3-22

Vol. 20, № 3. 2022 ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ 9
(For citation: Skripchenko N.V., Alekseeva L.A., Zheleznikova G.F., Vilnitz A.A., Skripchenko E.Yu., Bessonova T.V., Zhirkov A.A. Modern
concepts of immune protection mechanisms under the new coronavirus infection. Practical medicine. 2022. Vol. 20, №3, P. 8-19)
Коронавирусы (CoVs), представители большого
семейства Coronaviridae, подразделяются на
4 рода: α, β, γ и δ. В инфектологии человека CoVs
(α, β) давно известны как возбудители обычных
острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ),
чаще у детей [1, 2]. CoV-β с повышенной патогенностью
был впервые выделен в 2002 г. во время
вспышки тяжелого острого респираторного синдрома
(SARS) в Гонконге (Китай) и в настоящее время
обозначается как SARS-CoV-1. Вспышка затронула
29 стран, было зарегистрировано более 8 тыс. случаев
с летальным исходом в 9,6% случаев. Через
10 лет подобная вспышка возникла в Саудовской
Аравии (Middle East) с выявлением в 27 странах более
2 тыс. случаев заболевания с 34,4% фатальным
исходом [2]. Второй особо патогенный β-CoV получил
наименование MERS-CoV (Middle East respiratory
syndrome coronavirus). Третья вспышка SARS началась
в декабре 2019 г. в г. Ухань (Китай) и быстро
переросла в пандемию COVID-19 (coronavirus
infectious disease 2019), вызванную новым β-CoV —
SARS-CoV-2. Текущая пандемия представляет собой
одну из самых чрезвычайных медицинских ситуаций
в мире за последние сто лет [1].
С начала пандемии COVID-19 было инфицировано
уже более 200 млн человек с летальным исходом
у более чем 4 млн. Тяжелые формы инфекции SARS-
CoV-2 встречались в 14–26% случаев, при росте их
частоты с возрастом пациентов [3]. При этом у 5%
пациентов развивалась крайне тяжелая степень
тяжести COVID-19, характеризующаяся системным
гипервоспалением (синдром цитокинового шторма
(ЦШ)), острым респираторным дистресс синдромом
(ОРДС, ARDS), полиорганной недостаточностью и
высоким риском летального исхода [4, 5]. Быстрое
распространение SARS-CoV-2 и риск развития тяжелых
форм инфекции явились толчком к исследованию
иммунопатогенеза COVID-19 для разработки
эффективных патогенетических методов лечения
болезни и предотвращения ее перехода в критическую
форму [6].
Как и в предыдущих вспышках CoV-инфекции
(SARS-CoV-1 и MERS-CoV), дети в пандемии
COVID-19 заболевают реже и переносят болезнь в
целом легче, чем взрослые. По разным данным, дети
до 18 лет составляли от 1 до 2,4% всех подтвержденных
случаев инфекции SARS-CoV-2 в 2020 г.,
при этом тяжелые формы болезни развивались в
2,5% случаев, а критические — в 0,2% случаев [2].
Однако метаанализ данных 48 исследований, включающих
около 6 тыс. детей с COVID-19, установил
развитие тяжелых форм болезни в 7%, а критических
— в 5% случаев [7], что сопоставимо с их
частотой у взрослых [5]. Анализ заболеваемости
COVID-19 в России показал, что дети в разных регионах
РФ составляют от 1 до 8,6% от общего числа
заболевших, причем уже до июня 2020 г. зарегистрировано
12 случаев летального исхода болезни
у детей [8]. Особую проблему представляет педиатрический
мультисистемный воспалительный синдром
(ПМВС, MIS-C), ассоциированный с инфекцией
SARS-CoV-2, сообщения о котором в разных
странах Европы и США значительно участились после
марта 2020 г. В частности, с ноября 2020 по
январь 2021 г. в стационары Санкт-Петербурга поступили
56 детей с ПМВС [9].
Все эти факты диктуют необходимость тщательного
изучения особенностей иммунного ответа
детей на новый SARS-CoV-2 с целью выработки
адекватного подхода к лечению острой новой коронавирусной
инфекции в этой возрастной категории
пациентов и предупреждению развития ПМВС.
SARS-CoV-2 и иммунный ответ
Геном трех особо патогенных для человека
β-CoVs (SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2) содержит
открытые рамки считывания (ORFs) разного
типа. Первые ORFs (ORF1a/b) занимают две трети
вирусной РНК и кодируют 16 неструктурных протеинов
(NSPs), необходимых для репликации, тогда
как остальные ORFs кодируют структурные и добавочные
протеины. Структурные протеины — spike
(S), envelope (E), membrane (M), nucleocapsid (N)
и ряд добавочных протеинов вызывают иммунный
ответ хозяина. S протеин необходим для внедрения
вируса в клетку и состоит из двух субъединиц — S1 с
рецептор-связывающим доменом (RBD) и S2, опосредующей
слияние мембран вируса и клетки хозяина.
Клеточным рецептором для SARS-CoV-1 и SARS-
CoV-2 является ACE2 (angiotensin-converting enzyme
2), тогда как для MERS-CoV — DPP4 (dipeptidyl
peptidase 4, CD26) [10]. ACE2 экспрессируют клетки
эпителия легких, кишечника, почек, сердца, эндотелий
сосудов, нейроны и альвеолярные моноциты /
макрофаги [6]. Однако клетки, лишенные ACE2,
также могут быть инфицированы SARS-CoV-2 через
альтернативный рецептор — CD147, что доказано в
отношении клеток адаптивного иммунного ответа —
CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов [11]. В расширенном
исследовании Radzikowska U. и соавт. [12] установили,
что в норме CD147 экспрессируют как клетки
эпителия легких и кожи, так и клетки врожденного
(моноциты / макрофаги, нейтрофилы, дендритные
клетки /ДК/, нормальные киллеры /NK/, врожденные
лимфоидные клетки /ILC/) и адаптивного иммунитета
(CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, В-лимфоциты).
Рецептор для MERS-CoV CD26 (DPP4), потенциальный
рецептор и для SARS-CoV-2, также экспрессирован
во всех типах иммунных клетокза исключением
В-лимфоцитов. Кроме ACE2, в инфицировании
SARS-CoV-2 участвует клеточная сериновая протеаза
TMPRSS2 (transmembrane protease serine 2),
которая облегчает слияние вирусной и клеточной
мембран посредством S2 и, как и ACE2, высоко экспрессирована
в эпителиальных клетках легких. В
эпителии респираторного тракта (РТ) найдены еще
два рецептора для SARS-CoV-2, а именно, MDA5
(melanoma differentiation-associated protein 5) и
RIG-I (retinoic acid-inducible gene-1) [13]. В клетке
хозяина РНК-вируса распознается с помощью TLR3
(toll-like receptor 3), что приводит к активации гена
NLRP3 (NLR family pyrin domain containing 3) с образованием
NLRP3 инфламмасомы, которая индуцирует
нисходящий каскад сигналов воспалительного
ответа, начиная с секреции IL-1 (interleukin-1) и
IL-18. Эти события приводят к пироптозу клеток, что
сопровождается ростом уровня лактат дегидрогеназы
(ЛДГ, LDH) в плазме пациентов с COVID-19 [14].
Кроме того, активация моноцитов / макрофагов и
их последующая гибель ведет к повышению уровня
ферритина в плазме пациентов с тяжелым течением
COVID-19 [6]. Во время инвазии SARS-CoV-2