На правах рукописи БЕЛОБОРОДОВА ЕКАТЕРИНА ...

аллелю у больных. На основании полученных данных можно предполагать протективную
роль аллеля «А» при хроническом течении вирусного гепатита. Именно
при I стадии хронизации у пациентов выявлена высокая частота «патологического»
аллеля. При этом самая низкая частота его регистрации установлена у пациентов с
ЦП. То есть, на основании полученных в исследовании данных можно предполагать,
что носители генотипа «СТ» гена IL4(C-590T) в случае заболевания ХВГ будут
иметь быстропрогрессирующий вариант течения заболевания с развитием цирроза
печени. Носители же аллеля «А» и генотипа «АА» гена TNF-α(G-308A) будут
характеризоваться благоприятным прогнозом заболевания с развитием слабовыраженного
фиброза.
Вышеуказанные результаты подтверждены итоговыми данными оценки ассоциаций
исследованных генов с количественными патогенетически значимыми
для течения ХВГ признаками. Было установлено, что именно полиморфный вариант
G-308A гена TNF-α ассоциирован с уровнем продукции мононуклеарами не
только своего конечного белка – ФНО-α, но и продукцией других ведущих цитокинов
– ИЛ-4, ИЛ-12, а также с количественным содержанием в сыворотке крови
белковосвязанного гидроксипролина – ключевых маркеров отражающих иммунный
ответ и процессы коллагенообразования в печени. В результате проведенного
анализа было установлено, что для носителей аллеля «А» гена TNF- (G-308A),
генотипа «GA» и генотипов «GA+AA» характерна более высокая продукция мононуклеарами
ИЛ-4 и низкая выработка ИЛ-12 и ФНО-α по сравнению с носителями
генотипа «GG». То есть, носители аллеля «А» имеют низкую продукцию ФНО-α и
следовательно меньшую интенсивность воспаления и фиброзообразования, что
логично объясняет выявленное нами уменьшение частоты данного аллеля у больных
циррозом печени. Полученные в работе данные не соответствуют результатам
предыдущих работ, где установлено, что аллель «А» гена TNF-α связан с более
высокой продукцией своего конечного белка. В связи с этим становится понятным
и выявленный в работе факт накопления аллеля «А» гена TNF-α (низкая продукция
ФНО-α) у пациентов с благоприятным течением ХВГ (слабый фиброз), учитывая
значимую роль данного цитокина в стимуляции воспаления и фиброгенеза. Как
было отмечено выше, носители аллеля «А» гена TNF-α отличались не только низкой
продукцией ФНО, но и более высоким содержанием ИЛ-4, что еще раз подчеркивает
определенный протективный эффект данного цитокина в условиях хронического
течения патологического процесса и адаптационное значение реакций системного
иммунитета в направлении иммунного ответа по Th-2 пути. Установленная
для аллеля «А» гена TNF-α закономерность в разнонаправленности выработки
ИЛ-4 и ФНО-α подтверждает генетическую детерминированность взаимоингибирования
про- и противовоспалительных цитокинов. Также в результате исследования
было установлено, что носители аллеля «А» (генотипы «GA», «AA») характеризуются
более низким уровнем белковосвязанного гидроксипролина, по отношению
к носителям генотипа «GG». БСО в сыворотке крови является продуктом,
отражающим процессы метаболизма коллагена в печени, с нарастанием его содержания
в условиях активного образования фиброзной ткани.
Связь гетерозиготного генотипа «СТ» IL4(C-590T) с ЦП подтверждена в исследовании
выявленной ассоциацией данного генотипа с высоким уровнем белковосвязанного
гидроксипролина, свидетельствующего об активном коллагенообразовании
в печени. Выявленная в работе значимая связь полиморфных вариантов
30