Vaata SPC - Arst.ee
Vaata SPC - Arst.ee
Vaata SPC - Arst.ee
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE<br />
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS<br />
Letrozole Polpharma 2,5 mg, õhukese polüm<strong>ee</strong>rikattega tabletid<br />
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS<br />
Üks tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.<br />
INN. Letrozolum<br />
Abiaine: Üks tablett sisaldab 61,5 mg laktoosmonohüdraati.<br />
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.<br />
3. RAVIMVORM<br />
Õhukese polüm<strong>ee</strong>rikattega tablett.<br />
Kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polüm<strong>ee</strong>rikattega tabletid, mille ühele küljele on<br />
märgitud „L9OO“ ja teisele küljele „2,5“.<br />
4. KLIINILISED ANDMED<br />
4.1 Näidustused<br />
- Varases staadiumis östrog<strong>ee</strong>nretseptor-positiivse rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi<br />
postmenopausis naistel.<br />
- Varases staadiumis östrog<strong>ee</strong>nsõltuva rinnanäärmekartsinoomi pikendatud adjuvantravi<br />
postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksif<strong>ee</strong>niga <strong>ee</strong>lneva 5 aasta<br />
jooksul.<br />
- Kaugelearenenud östrog<strong>ee</strong>nsõltuva rinnanäärmekartsinoomi esimese rea ravi postmenopausis<br />
naistel.<br />
- Kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi ravi pärast haiguse taasteket või progress<strong>ee</strong>rumist<br />
postmenopausis naistel (loomulik või kirurgiline menopaus), keda on varem ravitud<br />
antiöstrog<strong>ee</strong>nidega.<br />
Östrog<strong>ee</strong>nretseptor-negatiivse rinnanäärmekartsinoomi ravis ei ole efektiivsus tõestatud.<br />
4.2 Annustamine ja manustamisviis<br />
Täiskasvanud ja eakad patsiendid<br />
Soovitatav annus on 2,5 mg letrosooli üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse<br />
kohandamine vajalik.<br />
Adjuvantravis on soovitatav ravi jätkata 5 aastat või kuni tuumori taastekkeni. Adjuvantravi kestuse<br />
kliinilised kogemused ulatuvad kuni 2 aastani (keskmine ravi pikkus oli 25 kuud).<br />
Kliinilised kogemused pikendatud adjuvantraviga ulatuvad kuni 4 aastani (keskmine ravipikkus).<br />
Kaugelearenenud või metastaatilise haigusega patsientide ravi letrosooliga peab jätkuma, kuni tuumori<br />
progress<strong>ee</strong>rumine on märgatav.<br />
Lapsed<br />
Ei ole kohaldatav.
Maksa- ja/või n<strong>ee</strong>rukahjustusega patsiendid<br />
Annuse kohandamine ei ole vajalik n<strong>ee</strong>rupuudulikkusega patsientidel kreatiniini kliirensiga üle<br />
30 ml/min.<br />
Andmed n<strong>ee</strong>rupuudulikkusega patsientide kohta kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min või raske<br />
maksapuudulikkusega patsientide kohta on ebapiisavad (vt lõigud 4.4 ja 5.2).<br />
4.3 Vastunäidustused<br />
- Ülitundlikkus letrosooli või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.<br />
- Premenopausaalne endokriinne seisund; rasedus; imetamine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).<br />
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel<br />
Ebaselge postmenopausaalse staatusega patsientidel tuleb enne ravi alustamist selle kindlaks<br />
väljaselgitamiseks määrata LH, FSH ja/või östradiooli tasemed.<br />
N<strong>ee</strong>rukahjustus<br />
Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min. Enne<br />
letrosooli manustamist sellistele patsientidele tuleb hoolikalt hinnata potentsiaalset riski/kasu.<br />
Maksakahjustus<br />
Letrosooli toimet on uuritud ainult piiratud arvul mitte-metastas<strong>ee</strong>runud kasvajaga patsientidel, kellel<br />
on erineva raskusega maksafunktsiooni kahjustus: kerge kuni mõõdukas ja raske maksapuudulikkus.<br />
Raske maksakahjustusega (maksatsirroos ja Child-Pugh järgi aste C) m<strong>ee</strong>ssoost vabatahtlikel ilma<br />
kasvajalise haiguseta olid süst<strong>ee</strong>mne ekspositsioon ja lõplik poolväärtusaeg 2…3 korda kõrgemad kui<br />
tervetel vabatahtlikel. S<strong>ee</strong>ga tuleb letrosooli nendele patsientidele manustada ettevaatusega ja ainult<br />
pärast hoolikalt riski/kasu suhte hindamist (vt lõik 5.2).<br />
Toimed luudele<br />
Letrosool on tugevatoimeline östrog<strong>ee</strong>nitaset vähendav aine. Adjuvantravi ja pikaajalise adjuvantravi<br />
keskmine jälgimise kestus vastavalt 30 kuud ja 49 kuud ei ole piisav, et adekvaatselt hinnata letrosooli<br />
pikaajalise kasutamisega seotud luumurdude riski. Naistel, kellel on anamn<strong>ee</strong>sis osteoporoosi ja/või<br />
luumurdusid või kellel on suurenenud osteoporoosi risk, tuleb enne adjuvant- või pikaajalise<br />
adjuvantravi alustamist määrata luutihedus ja neid tuleb letrosoolravi ajal ja pärast ravi osteoporoosi<br />
tekke suhtes jälgida. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ning patsienti<br />
hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).<br />
Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või<br />
glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.<br />
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed<br />
Kliinilised koostoime uuringud tsimetidiiniga ja varfariiniga näitasid, et letrosooli samaaegne<br />
manustamine koos nende ravimitega ei põhjusta kliiniliselt olulisi koostoimeid.<br />
Lisaks ei ole kliiniliste uuringute andmebaasidest avastatud kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste sageli<br />
välja kirjutatavate ravimitega.<br />
Seni puuduvad kliinilised kogemused letrosooli kasutamise kohta kombinatsioonis teiste vähivastaste<br />
ravimitega.<br />
In vitro inhib<strong>ee</strong>rib letrosool tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt isoensüümi 2C19.<br />
CYP2A6 ja CYP3A4 ei oma olulist rolli ravimi metabolismis. S<strong>ee</strong>ga tuleb olla ettevaatlik letrosooli<br />
samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis metabolis<strong>ee</strong>ruvad peamiselt nende isoensüümide<br />
kaudu ja millel on kitsas terapeutiline indeks.
4.6 Rasedus ja imetamine<br />
Perimenopausaalse staatusega või fertiilses eas naised<br />
Kui naine on võimeline rasestuma (st perimenopausis või hiljuti postmenopausi jõudnud naised) peab<br />
arst naisega rääkima rasedustesti tegemise vajalikkusest enne letrosoolravi alustamist ja sobiva<br />
rasestumisvastase m<strong>ee</strong>todi kasutamise vajalikkusest kuni postmenopausi staatuse täieliku<br />
kindlakstegemiseni (vt lõigud 4.4 ja 5.3).<br />
Rasedus<br />
Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).<br />
Imetamine<br />
Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).<br />
4.7 Toime reaktsioonikiirusele<br />
Letrosooli kasutamisel on esinenud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisusest. S<strong>ee</strong>ga<br />
on soovitav autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.<br />
4.8 Kõrvaltoimed<br />
Letrosool oli esimese rea ja teise rea ravimina kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi ravis ja<br />
adjuvantravina varases staadiumis rinnanäärmekartsinoomi ravis üldiselt hästi talutav.<br />
Metastas<strong>ee</strong>runud protsessi korral täheldati kõrvaltoimeid umbes ühel kolmandikul letrosooli saanud<br />
patsientidest, kuni umbes 70...75%-l adjuvantravi saanud patsientidest (nii letrosooli kui tamoksif<strong>ee</strong>ni<br />
grupis) ning kuni umbes 40%-l patsientidest pikendatud adjuvantravi korral (nii letrosooli kui ka<br />
plats<strong>ee</strong>bogrupis). Üldiselt on täheldatud kõrvaltoimed peamiselt kerge või mõõduka raskusega.<br />
Enamik kõrvaltoimeid võib olla seotud östrog<strong>ee</strong>nide taseme langusest tulenevate normaalsete<br />
farmakoloogiliste tagajärgedega (nt kuumahood).<br />
Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kuumahood, artralgia, iiveldus<br />
ja väsimus. Paljusid kõrvaltoimeid võib seostada östrog<strong>ee</strong>nide taseme langusest tulenevate<br />
normaalsete farmakoloogiliste tagajärgedega (nt kuumahood, alop<strong>ee</strong>tsia ja tupeverejooks).<br />
Pärast standardset adjuvantravi tamoksif<strong>ee</strong>niga, põhinedes keskmiselt 28-kuulisele jälgimisele<br />
täheldati letrosooliga järgmisi kõrvaltoimeid märkimisväärselt rohkem kui plats<strong>ee</strong>boga, seda sõltumata<br />
põhjusest: kuumahood (50,7% vs 44,3%), artralgia/artriit (28,5% vs 23,2%) ja müalgia (10,2% vs<br />
7,0%). Enamikku nendest kõrvaltoimetest täheldati esimese raviaasta jooksul. Letrosooli saanud<br />
patsientide hulgas oli plats<strong>ee</strong>boga võrreldes osteoporoosi ja luumurdude esinemissagedus küll kõrgem,<br />
kuid mitte märkimisväärselt (vastavalt 7,5% vs 6,3% ja 6,7% vs 5,9%).<br />
Pikaajalise adjuvantravi uuringu, mis viidi läbi keskmise ravi kestusega 47 kuud letrosooli korral ja 28<br />
kuud plats<strong>ee</strong>bo korral, uuendatud analüüsis täheldati järgmisi kõrvaltoimeid letrosooliga<br />
märkimisväärselt sagedamini kui plats<strong>ee</strong>bo korral, seda sõltumata põhjusest: kuumahood (60,3% vs<br />
52,6%), artralgia/artriit (37,9% vs 26,8%) ja müalgia (15,8% vs 8,9%). Enamikku nendest<br />
kõrvaltoimetest täheldati esimese raviaasta jooksul. Plats<strong>ee</strong>bogrupi patsientidel, kes lülitati ümber<br />
letrosoolravile täheldati sarnast üldiste kõrvaltoimete mustrit. Letrosooli saanud patsientidel oli<br />
mistahes ajal pärast randomis<strong>ee</strong>rimist suurem osteoporoosi ja luumurdude esinemissagedus kui<br />
plats<strong>ee</strong>bot saanud patsientidel (vastavalt 12,3% vs 7,4% ja 10,9% vs 7,2%). Patsientidel, kes lülitati<br />
ümber letrosoolravile teatati mistahes hetkel pärast ümberlülitumist uuest osteoporoosist 3,6%-l<br />
patsientidest, samas kui luumurrust teatati mistahes hetkel pärast ümberlülitumist 5,1%-l patsientidest.<br />
Pärast randomis<strong>ee</strong>rimist letrosooli ja tamoksif<strong>ee</strong>ni gruppidesse esinesid mistahes ajahetkel<br />
adjuvantravi grupis sõltumata põhjusest vastavalt järgmised kõrvaltoimed: trombemboolilised juhud<br />
(1,5% vs 3,2%, P
Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimetest on teatatud letrosooli kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsetest<br />
kogemustest.<br />
Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele, kõige sagedasemad kõigepealt, järgmise<br />
konventsiooni alusel:<br />
väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt: (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv: (≥ 1/10000<br />
kuni < 1/1000); väga harv: (< 1/10000), sh üksikjuhud.<br />
Tabel 1<br />
Infektsioonid ja infestatsioonid<br />
Aeg-ajalt: kuset<strong>ee</strong>de infektsioon<br />
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)<br />
Aeg-ajalt: tuumorist tingitud valu (ei ole kohaldatav adjuvant- ja<br />
pikaajalise adjuvantravi korral)<br />
Vere ja lümfisüst<strong>ee</strong>mi häired<br />
Aeg-ajalt: leukop<strong>ee</strong>nia<br />
Ainevahetus- ja toitumishäired<br />
Sage:<br />
isutus, söögiisu suurenemine, hüperkolesterol<strong>ee</strong>mia<br />
Aeg-ajalt: üldine turse<br />
Psühhiaatrilised häired<br />
Sage:<br />
depressioon<br />
Aeg-ajalt: ärevus (sh närvilisus), ärrituvus<br />
Närvisüst<strong>ee</strong>mi häired<br />
Sage:<br />
peavalu, pearinglus<br />
Aeg-ajalt: unisus, unetus, mälu nõrgenemine, düsest<strong>ee</strong>sia (sh parest<strong>ee</strong>sia<br />
ja hüpest<strong>ee</strong>sia), maitsetundlikkuse häired, tserebrovaskulaarne<br />
atakk<br />
Silma kahjustused<br />
Aeg-ajalt:<br />
Südame häired<br />
Aeg-ajalt:<br />
Vaskulaarsed häired<br />
Aeg-ajalt:<br />
Harv:<br />
katarakt, silmade ärritus, hägune nägemine<br />
palpitatsioonid, tahhükardia<br />
tromboflebiit (sh pindmiste ja süvav<strong>ee</strong>nide tromboflebiit),<br />
hüpertensioon, südame ish<strong>ee</strong>mia<br />
kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, tserebrovaskulaarne<br />
infarkt<br />
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired<br />
Aeg-ajalt: düspnoe, köha<br />
S<strong>ee</strong>detrakti häired<br />
Sage:<br />
Aeg-ajalt:<br />
iiveldus, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, kõhulahtisus<br />
kõhuvalu, stomatiit, suukuivus<br />
Maksa ja sapit<strong>ee</strong>de häired<br />
Aeg-ajalt: maksaensüümide aktiivsuse tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused<br />
Väga sage: suurenenud higistamine<br />
Sage:<br />
alop<strong>ee</strong>tsia, lööve (sh erütematoosne, makulopapulaarne,<br />
psoriaatiline ja vesikulaarne lööve)<br />
Aeg-ajalt: kihelus, naha kuivus, urtikaaria<br />
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused<br />
Väga sage: liigesevalu<br />
Sage:<br />
lihasvalu, luuvalu, osteoporoos, luumurrud<br />
Aeg-ajalt: artriit<br />
N<strong>ee</strong>rude ja kuset<strong>ee</strong>de häired<br />
Aeg-ajalt: sagenenud urin<strong>ee</strong>rimine<br />
Reproduktiivse süst<strong>ee</strong>mi ja rinnanäärme häired<br />
Aeg-ajalt: tupeverejooks, eritis tupest, tupe kuivus, rindade valulikkus<br />
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid<br />
Väga sage: kuumahood, väsimus sh ast<strong>ee</strong>nia<br />
Sage:<br />
haiguse tunne, perif<strong>ee</strong>rsed tursed<br />
Aeg-ajalt: püreksia, limaskesta kuivus, janu<br />
Uuringud<br />
Sage:<br />
Aeg-ajalt:<br />
kehakaalu tõus<br />
kehakaalu langus<br />
4.9 Üleannustamine<br />
On teateid üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest.<br />
Spetsiifilist üleannustamise ravi ei ole teada. Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.<br />
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED<br />
5.1 Farmakodünaamilised omadused<br />
Farmakoterapeutiline grupp: ensüümide inhibiitorid<br />
ATC-kood: L02BG04<br />
Mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid (östrog<strong>ee</strong>ni biosünt<strong>ee</strong>si inhibiitor); antineoplastiline aine.<br />
Farmakodünaamilised toimed<br />
Östrog<strong>ee</strong>nide poolt vahendatud kasvu stimul<strong>ee</strong>riva toime elimin<strong>ee</strong>rimine on olulise tähtsusega<br />
kasvajate ravis juhtudel, kus tuumorikoe kasv sõltub östrog<strong>ee</strong>nide olemasolust ning kus kasutatakse<br />
endokriinset ravi. Postmenopausis naistel saadakse östrog<strong>ee</strong>nid peamiselt ensüüm aromataasi toime<br />
kaudu, mis muudab n<strong>ee</strong>rupealiste androg<strong>ee</strong>nid (peamiselt androstendioon ja testosteroon) östrooniks ja<br />
östradiooliks. S<strong>ee</strong>tõttu saab östrog<strong>ee</strong>nide biosünt<strong>ee</strong>si perif<strong>ee</strong>rsetes kudedes ja kasvaja koes pärssida<br />
ensüüm aromataasi spetsiifilise inhib<strong>ee</strong>rimisega.<br />
Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. S<strong>ee</strong> seondub konkur<strong>ee</strong>rivalt ensüümi alaühiku<br />
tsütokroom P450 h<strong>ee</strong>miga ja inhib<strong>ee</strong>rib sellega ensüüm aromataasi, mis põhjustab östrog<strong>ee</strong>nide<br />
biosünt<strong>ee</strong>si vähenemist kõigis kudedes, kus s<strong>ee</strong> esineb.
Tervetel postmenopausis naistel pärsivad ühekordsed 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annused<br />
östrooni ja östradiooli sisaldust s<strong>ee</strong>rumis võrreldes algtasemega vastavalt 75…78% ja 78% võrra.<br />
Maksimaalne supressioon saavutatakse 48…78 tunniga.<br />
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel pärsivad ööpäevased annused 0,1…5 mg<br />
kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni algtasemega<br />
võrreldes 75…95% võrra. Annuste puhul 0,5 mg ja rohkem ei ole paljud östrooni ja östroonsulfaadi<br />
tasemed testides määratavad, mis näitab, et nende annuste kasutamisel saavutatakse suurem östrog<strong>ee</strong>ni<br />
supressioon. Kõigil patsientidel säilis östrog<strong>ee</strong>ni supressioon kogu ravi ajal.<br />
Letrosool inhib<strong>ee</strong>rib aromataasi aktiivsust kõrge spetsiifilisusega. N<strong>ee</strong>rupealiste steroidogen<strong>ee</strong>si<br />
pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, keda raviti annustega 0,1…5 mg letrosooli<br />
ööpäevas ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-<br />
hüdroksüprogesterooni ja AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. Pärast<br />
6…12 nädalat kestnud ravi ööpäevaste annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg läbi<br />
viidud AKTH stimulatsiooni test ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli produktsiooni<br />
vähenemist. S<strong>ee</strong>ga ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav manustamine vajalik.<br />
Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androg<strong>ee</strong>nide (androstendioon ja<br />
testosteroon) plasmakontsentratsioonis pärast ühekordsete 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annuste<br />
manustamist ning postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androstendiooni<br />
plasmakontsentratsioonis pärast ravi ööpäevaste annustega 0,1…5 mg, mis viitab sellele, et<br />
östrog<strong>ee</strong>nide biosünt<strong>ee</strong>si blokaad ei põhjusta androg<strong>ee</strong>nide prekursorite kumul<strong>ee</strong>rumist. Letrosooli<br />
saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH tase plasmas, samuti ei muutu kilpnäärme funktsioon, nagu on<br />
näidatud TSH, T4 ja T3 tagasihaarde testides.<br />
Adjuvantravi<br />
Multitsentrilises topeltpimedas uuringus randomis<strong>ee</strong>riti üle 8000 postmenopausis naise, kellel oli<br />
<strong>ee</strong>maldatud varases staadiumis retseptor-positiivne rinnanäärmekartsinoom, ühte järgnevatest<br />
valikutest:<br />
1. valik<br />
A. tamoksif<strong>ee</strong>n 5 aastat<br />
B. letrosool 5 aastat<br />
C. tamoksif<strong>ee</strong>n 2 aastat, millele järgnes letrosool 3 aastat<br />
D. letrosool 2 aastat, millele järgnes tamoksif<strong>ee</strong>n 3 aastat<br />
2. valik<br />
A. tamoksif<strong>ee</strong>n 5 aastat<br />
B. letrosool 5 aastat<br />
Tabelis 2 toodud andmed p<strong>ee</strong>geldavad tulemusi kõigi randomis<strong>ee</strong>rimisvõimaluste jälgimisgruppidest<br />
ning vahelduvat ravi saanud gruppidest, mida viimaste korral koguti kuni 30 päeva jooksul pärast<br />
ravimi vahetamist. Andmete analüüs, kus võrreldakse monoteraapiat vahelduva raviga viiakse läbi<br />
pärast vajaliku hulga haigusjuhtude informatsiooni kogumist.<br />
Patsiente jälgiti keskmiselt 26 kuud, 76% patsientidest üle 2 aasta ja 16% (1252 patsienti) 5 aastat või<br />
kauem.<br />
Kliinilise uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli leida haigusvaba elulemuse määr, mida hinnati kui<br />
aega randomis<strong>ee</strong>rimisest kuni kõige varasema lokoregionaalse või metastaatilise haiguskolde<br />
tekkimiseni esmase haigestumise puhul, invasiivse kontralateraalse rinnanäärmevähi arenemiseni,<br />
teisese (mitte rinnanäärme) primaartuumori tekkimiseni või surmani mistahes põhjusel ilma <strong>ee</strong>lneva<br />
vähi olemasoluta. Letrosool vähendas haiguse taastekke riski 19% võrra võrreldes tamoksif<strong>ee</strong>niga<br />
(riski määr 0,81; P=0,003). 5-aastane haigusvaba elulemuse määr oli letrosooli puhul 84% ja<br />
tamoksif<strong>ee</strong>ni puhul 81,4%. Haigusvaba elulemuse perioodi pikenemine oli näha letrosoolravi puhul<br />
juba 12 kuu möödumisel ja s<strong>ee</strong> tulemus püsis ka 5-aastase ravi järgselt. Letrosool vähendas
märkimisväärselt ka haiguse taastekke riski võrreldes tamoksif<strong>ee</strong>niga, olenemata sellest kas <strong>ee</strong>lnevalt<br />
oli saadud kemoteraapiat (riski määr 0,72; P=0,018) või mitte (riski määr 0,84; P=0,044).<br />
Uuringu teiseseks tulemusnäitajaks oli üldise elulemuse hinnang, kokku teatati 358 surmajuhtumist<br />
(166 letrosooli ja 192 tamoksif<strong>ee</strong>ni grupis). Üldise elulemuse osas ei leitud ravigruppide vahel<br />
märkimisväärset erinevust (riski määr 0,86; P=0,15). Kaugmetastaasidevaba elulemus, mis on üldise<br />
elulemuse põhiline indikaator, näitas märkimisväärset erinevust nii uuringus üldiselt (riski määr 0,73;<br />
P=0,001) kui ka erinevate alagruppide osas. Letrosool vähendas märkimisväärselt süst<strong>ee</strong>mse<br />
ebaõnnestumise riski 17% võrra võrreldes tamoksif<strong>ee</strong>niga (riski määr 0,83; P=0,02).<br />
Kuid letrosooli kasuks osutavaid märkimisväärseid erinevusi kontralateraalse rinnanäärmevähi<br />
esinemises ei täheldatud (riski määr 0,61; P=0,09). Haigusvaba elulemuse uurimuslikul analüüsil<br />
nodaalse staatuse järgi näidati, et letrosool oli retseptor-positiivsetel patsientidel tamoksif<strong>ee</strong>nist<br />
oluliselt parema toimega haiguse taastekke riski vähendamisel (riski määr 0,71; 95% CI 0,59, 0,85;<br />
P=0,0002), samas kui retseptor-negatiivsetel patsientidel ravigruppide vahel olulisi erinevusi ei<br />
täheldatud (riski määr 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P=0,89). Seda vähenenud kasu retseptor-negatiivsetel<br />
patsientidel kinnitas ka uurimuslik koostoimeanalüüs (p=0,03).<br />
Patsientidel, kes said letrosooli esines tamoksif<strong>ee</strong>niga võrreldes vähem sekundaarseid pahaloomulisi<br />
kasvajaid (1,9% vs 2,4%). Eeskätt emakakaela vähi esinemine oli letrosooligrupis väiksem võrreldes<br />
tamoksif<strong>ee</strong>niga (0,2% vs 0,4%).<br />
Tabelites 2 ja 3 on tulemused kokku võetud. Tabelis 4 kokku võetud analüüsi ei ole kaasatud kahte 1.<br />
randomis<strong>ee</strong>rimisvalikus kasutatud ravigruppi, st n<strong>ee</strong>d arvestasid vaid monoteraapia gruppe.<br />
Tabel 2: Haigusvaba ja üldine elulemus (populatsioon, mida kavatseti ravida)<br />
Letrosool Tamoksif<strong>ee</strong>n Riski määr P-väärtus 2<br />
n=4003 n=4007 (95% CI) 1<br />
Haigusvaba elulemus (esmane) 351 428 0,81 (0,70; 0,93) 0,0030<br />
- haigusjuhte (vastavalt protokollile,<br />
kokku)<br />
Kaugmetastaasidevaba elulemus 184 249 0,73 (0,60; 0,88) 0,0012<br />
(teisene)<br />
Üldine elulemus (teisene)<br />
166 192 0,86 (0,70; 1,06) 0,1546<br />
- surmajuhtumite arv (kokku)<br />
Süst<strong>ee</strong>mne haigusvaba elulemus 323 383 0,83 (0,72; 0,97) 0,0172<br />
(teisene)<br />
Kontralateraalne rinnanäärmevähk 19 31 0,61 (0,35; 1,08) 0,0910<br />
(invasiivne) (teisene)<br />
1<br />
CI – usaldusvahemik<br />
2<br />
Logaritmilise järguga test, liigendatud vastavalt randomis<strong>ee</strong>rimisgrupile ja <strong>ee</strong>lnevale<br />
adjuvantkemoteraapia kasutamisele<br />
Tabel 3: Haigusvaba ja üldine elulemus arvestades nodaalset staatust ja <strong>ee</strong>lnevalt saadud<br />
adjuvantkemoteraapiat (populatsioon, mida kavatseti ravida)<br />
Riski määr (95% CI) 1 P-väärtus 2<br />
Haigusvaba elulemus:<br />
Nodaalne staatus<br />
- positiivne<br />
- negatiivne<br />
Eelnev adjuvantkemoteraapia<br />
- jah<br />
- ei<br />
Üldine elulemus:<br />
0,71 (0,59; 0,85)<br />
0,98 (0,77; 1,25)<br />
0,72 (0,55; 0,95)<br />
0,84 (0,71; 1,00)<br />
0,0002<br />
0,8875<br />
0,0178<br />
0,0435
Lümfisõlmede staatus<br />
- positiivne<br />
- negatiivne<br />
Eelnev adjuvantkemoteraapia<br />
- jah<br />
- ei<br />
Kaugmetastaasidevaba elulemus:<br />
Lümfisõlmede staatus<br />
- positiivne<br />
- negatiivne<br />
Eelnev adjuvantkemoteraapia<br />
- jah<br />
- ei<br />
1<br />
CI – usaldusvahemik<br />
2<br />
olulisuse aste Coxi mudeli järgi<br />
0,81 (0,63; 1,05)<br />
0,88 (0,59; 1,30)<br />
0,76 (0,51; 1,14)<br />
0,90 (0,71; 1,15)<br />
0,67 (0,54; 0,84)<br />
0,90 (0,60; 1,34)<br />
0,69 (0,50; 0,95)<br />
0,75 (0,60; 0,95)<br />
0,1127<br />
0,5070<br />
0,1848<br />
0,3951<br />
0,0005<br />
0,5973<br />
0,0242<br />
0,0184<br />
Tabel 4: Esmane üldanalüüs: Efektiivsuse tulemusnäitajad randomis<strong>ee</strong>rimise valiku järgi monoteraapia<br />
gruppides (populatsioonis, mida kavatseti ravida)<br />
Tulemusnäitaja Valik Statistika Letrosool Tamoksif<strong>ee</strong>n<br />
Haigusvaba elulemus (esmane,<br />
protokolli definitsioon)<br />
Haigusvaba elulemus (v.a<br />
sekundaarsed pahaloomulised<br />
kasvajad)<br />
Kaugmetastaasidevaba elulemus<br />
(teisene)<br />
Üldine elulemus (teisene) 1<br />
1<br />
2<br />
3<br />
1<br />
2<br />
Kokku<br />
1<br />
2<br />
Kokku<br />
1<br />
2<br />
Kokku<br />
2<br />
Kokku<br />
juhud/n<br />
HR 1 (95% CI); P 3<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
juhud/n<br />
HR (95% CI); P<br />
100/1546<br />
0,73 (0,56; 0,94)<br />
177/917<br />
0,85 (0,69; 1,04)<br />
277/2463<br />
0,80 (0,68; 0,94)<br />
80/1546<br />
0,73 (0,54; 0,97)<br />
159/917<br />
0,82 (0,67; 1,02)<br />
239/2463<br />
0,79 (0,66; 0,93)<br />
57/1546<br />
0,79 (0,56; 1,12)<br />
98/917<br />
0,77 (0,59; 1,00)<br />
155/2463<br />
0,78 (0,63; 0,96)<br />
41/1546<br />
0,86 (0,56; 1,30)<br />
98/917<br />
0,84 (0,64; 1,10)<br />
139/2463<br />
0,84 (0,67; 1,06)<br />
137/1548<br />
0,0159<br />
202/911<br />
0,1128<br />
339/2459<br />
0,0061<br />
110/1548<br />
0,0285<br />
187/911<br />
0,0753<br />
297/2459<br />
0,0063<br />
72/1548<br />
0,1913<br />
124/911<br />
0,0532<br />
196/2459<br />
0,0195<br />
48/1548<br />
0,4617<br />
116/911<br />
0,1907<br />
164/2459<br />
0,1340<br />
HR = riski määr<br />
CI = usaldusvahemik<br />
P-väärtus põhineb logaritmilise järguga testil, liigendatud vastavalt adjuvantkemoteraapiale igas<br />
randomis<strong>ee</strong>rimisgrupis ja kokku analüüsiks vastavalt adjuvantkemoteraapiale ja<br />
randomis<strong>ee</strong>rimisgrupile<br />
Keskmine ravi kestus (patsientide populatsioon, keda ohutuse hindamisel kasutati) oli 25 kuud. 73%<br />
patsientidest oli ravitud üle 2 aasta ja 22% patsientidest üle 4 aasta. Nii letrosooli kui tamoksif<strong>ee</strong>ni<br />
grupis oli keskmine jälgimisperioodi pikkus 30 kuud.<br />
Arvatavalt põhjuslikult uuringuravimiga seotud kõrvaltoimetest teatati 78%-l letrosooliga ravitud<br />
patsientidest, võrreldes 73%-ga tamoksif<strong>ee</strong>niga ravitud patsientidest. Letrosooli puhul olid kõige<br />
sagedamini esinevad kõrvaltoimed kuumahood, öine higistamine, artralgia, kehakaalu tõus ja iiveldus.
Nendest ainult artralgiat esines letrosooli rühmas märkimisväärselt sagedamini kui tamoksif<strong>ee</strong>ni<br />
rühmas (20% vs 13% tamoksif<strong>ee</strong>niga). Letrosoolravi oli seotud ka suurema osteoporoosi tekkeriskiga<br />
(2,2% vs 1,2% tamoksif<strong>ee</strong>niga). Üldiselt oli teatatud kardiovaskulaarsete/tserebrovaskulaarsete<br />
nähtude, sõltumata põhjusest, arv mistahes ajahetkel pärast randomis<strong>ee</strong>rimist mõlemas grupis sarnane<br />
(10,8% letrosooli grupis ja 12,2% tamoksif<strong>ee</strong>ni grupis). Nende hulgas teatati trombemboolilistest<br />
juhtudest letrosooli grupis märkimisväärselt harvem (1,5%) kui tamoksif<strong>ee</strong>ni grupis (3,2%)<br />
(P< 0,001), samal ajal kui südamepuudulikkusest teatati letrosooli grupis märkimisväärselt sagedamini<br />
(0,9%) kui tamoksif<strong>ee</strong>ni grupis (0,4%) (P=0,006). Normi piires olnud s<strong>ee</strong>rumi üldkolesterooli<br />
algtasemega patsientidel täheldati letrosooli grupis 5,4%-l patsientidest üldkolesterooli sisalduse<br />
suurenemist enam kui 1,5 korda üle normi ülemise piiri võrreldes 1,1%-ga tamoksif<strong>ee</strong>ni grupis.<br />
Pikaajaline adjuvantravi<br />
Mitmekeskuselises topeltpimedas randomis<strong>ee</strong>ritud plats<strong>ee</strong>bokontrolliga uuringus osales enam kui<br />
5100 postmenopausis patsienti, kellel oli diagnoositud esmane kas hormoonretseptor-positiivne või<br />
teadmata hormoonretseptor-sõltuvusega rinnanäärme kasvaja ning kes 4,5 kuni 6 aasta jooksul saadud<br />
tamoksif<strong>ee</strong>ni adjuvantravi järgselt olid progressioonivabad, määrati juhuslikult kas letrosooli- või<br />
plats<strong>ee</strong>bogruppi.<br />
Esmasel analüüsil pärast keskmiselt 28-kuulist jälgimist (25% patsientidest jälgiti vähemalt 38 kuud)<br />
ilmnes, et letrosool vähendas võrreldes plats<strong>ee</strong>boga haiguse taastekke riski 42% võrra (riski määr,<br />
0,58; P=0,00003). Statistiliselt olulist <strong>ee</strong>list haigusvabas elulemuses täheldati letrosooligrupis<br />
sõltumata nodaalsest staatusest – nodaalnegatiivne: riski määr 0,48, P=0,002; nodaalpositiivne: riski<br />
määr 0,61, P=0,002.<br />
Sekundaarse tulemusnäitaja üldise elulemuse (ÜE) seisukohast teatati kokku 113 surmajuhtumist (51<br />
letrosooliga, 62 plats<strong>ee</strong>boga). Üldiselt puudus erinevate ravigruppide vahel märkimisväärne erinevus<br />
üldises elulemuses (riski määr 0,82; P=0,29).<br />
Hiljem jätkus uuring mitte pimendatult ja plats<strong>ee</strong>bot saanud patsiendid võisid minna üle letrosoolile,<br />
kui nad seda soovisid. Pärast seda, kui uuring muutus avatuks, otsustas üle 60% plats<strong>ee</strong>borühma<br />
patsientidest, kellel oli õigus letrosoolile üle minna, seda ka teha (st hiljem laiendatud adjuvantrühm).<br />
Patsiendid, kes läksid plats<strong>ee</strong>bolt üle letrosoolile, ei olnud adjuvant-tamoksif<strong>ee</strong>ni saanud keskmiselt 31<br />
kuud (vahemikus 14…79 kuud).<br />
Kaasajastatud ravisoovi analüüsid teostati keskmiselt 49-kuulisel jälgimisel. Letrosoolirühmas oli<br />
vähemalt 30% patsientidest jälgimisel 5 aastat ja 59% vähemalt 4 aastat. Haigusvaba elulemuse<br />
kaasajastatud analüüsil vähendas letrosool märkimisväärselt rinnanäärmevähi taastekke riski võrreldes<br />
plats<strong>ee</strong>boga (riski määr 0,68; 95% CI 0,55; 0,83; P=0,0001). Letrosool vähendas ka märkimisväärselt<br />
võimalust uue invasiivse kontralateraalse vähi tekkeks – võrreldes plats<strong>ee</strong>boga 41% (võimaluse määr:<br />
0,59; 95% CI 0,36; 0,96; P=0,03). Kaugmetastaasidevabas elulemuses või üldises elulemuses ei olnud<br />
märkimisväärset erinevust.<br />
Luu mineralisatsioonitiheduse (BMD) alamuuringu, mis hõlmasid 226 patsienti kaasajastatud<br />
tulemused (keskmine jälgimisperioodi kestus oli 40 kuud) näitasid, et letrosooli saanud patsientidel<br />
vähenes 2 aasta jooksul (võrreldes algväärtustega) reieluu proksimaalse osa BMD (keskmine reieluu<br />
proksimaalse osa BMD langus 3,8% võrreldes keskmiselt 2,0% langusega plats<strong>ee</strong>bogrupis (P=0,012,<br />
kohandatud bisfosfonaatide kasutamisega, P=0,018). Letrosooli saavaid patsiente seostati<br />
selgroolülide suurema BMD langusega, kuigi märkimisväärset erinevust ei esinenud.<br />
BMD alamuuringus oli kohuslik täiendavalt kasutada kaltsiumi ja D-vitamiini preparaate.<br />
Kaasajastatud tulemused Lipid alamuuringust (hõlmas 347 patsienti; keskmine jälgimisperiood oli 50<br />
kuud) ei näidanud letrosooli- ja plats<strong>ee</strong>bogrupi vahel märkimisväärseid erinevusi üldkolesteroolis või<br />
mistahes lipiidifraktsioonides.<br />
Põhiuuringu kaasajastatud analüüsi andmetel teatas 11,1% letrosooligrupi patsientidest ravi ajal<br />
kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest võrreldes 8,6%-ga plats<strong>ee</strong>bogrupis, kuni ümberlülitumiseni.<br />
Nende kõrvaltoimete hulka kuulusid müokardiinfarkt (letrosooliga 1,3%, plats<strong>ee</strong>boga 0,9%);
stenokardia, mis vajas kirurgilist sekkumist (letrosooliga 1,0%, plats<strong>ee</strong>boga 0,8%), esmane stenokardia<br />
või selle ägenemine (letrosooliga 1,7% vs plats<strong>ee</strong>bo 1,2%), tromboemboolilised atakid (letrosooliga<br />
1,0%, plats<strong>ee</strong>boga 0,6%) ja tserebrovaskulaarsed atakid (letrosooliga 1,7% vs plats<strong>ee</strong>boga 1,3%).<br />
Üldises füüsilises ja vaimses skooris olulisi erinevusi ei täheldatud, mis viitab sellele, et üldiselt<br />
letrosool võrreldes pats<strong>ee</strong>boga elukvalit<strong>ee</strong>ti ei halvenda.<br />
Plats<strong>ee</strong>bo kasuks rääkivaid ravierinevusi täheldati patsientide hindamistes, milles määrati <strong>ee</strong>skätt<br />
füüsilisi funktsioone, keha valulikkust, elujõulisust, seksuaalseid ja vasomotoorseid param<strong>ee</strong>treid.<br />
Ehkki n<strong>ee</strong>d olid statistiliselt olulised, ei p<strong>ee</strong>tud neid erinevusi kliiniliselt olulisteks.<br />
Esimese rea ravi<br />
2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksif<strong>ee</strong>ni efektiivsust esimese rea ravina kaugelearenenud<br />
rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises<br />
uuringus. Letrosool oli 907-l naisel tamoksif<strong>ee</strong>nist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse<br />
progress<strong>ee</strong>rumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni<br />
ja kliiniline kasu.<br />
Tulemused on kokku võetud tabelis 5.<br />
Tabel 5: Tulemused keskmiselt 32 kuud kestnud jälgimisel<br />
Muutuja Statistika Letrosool<br />
n=453<br />
Tamoksif<strong>ee</strong>n<br />
n=454<br />
Aeg progress<strong>ee</strong>rumiseni Keskmine 9,4 kuud 6,0 kuud<br />
(95% CI keskmiselt) (8,9; 11,6 kuud) (5,4; 6,3 kuud)<br />
Riski suhe (HR) 0,72<br />
(95% CI HR osas) (0,62; 0,83)<br />
P
kuud letrosooliga vs 6,4 kuud tamoksif<strong>ee</strong>niga) kui vistseraalsete metastaasidega patsientidel<br />
(keskmiselt 8,3 kuud letrosooliga vs 4,6 kuud tamoksif<strong>ee</strong>niga). Vastuse määr oli letrosooli kasutamisel<br />
märkimisväärselt kõrgem nii ainult pehmete kudede haaratuse korral (50% letrosooliga vs 34%<br />
tamoksif<strong>ee</strong>niga) kui vistseraalsete metastaaside korral (28% letrosooliga vs 17% tamoksif<strong>ee</strong>niga).<br />
Uuringu ülesehitus võimaldas patsientidel haiguse progress<strong>ee</strong>rumisel vahetada ravi või lõpetada<br />
uuringus osalemine. Umbes 50% patsientidest läksid üle vastas-ravigruppi ja üleminek oli peaaegu<br />
lõpetatud 36 kuu jooksul. Keskmine aeg üleminekuni oli 17 kuud (lülitumisel letrosoolilt<br />
tamoksif<strong>ee</strong>nile) ja 13 kuud (lülitumisel tamoksif<strong>ee</strong>nilt letrosoolile).<br />
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esimese rea ravi letrosooliga viis keskmise elulemuseni 34 kuud<br />
võrreldes 30 kuuga tamoksif<strong>ee</strong>n-ravi korral (logaritmilise järguga test P=0,53, mitteoluline). Paremat<br />
elulemust täheldati letrosooliga kuni vähemalt 24 kuu jooksul. Elulemus 24 kuu järel oli<br />
letrosooligrupis 64% vs 58% tamoksif<strong>ee</strong>nigrupis. Letrosooli <strong>ee</strong>lise puudumist üldises elulemuses saab<br />
selgitada võimalusega vahetada ravi uuringu käigus.<br />
Endokriinse ravi kogukestus (aeg kemoteraapiani) oli letrosooligrupis oluliselt pikem (keskmiselt 16,3<br />
kuud, 95% CI 15…18 kuud) kui tamoksif<strong>ee</strong>nigrupis (keskmiselt 9,3 kuud, 95% CI 8…12 kuud)<br />
(logaritmilise järguga test P=0,0047).<br />
Teise rea ravi<br />
Kahe letrosooli annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust <strong>ee</strong>lnevalt antiöstrog<strong>ee</strong>n-ravi saanud<br />
kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naisel võrreldi kahes hästi kontrollitud kliinilises<br />
uuringus vastavalt megestroolatsetaadiga ja aminoglutetimiidiga.<br />
Aeg haiguse progress<strong>ee</strong>rumiseni ei erinenud märkimisväärselt 2,5 mg letrosooli ja megestroolatsetaadi<br />
gruppides (P=0,07). Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus 2,5 mg letrosooli statistiliselt oluliselt<br />
efektiivsemaks selliste näitajate osas nagu üldine objektiivne tuumori vastuse määr (24% vs 16%,<br />
P=0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,04). Üldine elulemus ei erinenud kummaski grupis<br />
märkimisväärselt (P=0,2).<br />
Teises uuringus ei olnud 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi vastuse määrad märkimisväärselt<br />
erinevad (P=0,06). 2,5 mg letrosooli annus oli aminoglutetimiidist statistiliselt parem selliste näitajate<br />
osas nagu aeg haiguse progress<strong>ee</strong>rumiseni (P=0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,003) ja üldine<br />
elulemus (P=0,002).<br />
5.2 Farmakokin<strong>ee</strong>tilised omadused<br />
Imendumine<br />
Letrosool imendub s<strong>ee</strong>detraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus 99,9%). Toit<br />
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine t max tühja kõhuga on 1 tund vs täis kõhuga 2 tundi;<br />
keskmine C max tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l vs täis kõhuga 98,7±18,6 nmol/l), kuid imendumise<br />
ulatus (AUC) ei muutu. Toidu vähest mõju imendumise kiirusele ei loeta kliiniliselt oluliseks ja<br />
s<strong>ee</strong>tõttu võib letrosooli manustada sõltumata toidukordadest.<br />
Jaotumine<br />
Letrosool seondub plasmavalkudega umbes 60% ulatuses, peamiselt albumiiniga (55%).<br />
Erütrotsüütides on letrosooli kontsentratsioon umbes 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg<br />
14 C-märgistatud letrosooli manustamist moodustas umbes 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu<br />
letrosool. S<strong>ee</strong>tõttu on metaboliitide süst<strong>ee</strong>mne ekspositsioon madal. Letrosool jaotub kiiresti ja<br />
ulatuslikult kudedesse. Püsikontsentratsiooni tingimustes on selle näiline jaotusruumala umbes<br />
1,87±0,47 l/kg.<br />
Metabolism ja eliminatsioon<br />
Letrosooli peamine eliminatsioonit<strong>ee</strong> on metaboolne kliirens farmakoloogiliselt inaktiivseks<br />
karbinool-metaboliidiks(CL m =2,1 l/h), mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (umbes<br />
90 l/h). On leitud, et letrosooli konvert<strong>ee</strong>rivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid
3A4 ja 2A6. Ainult väikest osa letrosooli eliminatsioonis omavad identifits<strong>ee</strong>rimata metaboliitide teke<br />
ning otsene eliminatsioon uriini ja roojaga. 2 nädala jooksul pärast 2,5 mg 14 C-märgistatud letrosooli<br />
manustamist tervetele postmenopausis vabatahtlikele oli uriinis määratav 88,2±7,6% radioaktiivsusest<br />
ja väljaheites 3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinist määratud<br />
radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7±7,8% annusest) karbinool-metaboliidi glükuroniid, umbes 9%<br />
kaks identifits<strong>ee</strong>rimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.<br />
Näiline lõplik plasma poolväärtusaeg on umbes 2 päeva. 2,5 mg letrosooli manustamisel ööpäevas<br />
saavutatakse püsikontsentratsioon 2…6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni<br />
tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg annuse manustamist, s<strong>ee</strong>juures<br />
on s<strong>ee</strong> 1,5…2 korda suurem, kui võiks oodata kontsentratsiooni järgi, mis on mõõdetud pärast<br />
ühekordset manustamist. S<strong>ee</strong> viitab letrosooli kergele mittelineaarsele farmakokin<strong>ee</strong>tikale letrosooli<br />
annuse 2,5 mg ööpäevas manustamisel. Kuna püsikontsentratsioon püsib aja jooksul, võib järeldada, et<br />
ohtu letrosooli kumul<strong>ee</strong>rumiseks ei esine.<br />
Vanus ei omanud mingit toimet letrosooli farmakokin<strong>ee</strong>tikale.<br />
Patsientide erirühmad<br />
Uuringus 19 erineva n<strong>ee</strong>rufunktsiooniga vabatahtlikuga (24 h kreatiniini kliirens 9…116 ml/min) ei<br />
ilmnenud mingit toimet letrosooli farmakokin<strong>ee</strong>tikale pärast ühekordse 2,5 mg annuse manustamist.<br />
Sarnases uuringus erineva maksafunktsiooniga isikutega oli mõõduka maksakahjustusega<br />
vabatahtlikel (Child-Pugh aste B) keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse<br />
maksafunktsiooniga isikutel, kuid s<strong>ee</strong> jäi siiski samadesse piiridesse kui ilma maksafunktsiooni<br />
kahjustuseta isikutel. Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli annuse farmakokin<strong>ee</strong>tikat kaheksal<br />
maksatsirroosiga ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh aste C) m<strong>ee</strong>ssoost isikul ja tervetel<br />
vabatahtlikel (n=8), suurenesid AUC ja t1/2 väärtused vastavalt 95% ja 187% võrra. S<strong>ee</strong>ga tuleb<br />
letrosooli nendele patsientidele manustada ettevaatusega ja pärast kasu-riski suhte analüüsimist.<br />
5.3 Prekliinilised ohutusandmed<br />
Mitmed standardsetel loomaliikidel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud<br />
süst<strong>ee</strong>mset toksilisust või toksilisust märklaudelundile.<br />
Letrosooli annuste juures kuni 2000 mg/kg täheldati närilistel vähest akuutset toksilisust. Annus<br />
100 mg/kg põhjustas koertel mõõdukaid toksilisuse nähtusid.<br />
Kuni 12 kuud kestnud korduva annusega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt<br />
ravimi farmakoloogilisest toimest tulenevaid nähtusid. Kõrvaltoimeid mitte põhjustav annuse piir oli<br />
mõlemal loomaliigil 0,3 mg/kg.<br />
Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes letrosooli mutag<strong>ee</strong>nse potentsiaali kohta ei leitud mingeid märke<br />
genotoksilisusest.<br />
104-nädalases kartsinog<strong>ee</strong>nsuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel raviga seotud tuumoreid.<br />
Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide annuste korral healoomuliste ja pahaloomuliste<br />
rinnanäärmekasvajate esinemissageduse vähenemist.<br />
Letrosooli suukaudne manustamisel tiinetele rottidele põhjustas loote väärarengute esinemise vähese<br />
suurenemise ravitud loomade hulgas. Siiski ei olnud võimalik näidata, kas s<strong>ee</strong> oli letrosooli<br />
farmakoloogilistest omadustest (östrog<strong>ee</strong>ni biosünt<strong>ee</strong>si inhib<strong>ee</strong>rimine) tulenev kaudne tagajärg või<br />
letrosooli otsene toime (vt soovitused lõikudes 4.3 ja 4.6).<br />
Prekliinilised tähelepanekud piirnevad vaid tunnustatud farmakoloogilise toimega, mis on ainus<br />
inimese jaoks oluline ohutusalane järeldus loomkatsetest.<br />
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu<br />
Tableti sisu<br />
Laktoosmonohüdraat<br />
Mikrokristalne tselluloos (E460)<br />
Preželatinis<strong>ee</strong>ritud maisitärklis<br />
Naatriumtärklisglükolaat<br />
Magn<strong>ee</strong>siumstearaat (E572)<br />
Kolloidne ränidioksiid (E551)<br />
Tableti kate<br />
Makrogool (PEG 8000)<br />
Talk (E553b)<br />
Hüpromelloos (E464)<br />
Titaandioksiid (E171)<br />
Kollane raudoksiid (E172)<br />
6.2 Sobimatus<br />
Ei ole kohaldatav.<br />
6.3 Kõlblikkusaeg<br />
2 aastat.<br />
6.4 Säilitamise eritingimused<br />
S<strong>ee</strong> ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.<br />
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu<br />
PVC/alumiinium blistrid.<br />
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 tabletti karbis.<br />
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.<br />
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks<br />
Erinõuded puuduvad.<br />
7. MÜÜGILOA HOIDJA<br />
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA<br />
19 Pelplińska Str.<br />
83-200 Starogard Gdański<br />
Poola<br />
8. MÜÜGILOA NUMBER<br />
612508<br />
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
15.12.2008<br />
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV<br />
Ravimiametis kinnitatud detsembris 2008.