Vaata SPC - Arst.ee

3A4 ja 2A6. Ainult väikest osa letrosooli eliminatsioonis omavad identifitseerimata metaboliitide teke
ning otsene eliminatsioon uriini ja roojaga. 2 nädala jooksul pärast 2,5 mg 14 C-märgistatud letrosooli
manustamist tervetele postmenopausis vabatahtlikele oli uriinis määratav 88,2±7,6% radioaktiivsusest
ja väljaheites 3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinist määratud
radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7±7,8% annusest) karbinool-metaboliidi glükuroniid, umbes 9%
kaks identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.
Näiline lõplik plasma poolväärtusaeg on umbes 2 päeva. 2,5 mg letrosooli manustamisel ööpäevas
saavutatakse püsikontsentratsioon 2…6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni
tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg annuse manustamist, seejuures
on see 1,5…2 korda suurem, kui võiks oodata kontsentratsiooni järgi, mis on mõõdetud pärast
ühekordset manustamist. See viitab letrosooli kergele mittelineaarsele farmakokineetikale letrosooli
annuse 2,5 mg ööpäevas manustamisel. Kuna püsikontsentratsioon püsib aja jooksul, võib järeldada, et
ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei esine.
Vanus ei omanud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale.
Patsientide erirühmad
Uuringus 19 erineva neerufunktsiooniga vabatahtlikuga (24 h kreatiniini kliirens 9…116 ml/min) ei
ilmnenud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordse 2,5 mg annuse manustamist.
Sarnases uuringus erineva maksafunktsiooniga isikutega oli mõõduka maksakahjustusega
vabatahtlikel (Child-Pugh aste B) keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse
maksafunktsiooniga isikutel, kuid see jäi siiski samadesse piiridesse kui ilma maksafunktsiooni
kahjustuseta isikutel. Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli annuse farmakokineetikat kaheksal
maksatsirroosiga ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh aste C) meessoost isikul ja tervetel
vabatahtlikel (n=8), suurenesid AUC ja t1/2 väärtused vastavalt 95% ja 187% võrra. Seega tuleb
letrosooli nendele patsientidele manustada ettevaatusega ja pärast kasu-riski suhte analüüsimist.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mitmed standardsetel loomaliikidel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud
süsteemset toksilisust või toksilisust märklaudelundile.
Letrosooli annuste juures kuni 2000 mg/kg täheldati närilistel vähest akuutset toksilisust. Annus
100 mg/kg põhjustas koertel mõõdukaid toksilisuse nähtusid.
Kuni 12 kuud kestnud korduva annusega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt
ravimi farmakoloogilisest toimest tulenevaid nähtusid. Kõrvaltoimeid mitte põhjustav annuse piir oli
mõlemal loomaliigil 0,3 mg/kg.
Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes letrosooli mutageense potentsiaali kohta ei leitud mingeid märke
genotoksilisusest.
104-nädalases kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel raviga seotud tuumoreid.
Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide annuste korral healoomuliste ja pahaloomuliste
rinnanäärmekasvajate esinemissageduse vähenemist.
Letrosooli suukaudne manustamisel tiinetele rottidele põhjustas loote väärarengute esinemise vähese
suurenemise ravitud loomade hulgas. Siiski ei olnud võimalik näidata, kas see oli letrosooli
farmakoloogilistest omadustest (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) tulenev kaudne tagajärg või
letrosooli otsene toime (vt soovitused lõikudes 4.3 ja 4.6).
Prekliinilised tähelepanekud piirnevad vaid tunnustatud farmakoloogilise toimega, mis on ainus
inimese jaoks oluline ohutusalane järeldus loomkatsetest.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED