:471-
476.
52. Cox DG, Blanche H, Pearce CL, Calle EE, Colditz GR, Pike MC et al. A comprehensive
analysis of the androgen receptor gene and risck of breast cancer: Results from the National
Cancer Institute Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium (BPC3). Breast Canc Res,
2006, 8:R54
53. Cuzick J. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. Eur J Cancer, 2008,
44:2344-2349.
54. De Blacam C, Gray J, Boyle T, Kennedy J, Hollywood D, Reynolds D. Breast cancer
outcomes following a national initiative in Ireland to restructure delivery of services for
symptomatic disease. EJSO, 2008, 34:1187.
55. Debmath D, Westall H, Brooknc, Frecker P. Late presentation of breast cancer: is
modification of screening programme the way forward? EJSO, 2008, 34:1190.
56. Del Casar JM, Martin A, Garcia C, Corte MD, Alvarez A, Junquera S, Gonzalez LO, Bongera
M, Garcia-Muniz JL, Allende MT, Vizoso F. Characterization of breast cancer subtypes by
26

quantitative assessment of biological parameters: Relationship with clinicopathological
characteristics, biological features and prognosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008,
141:147-152.
57. Deroo JB, Korach SK. Estrogen receptors and human disease, J Clin Invest, 2006, 113:561-
570.
58. Desmedt C, Garcia-Ruiz E, André F. Gene expression predictors in breast cancer: Current
status, limitations and perspectives. Eur J Cancer, 2008, 44:2714-2720.
59. De Tourris H, Henrion R, Delecour M. Gynecologie et obstetrique. Masson, Paris, 1994
60. Di Cosimo S, Baselga J. Targeted therapies in breast cancer: Where are we now? Eur J
Cancer, 2008, 44:2781-2790.
61. Diaconu C, Chifu C, Iftimie C, Iftimie I, Miron L, Carasevici E, Ferariu D, Cobzeanu C,
Crumpei F. Cancerul mamar bilateral. Consideraţii pe un lot de 20 de observaţii. Rev Med
Chir Soc Med Nat Iasi, 2006, 110:867-872.
62. Diepenmaat AL, Van Der Sangen JCM, Van De Poll-Franse V L, Van Beek WPM et al. The
impact of postmastectomy radiotherapy on local control in patients with invasive lobular
breast cancer. Radiother Oncol, 2008, 91:49-53.
63. Dixon JM. Breast cancer: diagnosis and management. Elsevier Science, London, 2000.
64. Donaldson L. Is breast cancer different in young patients (< 40 years) compared with old
patients (> 40 years)? EJSO, 2008, 34:1178-1179
65. Drew Ph, Turnbull L, Harvey I, Brown S, Olivier C, Napp V. MR Imaging in breast cancer –
results of the COMICE trial. EJSO, 2008, 34:1156.
66. Duijim EML, Groenewoud HJ, De Koning JH et al. Delayed diagnosis of breast cancer in
women recalled for suspicious screening mammography. Eur J Cancer, 2008, 45:774-781.
67. Einbeigi Z, Meis-Kindblom MJ, Kindblom LG, Wallgren A, Karlsson P. Clustering of
individuals with both breast and ovarian cancer: A possible indicator of BRCA founder
mutations. Acta Oncol, 2002, 41:153-157.
68. Ekerljung L, Lindborg M, Gedda L, Frejd YF, Carlsson J, Lennartsson J. Dimeric HER-2
specific affibody molecules inhibit proliferation of the SKBR-3 breast cancer4 cell line.
Biochem Biophys Res Comm, 2008, 377:489-494.
69. Ellis JM, Tao Y, Luo J et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer
based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics. J Natl Canc Inst, 2008,
100:1380-1388.
70. Eremin O, Walker BM, Simpson E, Heys DS, Ah-See KA et al. Immuno-modulatory effects
of relaxation training and guided imagery in women with locally advanced breast cancer
undergoing multimodality therapy: A randomized controlled trial. Breast, 2008, 18:17-25.
71. Ernester VL, Barclay J, Kerlikowske K, Wilkie H, Ballard-Barbash R. Mortality among
women with ductal carcinoma in situ of the breast in the population-based surveillance,
epidemiology and end results program. Arch Intern Med, 2000, 160:953-958.
72. ESHRE Capri Workshop Group. Hormone and breast cancer. Hum Reprod Update, 2004, 10,
4:281-293.
73. Fabi A, Metro G, Ferreti G. et al. Do HER2 positive metastatic breast cancer patients benefit
from the use of trastuzumab beyond disease progression? A mono-institutional experience and
systematic review of observational studies. Breast, 2008, 17: 499-505.
74. Farhat HM, El-Saghir SN, Shamseddine IA. Modified resistance to chemotherapy and
trastuzumab by bevacizumab in locally recurrent breast cancer. Breast, 2008, 18:66-68.
75. Fattaneh A, Tavassoli AF, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumors,
Pathology and Genetics, Tumours of the Breast and Female Genital Organs, IARC, Lyon,
2003.
76. Fénichel P, Brucker-Davis F. Breast risk cancer and environmental endocrine disruptors.
Gynecol Obstet Fertil, 2008, 36:969-977.
77. Foote LR, Johnson ER, Donohue HJ, Roedler-Wahner LD, Grant SC, Petersen AI, Schomberg
JP. Trends in surgical treatment of breast cancer at Mayo Clinic 1980 – 2004. Breast, 2008,
17:552-562.
78. Foster RK, Marriott HE. Alcohol consumption in the new millennium - Weighing up the risks
and benefits for our health. Nutr Bull, 2006, 31:286-331.
79. Fourie WJ, Nat. Dip. Pt. Considering wider myofascial involvement as a possible contributor
to upper extremity dysfunction following treatment for primary breast cancer. J Bodyw Mov
Ther. 2008, 12:349-355.
80. Fox ME, Davis JR, Shupnik AM. ER in breast cancer – Onlooker, passive player or active
protector? Steroids, 2008, 73:1039-1051.
27

81. Foxwell D, Gower TK, Douglas-Jones A, Monypenny I, Vaughan-Williams E. A
retrospective review of all screen detected LCIS patients in Wales. EJSO, 2008, 34:1191-1192
82. Fryback GD, Stout KN, Rosenberg AM, Trentham-Dietz A et al. The Wisconsin breast cancer
epidemiology simulation model. J Natl Canc Inst Monogr, 2006, 36:37-47.
83. Giancotti V. Breast cancer markers. Canc Lett, 2006, 243:145-159.
84. Gianni L, Gelber S, Ravioli A, Price NK, Panzini I, Fantini M et al. Second non-breast
primary cancer following adjuvant therapy for early breast cancer: A report from the
International Breast Cancer Study Group. Eur J Cancer, 2009, 45:561-571.
85. Greenwood HL. Mammographic surveillance in the follow up of early primary breast cancer
in England: Across-sectional survey. Radiography, 2008, Epub, 1- 8.
86. Groetelaers RPTGC, Van Berlo CLH, Nijhuis PHA, Schapers RFM, Gerritsen HAM. Axillary
recurrences after negative sentinel lymph node biopsy under local anesthesia for breast cancer:
A follow-up study after 5 years. EJSO, 2009, 35:159-163.
87. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, Allred DC. Estrogen receptor status by
immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to
adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol. 1999, 17:1474-1481
88. Haitian Z, Yunfei L, Jian L, Qinghua L, Fuqiang W. Mutation screening of the BRCA1 gene
in sporadic breast cancer in southern Chinese populations. Breast, 2008, 17:563-567.
89. Hance WK, Anderson FW, Devesa SS, Young AH. Trends in inflammatory breast carcinoma
incidence and survival: The surveillance, epidemiology and End Results Program at the
National Cancer Institute. J Natl Canc Inst, 2005, 97:966-975.
90. He Q, Jiang J, Yang X, Fan L, Guo M, Zhang Y. A pilot study on thoracoscopic internal
mammary lymphatic chain dissection for breast cancer. Breast, 2008, 17:568-573.
91. Hopper LJ, Chenevix-Trench G, Jolley JD, Dite SG, Jenkins AM, Venter JD, McCredie REM,
Giles GG. Design and analysis issue in a population-based, case-controle-family study of the
genetic epidemiology of breast cancer and the Co-operative Family Registry for Breast Cancer
Studies (CFRBCS). J Natl Canc Inst Monographs. 1999, 26:95-100.
92. Huang YW, Newman B, Millikan C, Schell JM, Hulka SB, Moorman GP. Hormone-related
factors and risk of breast cancer in relation to estrogen receptor and progesterone receptor
status. Am J Epidemiol, 2000, 151:703-714.
93. Hughes R, Foulkes R, Jones C, Holland P, Gateley C. Does the diagnostic core biopsy
represent the operative histopathology in invasive breast cancer? EJSO, 2008, 34:1175.
94. Hulvat M, Rajan E, Sarker S, Schermer C, Aranha G, Yao K. Histopathologic characteristics
of the primary tumor in breast cancer patients with isolated tumor cells of the sentinel node.
Surgery, 2008, 144:518-524.
95. Hurria A. Breast cancer: medical management of early stage breast cancer. 9th SIOG Meeting,
October 16 – 18, 2008, Montreal, Canada.
96. Ibrahim AEK, Bateman AC, Theaker JM. The role and histological classification of needle
core biopsy in comparison with fine needle aspiration cytology in the preoperative assessment
of impalpable breast lesion. J Clin Pathol, 2001, 54:121-125.
97. Irvin JWJr, Carey AL. What is triple-negative breast cancer? Eur J Cancer, 2008, 44:2799-
2805.
98. Jayasinghe WU, Boyages J. Tumour location is not an independent prognostic factor for
survival following a diagnosis of breast cancer. Breast, 2009, 18:41-46.
99. Joergensen LE, Gunnarsdottir KA, Lanng C, Moeller S, Rasmussen BB. Multifocality as a
prognostic factor in breast cancer patients registered in Danish Breast Cancer Cooperative
Group (DBCG) 1996 – 2001. Breast, 2008, 17:587-591.
100. John S, Truran P, Kabir M, Surtees P, Rich A, Iwuchukwu O. Breast cancer in the very young
& very old – a 10-year comparative study. EJSO, 2008, 34:1175.
101. Jones J, Vaughan-Williams E, Gower-Thomas K, Bolt S. The early findings from a
surveillance screening program for women with a family history of breast cancer. EJSO, 2008,
34:1193.
102. Jovenin N, Rallet A, Cutuli B, Costa B et al. Breast cancer in seventy-year of age and older in
the Champagne-Ardenne area: tumor characteristics and management. Crit Rev Oncol
Hematol, 2008, 68:S42.
103. Ju HY, Allred FK, Allred DC, Helferich GW. Genistein stimulates growth of human breast
cancer cells in a novel, postmenopausal animal model with low plasma estradiol
concentrations. Carcinogenesis, 2006, 27:1292-1299.
104. Karabatak M, Ince MC. An expert system for detection of breast cancer based on association
rules and neural network. Expert Syst Appl, 2009, 36:3465- 3469.
28

105. Karadedou CT. Regulation of the FOXM1 transcription factor by the estrogen receptor at the
protein level in breast cancer. Hippokratia, 2006, 10:128-132.
106. Karhu R, Laurila F et al. Large genomic BRCA 2 rearrangements and male breast cancer.
Canc Detect Prev, 2006, 30:530-534.
107. Kasami M, Uematsu T, Honda M, Yabuzaki T, Sanuki J, Uchida Y, Sugimura H. Comparison
of estrogen receptor, progesterone receptor and Her-2 status in breast cancer pre- and postneoadjuvant
chemotherapy. Breast, 2008, 17:523-527.
108. Kauhava L, Immonen-Räihä P, Parvinen I, Holli K et al. Lower recurrence risk through
mammographic screening reduces breast cancer treatment costs. Breast, 2008, 17:550-554.
109. Kerlikowske K, Barclay J, Grady D, Sickles EA, Ernster V. Comparison of risk factors for
ductal carcinoma in situ and invasive breast cancer. J Natl Canc Inst, 1997, 89:76-82.
110. Kerlikowske K, Shepherd J, Creasman J, Tice AJ, Ziv E, Cummings RS. Are breast density
and bone mineral density independent risk factors for breast cancer? J Natl Canc Inst, 2005,
97:368-374.
111. Knauer M, Haid A, Schneider Y, Köberle-Wührer R, Lang A, Winder T, Alton R et al.
Adjuvant extension of chemotherapy after neoadjuvant therapy may not improve outcome in
early-stage breast cancer. EJSO, 2009, 35:798-804.
112. Knaul FM, Nigenda G, Lozano R, Arreola-Ornelas H, Langer A, Frenk J. Breast cancer in
Mexico: a pressing priority. Reproductive Health Matters, 2008, 16:113-123.
113. Krishnamurthy S, Sneige N. Molecular and biologic markers of premalignant lesions of
human breast. Adv Anat Pathol, 2002, 9:185-197.
114. Kulendran M, Krupowicz B, Pogson C, Joshi S, Ebbs S. Breast tumour measurement:
Ultrasound versus Mammography. EJSO, 2008, 34:1174-1175.
115. Kumar V, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Elsevier Saunders, NY,
2004.
116. Kuroda H, Ishida F, Nakai M, Ohmisi K, Itoyama S. Basal cytokeratin expression in relation
to biological factors in breast cancer. Hum Pathol, 2008, 39:1744-1750.
117. Lakhani SR. The transition from hyperplasia to invasive carcinoma of breast. J Pathol, 1999,
187:272-278.
118. Lange AC. Challenges to defining a role for progesterone in breast cancer. Steroids, 2008,
73:914-921.
119. Langer I, Guller U, Hsu-Schmitz SF, Ladewig A et al. Sentinel lymph node biopsy is
associated with improved survival compared to level I&II axilary lymph node dissection in
node negative breast cancer patients. EJSO, 2009, 35:805-813.
120. Lech MM, Ostrowska L. Risk of cancer development in relation to oral contraception. Eur J
Contracept Reprod Health Care, 2006, 11:162-168.
121. Lim D, Jocelyn K, Yip G, Bay BH. Silencing the Metallothonein-2A gene inhibits cell cycle
progression from G1-to S-phase involving ATM and cdc25A signaling in breast cancer cells.
Canc Lett, 2009, 276, 1:109-117.
122. Liu F, Fan D, Qi J, Zhu Huifang, Zhou Y et al. Co-expression of cytokeratin 8 and breast
cancer resistant protein indicates a multifactorial drug-resistant phenotype in human breast
cancer cell line. Life Sciences, 2008, 83:496-501.
123. Liu J, He C, Zhou K, Wang J, K XJ. Coptis extracts enhance the anticancer effect of estrogen
receptor antagonists on human breast cancer cells. Biochem Biophys Res Comm, 2009,
378:174-8.
124. Lobb EA, Butow PN, Moore A, Barratt A, Tucker K, Gaff C, Kirk J, Dudding T, Butt D.
Development of a communication aid to facilitate risk communication in consultations with
unaffected women from high risk breast cancer families: A pilot study. J Genet Counsel,
2006, 15:393-405.
125. Loi S. Molecular analysis of hormone receptor positive (luminal) breast cancers – What have
we learnt? Eur J Cancer, 2008, 44:2813-2818.
126. Lu S, Shen K, Wang Y, Santner JS, Chen J, Brooks SC, Wang AY. Atm-haploinsufficiency
enhance susceptibility to carcinogen-induced mammary tumors. Carcinogenesis, 2006,
27:848-855.
127. Madarnas Y, Trudeau M, Franek AJ, McCready D, Pritchard IK, Messersmith H.
Adjuvant/neoadjuvant trastuzumab therapy in women with HER-2/neu-overexpressing breast
cancer: A systematic review. Canc Treat Rev, 2008, 34:539-557.
128. Magnard C, Bachelier R, Vincent A, Jaquinod M, Kieffer S, Lenoir MG, Venezia DN.
BRCA1 interacts with acetyl-CoA carboxylase through its tandem of BRCT domains.
Oncogene, 2002, 21:6729-6739.
29

129. Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem, 2007, 22:17-31.
130. Mandal S, Johnson RK, Wheelock JM. TGF- induces formation of F-actin cores and matrix
degradation in human breast cancer cells via distinct signaling pathways. Exp Cell Res, 2008,
314:3478-3493.
131. McIntosh J, Sammon A, Fowler C. Management of male breast cancer – comparison of
general and dedicated breast surgeons. EJSO, 2008, 34:1174.
132. Miron L., Oncologie general. Ed Egal, Bacau, 2000.
133. Miron L, Marinca A, Marinca M, Miron I. Cancerul mamar triplu negativ – spre o nouă
entitate. Rev Med Chir Soc Med Nat Iaşi. 2008, 112:51-58.
134. Mokdad HA. Breast cancer screening in the United States: Is universal coverage possible?
Prev Med, 2008, 47:487-488.
135. Munoz M, Estevez GL, Alvarez I, Fernandez Y, Margeli M, Tusquets I, Segui MA, Lluch A.
Evaluation of international treatment guidelines and prognostic tests for the treatment of early
breast cancer. Canc Treat Rev, 2008, 34:701-709.
136. Nabholtz MJ. Aromatase inhibitors in the management of early breast cancer. EJSO, 2008,
34:1197-1207.
137. Narod SA. Modifiers of risk of hereditary breast cancer. Oncogene, 2006, 25:5832-6836.
138. Nationale Institute For Clinical Excellence. Early breast cancer – final scope.
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/EBCFinalScope.pdf, 2006.
139. Neri A, Marrelli D, Pedrazzani C, Caruso S, De Stefano A et al. Prognostic relevance of
proliferative activity evaluated by Mib-1 immunostaining in node negative breast cancer.
EJSO, 2008, 34:1299-1303.
140. Nielsen DL, Andersson M, Kamby C. HER2-targeted therapy in breast cancer. Monoclonal
antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Canc Treat Rev, 2009, 35:121-136.
141. Nielsen I, Gordon S, Selby A. Breast cancer-related lymphoedema risk reduction advice: A
challenge for health professionals. Canc Treat Rev, 2008, 34:621-628.
142. Nuyten SAD, Hastie T, Chi Ashley JT, Chang YH, Van De Vijver JM. Combining biological
gene expression signatures in predicting outcome in breast cancer: An alternative to
supervised classification. Eur J Cancer, 2008, 44:2319-2329.
143. O’Kane G. Triple negative breast cancers: Comparative study of clinical features and overall
survival in an Irish population. EJSO, 2008, 34:1163.
144. O' Rahilly R, Miller F. Human Embriology and Teratology, 2nd ed Wiley, New York, 1996.
145. Ortmann O, Cufer T, Dixon JM, Maass N, Marchetti P, Pagani O, Pronzato P, Semiglazov V,
Spano JP, Vrdoljak E, Wildiers H. Adjuvant endocrine therapy for perimenopausal women
with early breast cancer. Breast, 2009, 18:2-7.
146. Paredes-Majdak EJ, Fatah F. Hereditary breast cancer syndromes and clinical implications. J
Plast Reconstr Aesthet Surg, 2009, 62:181-189.
147. Pasqualini RJ. Breast cancer – prognosis, treatment and prevention. Marcel Dekker, Inc, New
York – Basel, 2002.
148. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature,
2000, 406:747-752.
149. Perry N, Allgood P, Duffy S, Mokbel K. The impact of digital mammography on screening
for breast cancer in a single specialist breast unit. EJSO, 2008, 34:1156.
150. Peuckmann V, Ekholm O, Sjogren P, Rasmussen NK, Christiansen P, Moller S, Groenvold M.
Health care utilization and characteristics of long-term breast cancer survivors: Nationwide
survey in Denmark. Eur J Cancer, 2009, 45:625-633.
151. Piccart M, Wood WC, Hung MC, Solin LJ, Cardoso F. Breast Cancer Management and
Molecular Medicine: Towards Tailored Approaches. Springer-Verlag, Berlin, 2006.
152. Pinder SE, Murray S, Ellis IO, Trihia H, Elston CW, Gelber RD, Goldhirsch A, Lindtner J,
Cortés-Funes H, Simoncini E, Byrne MJ, Golouh R, Rudenstam CM, Castiglione-Gertsch M,
Gusterson BA. The importance of the histologic grade of invasive breast carcinoma and
response to chemotherapy. Cancer, 1998; 83:1529-1539.
153. Prabhakar V, Prabhakar J. Breast cancer in India and a voluntary organisation in Andhra
Pradesh. Reprod Health Matters, 2008, 16:124-125.
154. Prentice LR. Measurement error and results from analytic epidemiology: dietary fat and breast
cancer. J Natl Canc Inst, 1996, 88:1738-47.
155. Prentice RL. Sheppard L. Dietary fat and cancer: consistency of the epidemiologic data, and
disease prevention that may follow from a practical reduction in fat consumption. Canc
Causes Contr, 1990, 1:81-97.
156. Pricop M, Pricop Z. Glanda mamară, Ed. Ankarom, Iaşi, 1995.
30

157. Pricop M. Patologie mamară benignă, Ed Inst European, Iaşi, 2003
158. Ramesh HSJ, Anguille S, Chagla LS, Harris O, Desmond S, Thind R, Audisio RA.
Recurrence after ROLL lumpectomy for invasive breast cancer. Breast, 2008, 17:637-639.
159. Răşinaru A. Examenul citologic în leziunile glandei mamare. Jurnalul Român de Patologie,
1997, 1:57-64.
160. Rayter Z, Mansi J. Medical therapy of Breast Cancer. Cambridge University Press,
Cambridge, 2003.
161. Reis-Filho JS, Milanezi F, Steele D et al, Metaplastic breast carcinomas are basal-like
tumours. Histopathology, 2006, 49:10-21.
162. Rhei E, Nixon JA, Iglehart JD. Surgical management of high-risk patients. Breast Dis, 2001,
12:3-12.
163. Rieck DL, Pottala VJ, Egland AK et al. Status of HER-2 gene amplification in breast cancers
from Native American women. Canc Genet Cytogenet, 2008, 187:54-56.
164. Roylance R, Droufakou S, Gorman P, Gillett C, Hart IR, Hanby A, Tomlinson I. The role of
E-cadherin in low-grade ductal breast tumourigenesis. J Pathol, 2003, 200:53-58.
165. Ryerson AB, Miller JW, Eheman CR, Leadbetter S, White MC. Recent trends in U.S.
mammography use from 2000–2006: A population-based analysis. Prev Med, 2008, 47:477-
482.
166. Schairer C, Mink JP, Carroll L, Devesa SS. Probabilities of death from breast cancer and other
causes among female breast cancer patients. J Natl Canc Inst, 2004, 96:1311-1321.
167. Schattman GL, Navarro J. Breast cancer and fertility preservation. Placenta, 2008, 29: 5147-
5151.
168. Sehl EM, Satariano AW, Ragland RD, Reuben BD, Naeim A. Attribution of functional
limitation to cancer decreases in the year following breast cancer diagnosis in older patients.
Crit Rev Oncol Hematol, 2009, 71:62-69.
169. Seigneurin A, Colona M, Ramontet L, Delafosse P, Ecochard R. Artefact-free trends in breast
cancer incidence over two decades in whole French Département. Breast, 2008, 17:580-586.
170. Shatkar V, Brown S, Ismail W, Ogedegbe A. Routine staging for early breast cancer, winners
and losers? EJSO, 2008, 34:1184-1185.
171. Sheng S, Barnett HD, Katzenellenbogen SB. Differential estradiol and selective estrogen
receptor modulator (SERM) regulation of Keratin 13 gene expression and its underlying
mechanism in breast cancer cells. Moll Cell Endocrinol, 2008, 296:1-9.
172. Sheu C.B, Kuo WH, Chen RJ, Huang SC, Chang KJ, Chow SN. Clinical significance of
tumor-infiltrating lymphocytes in neoplastic progression and lymph node metastasis of human
breast cancer. Breast, 2008, 17:604 – 610.
173. Sheweita SA, Tilmisany AK. Cancer and phase II drug-metabolizing enzymes. Curr Drug
Metabol, 2003, 4:45-58.
174. Sim H-M, Lee C-Y, Rachel PL, Go M-L. Dimethoxyaurones: Potent inhibitors of ABCG2
(breast cancer resistance protein). Eur J Pharmaceut Sci, 2008, 35:293-306.
175. Singer FC, Köstler JW, Hudelist G. Predicting the efficacy of trastuzumab-based therapy in
breast cancer: Current standards and future strategies. Biochim Biophys Acta, 2008, 1786:105-
113.
176. Singletary SE, Connolly LJ. Breast cancer staging: Working with the sixth edition of the
AJCC Cancer Staging Manual. CA J Clin, 2006, 56:37-47.
177. Sircar T, Bhadha P, Wazir A, Musa S, Gate T, Cochrame R. Preoperative staging
investigations in early operable breast cancer – is it necessary? EJSO, 2008, 34:1180.
178. Someya M et al. The association of DNA-dependent protein kinase activity with chromosomal
instability and risk of cancer. Carcinogenesis, 2006, 27:1169-1179.
179. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R et al. Gene expression patterns of breast carcinomas
distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA, 2001,
98:10869-10874.
180. Sotiriou C, Pusztai L. Advances in translational research in breast cancer; a bridge to future
therapies. Eur J Cancer, 2008, 44:2705-2706.
181. Stadler KZ, Come ES. Review of gene-expression profiling and its clinical use in breast
cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 2009, 69:1- 11.
182. Steinetz GB, Gordon T, Lasano S, Horton L et al. The parity-related protection against breast
cancer is compromised by cigarette smoke during rat pregnancy: observations on
tumorigenesis and immunological defenses of the neonate. Carcinogenesis, 2006, 27:1146-
1152.
31

183. Sterns V, Schneider B, Henry NL, Hayes DF Flockhart DA. Breast cancer treatment and
ovarian failure: Risk factors and emerging genetic determinants, Nat Rev Canc, 2006, 6:886-
893.
184. Stolnicu S, Jung J, Egyed-ZI, Postelnicu C. Compendiu de patologie mamară, Casa de Editură
„Mureşul”, Tg Mureş, 2000.
185. Storlazzi CT, Mertens F, Nascimento A, Isaksson M, Wejde J, Brosjo O, Mandahl N
Panagopoulos I. Fusion of the FUS and BBF2H7 genes in low grade fibromyxoid sarcoma.
Hum Mol Genet, 2003, 12:2349-2358.
186. Sukel PPM, Van De Poll-Franse VL, Nieuwenhuijzen APG et al. Substantial increase in the
use of adjuvant systemic treatment for early stage breast cancer reflects changes in guidelines
in the period 1990 – 2006 in the southeastern Netherlands. Eur J Cancer, 2008, 44:1846-1854.
187. Sun CL, Yuan JM, Koh WP, Yu CM. Green tea, black tea and breast cancer risk: a metaanalysis
of epidemiological studies. Carcinogenesis, 2006, 27:1310-1315.
188. Sweeney C, Blair KC, Anderson EK, Lazovich D, Folsom RA. Risk factors for breast cancer
in elderly women. Am J Epidemiol, 2004, 160:868-875.
189. Synowiec E, Stefanska J, Morawiec Z, Blasiak J, Wozniak K. Association between DNA
damage, DNA repair genes variability and clinical characteristics in breast cancer patients.
Mutat Res Fund Mol Mech Mutagen, 2008, 648:65-72.
190. Tan DJ, Barber JS, Shields PG. Alcohol drinking and breast cancer. Breast Cancer Online,
2006, 9:4-15.
191. Taneja S, Evans AJ, Rakha EA, Green AR, Ball G, Ellis IO. The mammographic correlations
of a new immunohistochemical classification of invasive breast cancer. Clin Radiol, 2008,
63:1228-1235.
192. Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumours, Pathology &
Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs, IARC, Lyon, 2003.
193. Terry MB, Gammon DM, Zhang FF et al. ADH3 genotype, alcohol intake and breast cancer
risk. Carcinogenesis, 2006, 27:840-847.
194. Tewari M, Krishanamurthy A, Shukla HS. Predictive markers of response to neoadjuvant
chemotherapy in breast cancer. J Surg Oncol, 2008, 17:301-311.
195. Thompson AP, Ambrosone C. Molecular epidemiology of genetic polymorphism in estrogen
metabolizing enzymes in human breast cancer. J Natl Canc Inst Monographs, 2000, 27:125-
134.
196. Thornton H. Is there a sensible „middle road” for early detection of breast cancer? Breast,
2008, 17:545.
197. Tiwari A, Gong S. Electrochemical detection of a breast cancer susceptible gene using cDNA
immobilized chitosan-co-polyaniline electrode, Talanta, 2009, 77:1217-1222.
198. Torrisi R, Dellapasqua S, Ghisini R, Viale G, Veronesi P, Luini A et al. Preoperative
concurrent chemo- and endocrine therapies for women with large operable breast cancer
expressing steroid hormone receptors. Breast, 2008, 17:654-660.
199. Tovey S, Edwards J, Brown S, Mallon E, Cooke T. Poor survival outcomes in HER2 positive
breast cancer patients with low grade, node negative tumours. EJSO, 2008, 34:1159.
200. Travaglini L, Vian L, Billi M, Grignani F, Nervi C. Epigenetic reprogramming of breast
cancer cells by valproic acid occurs regardless of estrogen receptor status. Int J Biochem Cell
Biol, 2009, 41:225-234.
201. Tubbs RR, Pettay JD et al. Discrepancies in clinical laboratory testing of eligibility for
trastuzumab therapy: apparent immunohistochemical fals-positives do not get the message. J
Clin Oncol, 2001, 19:2714-2721.
202. Tutt A, Ashworth A. Can genetic testing guide treatment in breast cancer? Eur J Cancer,
2008, 44:2774-2780.
203. Van De Vrande S, Meijer J, Rijnders A, Klinkenbijl JHG. The value of intraoperative frozen
section examination of sentinel lymph nodes in breast cancer. EJSO, 2009, 35:276-280.
204. Van Der Steeg AFW, De Vries J, Roukema JA. The value of quality of life and health status
measurements in the evaluation of the well-being of breast cancer survivors. EJSO, 2008,
34:1225-1230.
205. Van Der Vegt B, De Bock GH, Hollema H, Wesseling J. Microarray methods to identify
factors determining breast cancer progression: Potentials, limitations and challenges. Crit Rev
Oncol Hematol, 2009, 70:1-11.
206. Van Der Woning PS, Van Zoelen JJE. Quantification of ErbB3 receptor density on human
breast cancer cells, using a stable radio-labeled mutant of NRG1beta. Biochem Biophys Res
Comm, 2009, 378:285-289.
32

207. Voduc D, Nielsen OT, Cheang CM, Foulkes DW. The combination of high cyclin E and Skp2
expression in breast cancer is associated with a poor prognosis and the basal phenotype. Hum
Pathol, 2008, 39:1431-1437.
208. Vogel CL, Cobleigh MA et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line
treatment of Her2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2002, 20:719-726.
209. Vos CB, Ter Haar NT, Rosenberg C, Peterse JL, Cleton-Jansen AM, Cornelisse CJ, Van De
Vijer MJ. Genetic altersations on chromosome 16 and 17 are important features of ductal
carcinoma in situ of the breast and are associated with histologic type. Br J Cancer, 1999,
81:1410-1418.
210. Wallace HM. A mode of gene-gene and gene-environment interactions and its implications for
targeting environmental interventions by genotype. Theor Biol Med Model, 2006, 3:35.
211. Wang L, Li Z, Wang C, Yang Y, Sun L, Yao W, Cai X, Wu G, Zhou F, Zha X. E-cadherin
decreased human breast cancer cells sensitivity to staurosporine by up-regulating Bcl-2
expression. Arch Biochem Biophys, 2009, 481:116-222.
212. Warner E, Plewes DB, Hill KA et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers
with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography and clinical breast examination.
JAMA, 2004, 292:1317-1325.
213. Wasserman L, Flatt SW, Natarajan L et al. Correlates of obesity in postmenopausal womwn
with breast cancer: comparison of genetic, demographic, disease-related, life history and
dietary factors. Int J Obes, 2004, 28:49-56.
214. Wei L, Yang Y, Nishikawa RM. Microcalcification classification assisted by content-based
image retrieval for breast cancer diagnosis. Pattern Recogn, 2009, 42:1126-1132.
215. Weigel TM, Heerlein-Meinhold I, Bauerschlag O, Schem C, Bauer M, Jonat W, Maass N,
Mundhenke C. Combination of imatinib and vinorelbine enhances cell growth inhibition in
breast cancer cells via PDGFR- signaling. Canc Lett, 2009, 273:70-79.
216. Wennekes L, Hermens RPMG, Van Heumen K, Runde V, Schoelen H et al, Possibilities for
transborder cooperation in breast cancer care in Europe: A comparative analysis regarding the
content, quality and evidence use of breast cancer guidelines. Breast, 2008, 17: 464-471.
217. Weroha SJ, Antonia Li S, Tawfik O, Li JJ. Overexpression of cyclins D1 and D3 during
estrogen-induced breast oncogenesis in female ACI rats. Carcinogenesis 2006, 27:491-498.
218. Wetzels RH, Holland R, van Haelst UJ, Lane EB, Leigh IM, Ramaekers FC. Detection of
basement membrane components and basal cell keratin 14 in noninvasive and invasive
carcinomas of breast. Am J Pathol, 1989, 134:571-579.
219. Winchester JD, Winchester PD. American Cancer Society – Atlas of Clinical Oncology, B.C.
Decker Inc. Hamilton, London, 2000.
220. Wirtenberger M, Tchatchou S, Hemminki K, Klaes R, Schmutzler KR et al. Association of
genetic variants in the Rho guanine nucleotide exchange factor AKAP13 with familial breast
cancer. Carcinogenesis, 2006, 27:593-598.
221. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN et al. American Society of Clinical Oncology/College
of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor
receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol, 2007, 25: 118-145.
222. Wolstenholme V, Hawkins M, Ashley S, Tait D, Ross G. HER2 significance and treat ment
outcomes after radiotherapy for brain metastases in breast cancer patients. Breast, 2008,
17:661-665.
223. Wong JH, Kopald KH, Morton DH. The impact of microinvasion on axilary node metastases
and survival in patient with intraductal breast cancer. Arch Surg, 1990, 125:1298-1301.
224. Xie S-Q, Zhang Z-Q, Hu G-Q, Xu M, Ji B-S. HL-37, a novel anthracene derivative, induces
Ca 2+ -mediated apoptosis in human breast cancer cells. Toxicology, 2008, 254:68-74.
225. Yeh CW, Chang WW, Chung YY. A new hybrid approach for mining breast cancer pattern
using discrete particle swarm optimization and statistical method. Expert Systems with
Application, 2009, 36:8204-8211.
226. Yigit E, Gönüllü G, Yücel I, Turgut M, Erdem D, Cakar B. Relation between hemostatic
parameters and prognostic/predictive factors in breast cancer. Eur J Int Med, 2008, 19:602 –
607.
227. Young PG, Le Leu KR. Preventing cancer: dietary lifestyle or clinical intervention? Asia
Pacific J Clin Nutr, 2002, 11:5618-5631.
228. Zahnow CA. ErbB receptors and their ligands in the breast. Expert Rev Mol Med, 2006, 23:1-
21.
229. Zakhireh J, Gomez R, Esserman L. Converting evidence to practice: A guide for the clinical
application of MRI for the screening and management. Eur J Cancer, 2008, 44:2742-2752.
33

230. Zhu W, Qin W, Bradley P, Wessel A, Puckett LC, Sauter RE. Mitochondrial DNA mutations
in breast cancer tissue and in matched nipple aspirate fluid. Carcinogenesis, 2005, 26:145-
152.
231. Zytoon AA, Murakami K, El-Kholy MR, El-Shorbagy E. Dual time point FDG-
PET/CT imaging. Potential tool for diagnosis of breast cancer. Clin Radiol, 2008, 63:1213-
1227.
232. *** United Nation Department Of Economic And Social Affairs – Population
Department – World population ageing 2007. htp://www.un.org/esa/population/
publication/WPA 2007/Es-English.pdf
34