Corporate Presentation Design, säkerhetsvärdering och biomarkörer ...
Corporate Presentation Design, säkerhetsvärdering och biomarkörer ...
Corporate Presentation Design, säkerhetsvärdering och biomarkörer ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Design</strong>, <strong>säkerhetsvärdering</strong><br />
<strong>och</strong> <strong>biomarkörer</strong> i tidiga<br />
kliniska studier <strong>Corporate</strong> <strong>Presentation</strong><br />
Markus Jerling MD PhD TFS Scientific Advisory Board
Säkerhetsaspekter i kliniska<br />
utvecklingsprogram<br />
• Övergång preklinisk fas - first in human studie<br />
• Information om risker till försökspersoner <strong>och</strong><br />
regulatoriska enheter<br />
• Definition av maximal tolererbar dos<br />
• Användning av PK/PD metoder för<br />
säkerhetsvariabler<br />
• Hantering av oväntade säkerhetsfynd<br />
• Hantering av SUSARs i kliniska studier
Syften med FIM studie<br />
• Utvärdera säkerhet <strong>och</strong> tolerabilitet av substansen efter<br />
kort tids exponering<br />
• Utvärdera farmakokinetiken (absorption, fördelning i<br />
kroppen, utsöndring <strong>och</strong> deras tidsförlopp)<br />
• Ibland undersöka hur substansen metaboliseras<br />
• Om möjligt utvärdera effekter på <strong>biomarkörer</strong> för<br />
terapeutisk effekt<br />
• I vissa fall utvärdera terapeutisk effekt (t.ex. nya preparat<br />
för behandling av solida tumörer)
First-in-human guideline<br />
• Togs fram efter Tegenero FIM studien som medförde<br />
allvarliga biverkningar<br />
• Omfattar alla nya kemiska <strong>och</strong> biologiska substanser<br />
med undantag av produkter för cell- <strong>och</strong> genterapi.<br />
• Sponsor skall presentera en riskbedömning mot<br />
bakgrund av verkningsmekanism, målorgan <strong>och</strong><br />
relevans av djurmodeller.<br />
• Effekter på flera signalvägar eller som startar en kaskad<br />
av händelser (t.ex. immunsystemet) är exempel på ökad<br />
risk<br />
• Kriterier för att stoppa dosökning eller hela studien <strong>och</strong><br />
hur detta beslutas skall framgå av protokollet
Friska fp eller patienter?<br />
Friska fp Patienter<br />
Mindre variabilitet i organfunktion<br />
(t.ex. njurar, lever)<br />
Ingen sjukdomsaktivitet som kan<br />
simulera biverkningar<br />
Inga <strong>biomarkörer</strong> för<br />
sjukdomsaktivitet som kan följas<br />
Högre variabilitet<br />
Sjukdomsaktivitet som kan försvåra<br />
bedömningen av biverkningar<br />
Bättre möjlighet att fånga effekter på<br />
<strong>biomarkörer</strong> för sjukdomsaktivitet<br />
Ingen nytta av behandlingen Möjlig terapeutisk effekt som kan<br />
påverka risk-nytta balansen<br />
Lättare att rekrytera Större krav vid inklusion
Antal försökspersoner<br />
• Är sällan baserat på statistiska kriterier<br />
• Är relaterat till antalet dosgrupper i studier med parallell<br />
design<br />
• Vanligt antal i en dosgrupp är 6-8 individer, med eller<br />
utan placebo.<br />
• Dosökning inom individen förekommer vanligen endast i<br />
patientstudier men kan även ske med friska<br />
försökspersoner (tillräckligt doseringsintervall)
Variabler som följs<br />
• Standardpaket av adverse event utfrågning, fysikalisk<br />
undersökning, cirkulatoriska variabler, EKG,<br />
laboratorietester.<br />
• Ytterligare tester beroende på verkningsmekanism <strong>och</strong><br />
fynd i icke-kliniska studier, t.ex. psykometriska tester,<br />
imaging, njurfunktion.<br />
• Koncentrationsbestämningar av läkemedel <strong>och</strong><br />
eventuella <strong>biomarkörer</strong> för terapeutisk effekt
Placebo<br />
• Ej ett krav men används vanligen i FIM studier<br />
• Ökar styrkan i bedömningen huruvida substansen<br />
förorsakar negativa effekter<br />
• Begränsat värde för substanser med tydliga biologiska<br />
effekter
Startdos<br />
• I toxikologiska studier definieras NOAEL (No Observed<br />
Adverse Effect Level) hos flera djurslag<br />
• Begreppet Adverse är viktigt<br />
• Data från det mest relevanta djurslaget, vanligen det<br />
mest känsliga, väljs.<br />
• En översättning till human dos görs via allometrisk<br />
skalning, vanligen baserad på kroppsyta. CDERs<br />
guideline ger anvisningar.<br />
• En säkerhetsfaktor införs. Faktorn 10 är en standard<br />
men kan behöva modifieras.<br />
• Ibland används begreppet Minimal Anticipated Biological<br />
Effect Level (MABEL) för dosberäkningen
Intervall mellan dosering till olika<br />
individer<br />
• Som regel skall administreringen inom en dosgrupp ske<br />
med ett tidsintervall mellan varje individ<br />
• Längden av intervallet bestäms av hur snabbt eventuella<br />
effekter förväntas uppkomma<br />
• Ny grupp med högre dos skall som regel ej påbörjas<br />
innan data från den lägre dosgruppen utvärderats
Dosökning<br />
• Dosomfånget från startdos till en i förväg definierad<br />
högsta dos skall täckas.<br />
• Den högsta dosen kan begränsas av toxikologiska<br />
resultat, antaganden om dos-respons för terapeutisk<br />
effekt (onödigt att gå högre), eller som alternativ en<br />
högsta läkemedelskoncentration.<br />
• Att analysera läkemedelskoncentrationer efter den första<br />
dosnivån visar om dosöversättningen från djur är korrekt<br />
• Antalet dossteg <strong>och</strong> deras fördelning skall ta hänsyn till<br />
förmodad relation mellan dos <strong>och</strong> effekt (brant eller<br />
flack), farmakokinetik (linjär eller icke-linjär),<br />
riskbedömning (förväntas allvarliga <strong>och</strong>/eller kraftiga<br />
effekter?).
Maximal tolererbar dos (MTD)<br />
• I toxikologiska studier på djur<br />
– den högsta dagliga dos av en kemikalie som ej<br />
förorsakar tydlig toxicitet i en 90-dagars studie på<br />
laboratorie möss eller råttor<br />
– den högsta dos av en biologiskt aktiv substans tillförd<br />
i en kronisk studie som ej minskar överlevnaden på<br />
grund av effekter andra än cancer<br />
• Ingen motsvarande definition finns för studier på<br />
människa<br />
• Inget regulatoriskt krav
Varför bestämma MTD?<br />
• Definiera den övre gränsen för doser i senare studier<br />
• Många substanser saknar effekter som medför<br />
intolerabilitet<br />
• Många substanser har tillräcklig terapeutisk effekt vid<br />
doser som är betydligt lägre än MTD<br />
• Att bestämma MTD är därför ändamålsenligt endast då<br />
de förmodade terapeutiska doserna ligger nära de doser<br />
som medför intolerabilitet
Stoppkriterier<br />
• Skall definieras i ett FIM protokoll<br />
• Kan baseras på:<br />
– tolerabilitet<br />
– typ, frekvens eller grad av olika adverse events<br />
– laboratoriefynd<br />
– läkemedelskoncentrationer<br />
• Kan medföra att dosökning stoppas eller hela studien<br />
• Återgång till lägre doser ibland adekvat för att erhålla<br />
mer data från acceptabla dosnivåer
Övergång till upprepad dosering<br />
• FIM studie är oftast begränsad till enkeldos eller kort tids<br />
infusion<br />
• Farmakokinetiska data från enkeldoser kan användas för<br />
att beräkna graden av ackumulering vid upprepad<br />
dosering<br />
• Protokoll för enkeldos <strong>och</strong> upprepad dosering kan ingå i<br />
samma ansökan förutsatt att kriterier för övergången är<br />
klart definierade
• Ej obligatorisk i FIM studier<br />
Säkerhetskommitté<br />
• Styrka att flera personer med olika expertis följer<br />
säkerheten i studien<br />
• Gör vanligen bedömning av säkerhetsdata efter varje<br />
dosgrupp, inför en dosökning.<br />
• Om studien är blindad med placebo presenteras data<br />
vanligen i kodad form till kommittén<br />
• Om PK data analyseras efter varje dosgrupp ingår dessa<br />
i säkerhetsbedömningen
First in human studie<br />
säkerhetsaspekter<br />
• Vilka effekter har identifierats i toxikologiska <strong>och</strong><br />
farmakologiska studier <strong>och</strong> vid vilka expositioner?<br />
• Kan dessa effekter enkelt monitoreras i kliniska studier<br />
<strong>och</strong> upptäckas innan de blir riskfyllda?<br />
• Vilken säkerhetsmarginal skall användas för effekter<br />
som måste undvikas?<br />
• Hur skall maximal tolererbar dos definieras <strong>och</strong> vilka<br />
stoppkriterier skall tillämpas?
Säkerhet First in Human studie
Exemplet läkemedel X<br />
• Avsett för kronisk oral administrering<br />
• I 4-veckor toxikologisk studie på apa <strong>och</strong> råtta var<br />
No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) 40<br />
mg/kg/dag and 80 mg/kg/dag, respektive . Vid<br />
högre doser sågs effekter på njurvävnader.<br />
• I Irwin test i råtta sågs piloerektion men inga<br />
andra effekter efter 10 mg/kg/day. Beaktades ej<br />
vid definition av NOAEL.<br />
• I studie på apa steg blodtrycket efter upprepad<br />
dosering med 5, 100, and 300 mg/kg/dag, men<br />
inte efter 1 mg/kg/dag.
Fler resultat med läkemedlet X<br />
• Ytterligare säkerhetsfarmakologiska studier<br />
visade att effekten på blodtryck var relaterad till<br />
en metabolit snarare än till huvudsubstansen.<br />
• Denna metabolit bildas i mindre omfattning av<br />
humana lever mikrosomer <strong>och</strong> hepatocyter än av<br />
motsvarande medier för råtta <strong>och</strong> apa.<br />
• Human Ekvivalent Dose (HED) för NOAEL<br />
doserna var 12.9 mg/kg<br />
• Startdosen sattes till under 10% av HED för<br />
NOAEL hos apa <strong>och</strong> råtta <strong>och</strong> den högsta dosen<br />
översteg inte HED
Rational för val av doser<br />
• Strukturella effekter på njuren är oacceptabla <strong>och</strong><br />
kräver tillräcklig säkerhetsmarginal.<br />
• Risken för effekt på blodtrycket bedömdes låg, kan<br />
upptäckas innan den blir kraftig, <strong>och</strong> är reversibel.<br />
• HED beräknades baserat på ”Guidance for<br />
Industry: Estimating the Maximum Safe Starting<br />
Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in<br />
Adult Healthy Volunteers” (CDER 2005)<br />
• Monitorering av läkemedelskoncentrationerna<br />
under studien med interimsanalyser säkrade att<br />
NOAEL nivån ej överskreds.
PK-PD utvärdering för<br />
säkerhet i utvecklingsprogram
Exemplet läkemedel Y<br />
• Avsett för IV bolus injektion<br />
• Förväntas öka hjärtfrekvensen vilket är gynnsamt<br />
• Effekter på blodtrycket skall minimeras<br />
• Tiden tills cirkulatoriska variabler återgår till sina<br />
ursprungliga värden är viktigt att dokumentera
Heart Rate Change from Baseline (bpm)<br />
Hjärtfrekvens i first in human studie<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
-20<br />
-40<br />
0.01 0.1 1 10 100 1000<br />
Plasma Conc (ng/mL)<br />
30 µg/kg<br />
20 µg/kg<br />
10 µg/kg<br />
3.0 µg/kg<br />
1.0 µg/kg<br />
0.3 µg/kg<br />
Fit
Systoliskt blodtryck i first in human studie
Systoliskt blodtryck i första patientstudie
Hjärtfrekvens vs. ålder i pivotal studie<br />
Median, 10th and 90th kvantiler
Variabler som påverkar clearance
Hjärtfrekvens relativt njurfunktion
Systoliskt blodtryck relativt ålder i<br />
pivotal studie<br />
Median, 10th and 90th kvantiler
Konklusioner för cirkulatoriska effekter<br />
• Hjärtfrekvensen ökar i relation till<br />
läkemedelskoncentrationen<br />
• Graden av ökning blir mindre uttalad med stigande<br />
ålder <strong>och</strong> med ökande grad av njursvikt<br />
• Systoliskt blodtryck sänks i relation till<br />
läkemedelskoncentrationen<br />
• Graden av sänkning ökar med åldern<br />
• Sänkningen i blodtryck kan kvarstanna längre än<br />
ökningen i hjärtfrekvens
CDER guidance exposure-response<br />
• Exposure-Response Relationships — Study<br />
<strong>Design</strong>, Data Analysis, and Regulatory<br />
Applications – April 2003<br />
• “Safety endpoints can have a time-dependent<br />
concentration-response relationship and it could<br />
be different from that of the desired effect.”<br />
• “Creating a theory or rationale to explain exposureresponse<br />
relationships through modeling and<br />
simulation allows interpolation and extrapolation to<br />
better doses and responses in the general<br />
population and to subpopulations defined by<br />
certain intrinsic and extrinsic factors.”
Oväntade säkerhetsfynd
Exemplet läkemedel Z<br />
• Godkänt för behandling av kronisk hjärtsjukdom<br />
• En interaktionsstudie med upprepad dosering<br />
utfördes efter godkännandet.<br />
• Kontinuerlig Holter monitorering utfördes<br />
• En episod av ventrikulär takykardi med 6<br />
konsekutiva slag fångades på Holter hos en<br />
individ, <strong>och</strong> en liknande episod med 3 slag hos en<br />
annan individ. Inga symptom uppkom.
Frågeställningar<br />
• Hur stor är sannolikheten att observera en<br />
ventrikulär takykardi med 6 respektive 3<br />
konsekutiva slag hos normala individer utan<br />
hjärtsjukdom eller läkemedelsbehandling?<br />
• Vad är känt för läkemedlet Y <strong>och</strong> det andra<br />
interagerande läkemedlet vad gäller proarrytmiska<br />
effekter?<br />
• Kan en farmakokinetisk eller farmakologisk<br />
interaktion mellan läkemedlen ha ökat risken för<br />
arrytmin?
Resultat av ytterligare undersökningar<br />
• Incidensen av asymptomatiska arrytmier hos friska<br />
individer är ej väl dokumenterad<br />
• Ett ”Cardiac Safety Consortium” har skapats i USA<br />
där ett syfte är att lägga in data från friska individer<br />
utan läkemedelsbehandling i ett ECG warehouse<br />
vilket är tillgängligt för akademiska forskare <strong>och</strong><br />
läkemedelsbolag.<br />
• I detta fall bedömdes fynden vara en normal variate<br />
utan relation till ge administrerade läkemedlen.
SUSAR rapportering
Exemplet läkemedlet W<br />
• En definitiv QTc studie utfördes sent i<br />
utvecklingsprogrammet med ett icke anti-arrytmiskt<br />
läkemedel<br />
• Läkemedlet gavs som IV infusion över 72 hours vid<br />
3 separata tillfällen med ökande doser<br />
• Tidigare studier hade visat att ospecifika CNS<br />
effekter kan uppkomma vid höga expositioner<br />
• Plasma koncentrationer monitorerades i realtid för<br />
att undvika att en definierad högsta koncentration ej<br />
överskreds
”SUSAR” i QTc studien<br />
• En individ föll samman på toaletten under<br />
pågående infusion <strong>och</strong> var icke kontaktbar under<br />
flera minuter. Cirkulationen var normal <strong>och</strong> EKG<br />
visade inga arrytmier.<br />
• Rörelsemönstret var inte typiskt för ett epileptiskt<br />
anfall.<br />
• Full återhämtning sågs inom 30 minuter <strong>och</strong><br />
uppföljning på sjukhus inklusive röntgen <strong>och</strong><br />
laboratorieprover visade normala fynd.
Vad är en SUSAR?<br />
• En Suspected Unexpected Serious Adverse<br />
Reaction<br />
• Skall fylla kriterierna för en Serious Adverse Event<br />
<strong>och</strong> misstänkas vara relaterad till<br />
läkemedelsprodukten<br />
• ”Unexpected” innebär att denna typ av reaktion inte<br />
redan beskrivits i Prescribing Information eller i den<br />
Investigators Br<strong>och</strong>ure som används för en klinisk<br />
prövning<br />
• Omfattas av särskilda regler för rapportering till<br />
regulatoriska myndigheter <strong>och</strong> etikkommittéer<br />
• Skall beskrivas i nästa version av informationen om<br />
produkten
Var detta en SUSAR?<br />
• Aktuell IB beskrev syncope and förvirring som<br />
rapporterade händelser men inte epileptiskt anfall<br />
• Den första SAE rapporten beskrev händelsen som<br />
”loss of consciousness - possible seizure” vilket var<br />
tvetydigt.<br />
• Prövaren ombeddes förtydliga om det funnits<br />
kramper som vid epileptiskt anfall <strong>och</strong> svarade att<br />
detta inte var fallet.<br />
• Den finala bedömningen av prövaren var<br />
”vasovagal / neurocardiogenic syncope” vilket inte<br />
skulle rapporteras som en SUSAR
Biomarkörer
• Definitioner:<br />
Effektmarkörer<br />
– Klinisk endpoint: variabel som återspeglar hur en<br />
patient mår, fungerar, eller tiden för överlevnad.<br />
– Surrogatmarkör: En biomarkör som förutsäger <strong>och</strong><br />
kan ersätta en klinisk endpoint, t.ex. blodtryck för<br />
stroke.<br />
– Biologisk markör: En variabel som mäts objektivt <strong>och</strong><br />
återspeglar normal biologisk process, patologisk<br />
process, eller svaret på en intervention.<br />
• I studie visa att någon farmakologisk effekt uppstår,<br />
oavsett vad (farmakologisk effekt).<br />
• Ännu bättre visa att en markör som tros korrelera med<br />
terapeutisk effekt påverkas i rätt riktning
Imaging i tidiga kliniska studier<br />
• Utvärdera distribution till områden där provtagning är<br />
komplicerad, t.ex. CNS.<br />
• Utvärdera bindning till vissa målområden såsom<br />
receptorer.<br />
• Utvärdera effekter på endogena system såsom dopamin<br />
omsättning vid Parkinsons sjukdom<br />
• Utvärdera effekter på sjukdomsmarkörer såsom<br />
inflammatoriska skador vid multipel skleros<br />
• Medge mikrodosering som ej medför farmakologiska<br />
effeker
Exempel på användande av imaging<br />
• PET <strong>och</strong> SPECT för att utvärdera dopamin omsättning<br />
vid diagnos <strong>och</strong> monitorering av sjukdomsprogressionen<br />
vid Parkinsons sjukdom<br />
• PET för att identifiera amyloida plack vid Alzheimer's<br />
demens med liganderna FDDNP eller AV-45 .<br />
• PET av pankreas för att beräkna mängden funktionella<br />
beta celler relaterat till insulin produktion
Begränsningar<br />
• Placebo effekter har visats för dopaminomsättning mätt<br />
med PET <strong>och</strong> SPECT<br />
• Mängden amyloida plack är inte nära korrelerad till<br />
sjukdomens svårighetsgrad<br />
• Den normala reduktionen över tid av funktionell betacell<br />
mängd i pankreas vid typ I <strong>och</strong> typ II diabetes har inte<br />
dokumenterats