Corporate Presentation Design, säkerhetsvärdering och biomarkörer ...

Design, säkerhetsvärdering
och biomarkörer i tidiga
kliniska studier Corporate Presentation
Markus Jerling MD PhD TFS Scientific Advisory Board

Säkerhetsaspekter i kliniska
utvecklingsprogram
• Övergång preklinisk fas - first in human studie
• Information om risker till försökspersoner och
regulatoriska enheter
• Definition av maximal tolererbar dos
• Användning av PK/PD metoder för
säkerhetsvariabler
• Hantering av oväntade säkerhetsfynd
• Hantering av SUSARs i kliniska studier

Syften med FIM studie
• Utvärdera säkerhet och tolerabilitet av substansen efter
kort tids exponering
• Utvärdera farmakokinetiken (absorption, fördelning i
kroppen, utsöndring och deras tidsförlopp)
• Ibland undersöka hur substansen metaboliseras
• Om möjligt utvärdera effekter på biomarkörer för
terapeutisk effekt
• I vissa fall utvärdera terapeutisk effekt (t.ex. nya preparat
för behandling av solida tumörer)

First-in-human guideline
• Togs fram efter Tegenero FIM studien som medförde
allvarliga biverkningar
• Omfattar alla nya kemiska och biologiska substanser
med undantag av produkter för cell- och genterapi.
• Sponsor skall presentera en riskbedömning mot
bakgrund av verkningsmekanism, målorgan och
relevans av djurmodeller.
• Effekter på flera signalvägar eller som startar en kaskad
av händelser (t.ex. immunsystemet) är exempel på ökad
risk
• Kriterier för att stoppa dosökning eller hela studien och
hur detta beslutas skall framgå av protokollet

Friska fp eller patienter?
Friska fp Patienter
Mindre variabilitet i organfunktion
(t.ex. njurar, lever)
Ingen sjukdomsaktivitet som kan
simulera biverkningar
Inga biomarkörer för
sjukdomsaktivitet som kan följas
Högre variabilitet
Sjukdomsaktivitet som kan försvåra
bedömningen av biverkningar
Bättre möjlighet att fånga effekter på
biomarkörer för sjukdomsaktivitet
Ingen nytta av behandlingen Möjlig terapeutisk effekt som kan
påverka risk-nytta balansen
Lättare att rekrytera Större krav vid inklusion

Antal försökspersoner
• Är sällan baserat på statistiska kriterier
• Är relaterat till antalet dosgrupper i studier med parallell
design
• Vanligt antal i en dosgrupp är 6-8 individer, med eller
utan placebo.
• Dosökning inom individen förekommer vanligen endast i
patientstudier men kan även ske med friska
försökspersoner (tillräckligt doseringsintervall)

Variabler som följs
• Standardpaket av adverse event utfrågning, fysikalisk
undersökning, cirkulatoriska variabler, EKG,
laboratorietester.
• Ytterligare tester beroende på verkningsmekanism och
fynd i icke-kliniska studier, t.ex. psykometriska tester,
imaging, njurfunktion.
• Koncentrationsbestämningar av läkemedel och
eventuella biomarkörer för terapeutisk effekt

Placebo
• Ej ett krav men används vanligen i FIM studier
• Ökar styrkan i bedömningen huruvida substansen
förorsakar negativa effekter
• Begränsat värde för substanser med tydliga biologiska
effekter

Startdos
• I toxikologiska studier definieras NOAEL (No Observed
Adverse Effect Level) hos flera djurslag
• Begreppet Adverse är viktigt
• Data från det mest relevanta djurslaget, vanligen det
mest känsliga, väljs.
• En översättning till human dos görs via allometrisk
skalning, vanligen baserad på kroppsyta. CDERs
guideline ger anvisningar.
• En säkerhetsfaktor införs. Faktorn 10 är en standard
men kan behöva modifieras.
• Ibland används begreppet Minimal Anticipated Biological
Effect Level (MABEL) för dosberäkningen

Intervall mellan dosering till olika
individer
• Som regel skall administreringen inom en dosgrupp ske
med ett tidsintervall mellan varje individ
• Längden av intervallet bestäms av hur snabbt eventuella
effekter förväntas uppkomma
• Ny grupp med högre dos skall som regel ej påbörjas
innan data från den lägre dosgruppen utvärderats

Dosökning
• Dosomfånget från startdos till en i förväg definierad
högsta dos skall täckas.
• Den högsta dosen kan begränsas av toxikologiska
resultat, antaganden om dos-respons för terapeutisk
effekt (onödigt att gå högre), eller som alternativ en
högsta läkemedelskoncentration.
• Att analysera läkemedelskoncentrationer efter den första
dosnivån visar om dosöversättningen från djur är korrekt
• Antalet dossteg och deras fördelning skall ta hänsyn till
förmodad relation mellan dos och effekt (brant eller
flack), farmakokinetik (linjär eller icke-linjär),
riskbedömning (förväntas allvarliga och/eller kraftiga
effekter?).

Maximal tolererbar dos (MTD)
• I toxikologiska studier på djur
– den högsta dagliga dos av en kemikalie som ej
förorsakar tydlig toxicitet i en 90-dagars studie på
laboratorie möss eller råttor
– den högsta dos av en biologiskt aktiv substans tillförd
i en kronisk studie som ej minskar överlevnaden på
grund av effekter andra än cancer
• Ingen motsvarande definition finns för studier på
människa
• Inget regulatoriskt krav

Varför bestämma MTD?
• Definiera den övre gränsen för doser i senare studier
• Många substanser saknar effekter som medför
intolerabilitet
• Många substanser har tillräcklig terapeutisk effekt vid
doser som är betydligt lägre än MTD
• Att bestämma MTD är därför ändamålsenligt endast då
de förmodade terapeutiska doserna ligger nära de doser
som medför intolerabilitet

Stoppkriterier
• Skall definieras i ett FIM protokoll
• Kan baseras på:
– tolerabilitet
– typ, frekvens eller grad av olika adverse events
– laboratoriefynd
– läkemedelskoncentrationer
• Kan medföra att dosökning stoppas eller hela studien
• Återgång till lägre doser ibland adekvat för att erhålla
mer data från acceptabla dosnivåer

Övergång till upprepad dosering
• FIM studie är oftast begränsad till enkeldos eller kort tids
infusion
• Farmakokinetiska data från enkeldoser kan användas för
att beräkna graden av ackumulering vid upprepad
dosering
• Protokoll för enkeldos och upprepad dosering kan ingå i
samma ansökan förutsatt att kriterier för övergången är
klart definierade

• Ej obligatorisk i FIM studier
Säkerhetskommitté
• Styrka att flera personer med olika expertis följer
säkerheten i studien
• Gör vanligen bedömning av säkerhetsdata efter varje
dosgrupp, inför en dosökning.
• Om studien är blindad med placebo presenteras data
vanligen i kodad form till kommittén
• Om PK data analyseras efter varje dosgrupp ingår dessa
i säkerhetsbedömningen

First in human studie
säkerhetsaspekter
• Vilka effekter har identifierats i toxikologiska och
farmakologiska studier och vid vilka expositioner?
• Kan dessa effekter enkelt monitoreras i kliniska studier
och upptäckas innan de blir riskfyllda?
• Vilken säkerhetsmarginal skall användas för effekter
som måste undvikas?
• Hur skall maximal tolererbar dos definieras och vilka
stoppkriterier skall tillämpas?

Säkerhet First in Human studie

Exemplet läkemedel X
• Avsett för kronisk oral administrering
• I 4-veckor toxikologisk studie på apa och råtta var
No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) 40
mg/kg/dag and 80 mg/kg/dag, respektive . Vid
högre doser sågs effekter på njurvävnader.
• I Irwin test i råtta sågs piloerektion men inga
andra effekter efter 10 mg/kg/day. Beaktades ej
vid definition av NOAEL.
• I studie på apa steg blodtrycket efter upprepad
dosering med 5, 100, and 300 mg/kg/dag, men
inte efter 1 mg/kg/dag.

Fler resultat med läkemedlet X
• Ytterligare säkerhetsfarmakologiska studier
visade att effekten på blodtryck var relaterad till
en metabolit snarare än till huvudsubstansen.
• Denna metabolit bildas i mindre omfattning av
humana lever mikrosomer och hepatocyter än av
motsvarande medier för råtta och apa.
• Human Ekvivalent Dose (HED) för NOAEL
doserna var 12.9 mg/kg
• Startdosen sattes till under 10% av HED för
NOAEL hos apa och råtta och den högsta dosen
översteg inte HED

Rational för val av doser
• Strukturella effekter på njuren är oacceptabla och
kräver tillräcklig säkerhetsmarginal.
• Risken för effekt på blodtrycket bedömdes låg, kan
upptäckas innan den blir kraftig, och är reversibel.
• HED beräknades baserat på ”Guidance for
Industry: Estimating the Maximum Safe Starting
Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in
Adult Healthy Volunteers” (CDER 2005)
• Monitorering av läkemedelskoncentrationerna
under studien med interimsanalyser säkrade att
NOAEL nivån ej överskreds.

PK-PD utvärdering för
säkerhet i utvecklingsprogram

Exemplet läkemedel Y
• Avsett för IV bolus injektion
• Förväntas öka hjärtfrekvensen vilket är gynnsamt
• Effekter på blodtrycket skall minimeras
• Tiden tills cirkulatoriska variabler återgår till sina
ursprungliga värden är viktigt att dokumentera

Heart Rate Change from Baseline (bpm)
Hjärtfrekvens i first in human studie
100
80
60
40
20
0
-20
-40
0.01 0.1 1 10 100 1000
Plasma Conc (ng/mL)
30 µg/kg
20 µg/kg
10 µg/kg
3.0 µg/kg
1.0 µg/kg
0.3 µg/kg
Fit

Systoliskt blodtryck i first in human studie

Systoliskt blodtryck i första patientstudie

Hjärtfrekvens vs. ålder i pivotal studie
Median, 10th and 90th kvantiler

Variabler som påverkar clearance

Hjärtfrekvens relativt njurfunktion

Systoliskt blodtryck relativt ålder i
pivotal studie
Median, 10th and 90th kvantiler

Konklusioner för cirkulatoriska effekter
• Hjärtfrekvensen ökar i relation till
läkemedelskoncentrationen
• Graden av ökning blir mindre uttalad med stigande
ålder och med ökande grad av njursvikt
• Systoliskt blodtryck sänks i relation till
läkemedelskoncentrationen
• Graden av sänkning ökar med åldern
• Sänkningen i blodtryck kan kvarstanna längre än
ökningen i hjärtfrekvens

CDER guidance exposure-response
• Exposure-Response Relationships — Study
Design, Data Analysis, and Regulatory
Applications – April 2003
• “Safety endpoints can have a time-dependent
concentration-response relationship and it could
be different from that of the desired effect.”
• “Creating a theory or rationale to explain exposureresponse
relationships through modeling and
simulation allows interpolation and extrapolation to
better doses and responses in the general
population and to subpopulations defined by
certain intrinsic and extrinsic factors.”

Oväntade säkerhetsfynd

Exemplet läkemedel Z
• Godkänt för behandling av kronisk hjärtsjukdom
• En interaktionsstudie med upprepad dosering
utfördes efter godkännandet.
• Kontinuerlig Holter monitorering utfördes
• En episod av ventrikulär takykardi med 6
konsekutiva slag fångades på Holter hos en
individ, och en liknande episod med 3 slag hos en
annan individ. Inga symptom uppkom.

Frågeställningar
• Hur stor är sannolikheten att observera en
ventrikulär takykardi med 6 respektive 3
konsekutiva slag hos normala individer utan
hjärtsjukdom eller läkemedelsbehandling?
• Vad är känt för läkemedlet Y och det andra
interagerande läkemedlet vad gäller proarrytmiska
effekter?
• Kan en farmakokinetisk eller farmakologisk
interaktion mellan läkemedlen ha ökat risken för
arrytmin?

Resultat av ytterligare undersökningar
• Incidensen av asymptomatiska arrytmier hos friska
individer är ej väl dokumenterad
• Ett ”Cardiac Safety Consortium” har skapats i USA
där ett syfte är att lägga in data från friska individer
utan läkemedelsbehandling i ett ECG warehouse
vilket är tillgängligt för akademiska forskare och
läkemedelsbolag.
• I detta fall bedömdes fynden vara en normal variate
utan relation till ge administrerade läkemedlen.

SUSAR rapportering

Exemplet läkemedlet W
• En definitiv QTc studie utfördes sent i
utvecklingsprogrammet med ett icke anti-arrytmiskt
läkemedel
• Läkemedlet gavs som IV infusion över 72 hours vid
3 separata tillfällen med ökande doser
• Tidigare studier hade visat att ospecifika CNS
effekter kan uppkomma vid höga expositioner
• Plasma koncentrationer monitorerades i realtid för
att undvika att en definierad högsta koncentration ej
överskreds

”SUSAR” i QTc studien
• En individ föll samman på toaletten under
pågående infusion och var icke kontaktbar under
flera minuter. Cirkulationen var normal och EKG
visade inga arrytmier.
• Rörelsemönstret var inte typiskt för ett epileptiskt
anfall.
• Full återhämtning sågs inom 30 minuter och
uppföljning på sjukhus inklusive röntgen och
laboratorieprover visade normala fynd.

Vad är en SUSAR?
• En Suspected Unexpected Serious Adverse
Reaction
• Skall fylla kriterierna för en Serious Adverse Event
och misstänkas vara relaterad till
läkemedelsprodukten
• ”Unexpected” innebär att denna typ av reaktion inte
redan beskrivits i Prescribing Information eller i den
Investigators Brochure som används för en klinisk
prövning
• Omfattas av särskilda regler för rapportering till
regulatoriska myndigheter och etikkommittéer
• Skall beskrivas i nästa version av informationen om
produkten

Var detta en SUSAR?
• Aktuell IB beskrev syncope and förvirring som
rapporterade händelser men inte epileptiskt anfall
• Den första SAE rapporten beskrev händelsen som
”loss of consciousness - possible seizure” vilket var
tvetydigt.
• Prövaren ombeddes förtydliga om det funnits
kramper som vid epileptiskt anfall och svarade att
detta inte var fallet.
• Den finala bedömningen av prövaren var
”vasovagal / neurocardiogenic syncope” vilket inte
skulle rapporteras som en SUSAR

Biomarkörer

• Definitioner:
Effektmarkörer
– Klinisk endpoint: variabel som återspeglar hur en
patient mår, fungerar, eller tiden för överlevnad.
– Surrogatmarkör: En biomarkör som förutsäger och
kan ersätta en klinisk endpoint, t.ex. blodtryck för
stroke.
– Biologisk markör: En variabel som mäts objektivt och
återspeglar normal biologisk process, patologisk
process, eller svaret på en intervention.
• I studie visa att någon farmakologisk effekt uppstår,
oavsett vad (farmakologisk effekt).
• Ännu bättre visa att en markör som tros korrelera med
terapeutisk effekt påverkas i rätt riktning

Imaging i tidiga kliniska studier
• Utvärdera distribution till områden där provtagning är
komplicerad, t.ex. CNS.
• Utvärdera bindning till vissa målområden såsom
receptorer.
• Utvärdera effekter på endogena system såsom dopamin
omsättning vid Parkinsons sjukdom
• Utvärdera effekter på sjukdomsmarkörer såsom
inflammatoriska skador vid multipel skleros
• Medge mikrodosering som ej medför farmakologiska
effeker

Exempel på användande av imaging
• PET och SPECT för att utvärdera dopamin omsättning
vid diagnos och monitorering av sjukdomsprogressionen
vid Parkinsons sjukdom
• PET för att identifiera amyloida plack vid Alzheimer's
demens med liganderna FDDNP eller AV-45 .
• PET av pankreas för att beräkna mängden funktionella
beta celler relaterat till insulin produktion

Begränsningar
• Placebo effekter har visats för dopaminomsättning mätt
med PET och SPECT
• Mängden amyloida plack är inte nära korrelerad till
sjukdomens svårighetsgrad
• Den normala reduktionen över tid av funktionell betacell
mängd i pankreas vid typ I och typ II diabetes har inte
dokumenterats