forekomst og kliniske karakteristika af cerebellar cortical ... - Elbo
forekomst og kliniske karakteristika af cerebellar cortical ... - Elbo
forekomst og kliniske karakteristika af cerebellar cortical ... - Elbo
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
orIgINALArtIkEL<br />
<strong>forekomst</strong> <strong>og</strong> <strong>kliniske</strong><br />
<strong>karakteristika</strong> <strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi hos American<br />
St<strong>af</strong>fordshire terriers i Danmark<br />
NADIA FREDSØ ANDERSEN1 • HANNE GREDAL2 ULRIK WESTRUP3 • JØRGEN STEEN AGERHOLM4 PáLL SKúLI LEIFSSON5 • METTE BERENDT6 1 DYRLÆGE, INSTITUT FOR mINDRE hUSDYRS SYGDOmmE,<br />
kU LIFE, DYRLÆGEvEJ 16, 1870 FRb. C.<br />
2 DYRLÆGE, ph.D. STUDERENDE,<br />
INSTITUT FOR mINDRE hUSDYRS SYGDOmmE,<br />
kU LIFE, DYRLÆGEvEJ 16, 1870 FRb. C<br />
3 DYRLÆGE, RESIDENT,<br />
INSTITUT FOR mINDRE hUSDYRS SYGDOmmE,<br />
kU LIFE, DYRLÆGEvEJ 16, 1870 FRb. C<br />
4 DYRLÆGE, ph.D., DR.mED.vET.SCI, pROFESSOR,<br />
INSTITUT FOR pRODUkTIONSDYR OG hESTE,<br />
kU LIFE, DYRLÆGEvEJ 68, 1870 FRb. C.<br />
5 DYRLÆGE, ph.D., LEkTOR,<br />
INSTITUT FOR vETERINÆR SYGDOmSbIOLOGI,<br />
kU LIFE, RIDEbANEvEJ 3, 1870 FRb. C.<br />
6 DYRLÆGE, ph.D., LEkTOR,<br />
INSTITUT FOR mINDRE hUSDYRS SYGDOmmE,<br />
kU LIFE, DYRLÆGEvEJ 16, 1870 FRb. C<br />
28 Dansk Veterinærtidsskrift 2010 · 15. marts · Nummer 6 · Årgang 93
Sammendrag<br />
Formålet med studiet var at under-<br />
søge tilstedeværelsen <strong>af</strong> den arvelige<br />
sygdom <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi<br />
i den danske population <strong>af</strong> American<br />
St<strong>af</strong>fordshire Terriers (Amst<strong>af</strong>fs)<br />
stamb<strong>og</strong>sført i Dansk Kennelklub.<br />
En prævalensundersøgelse baseret<br />
på telefoninterviews, klinik samt para<strong>kliniske</strong><br />
undersøgelser blev gennemført<br />
blandt ejere <strong>af</strong> danskopdrættede<br />
<strong>og</strong> stamb<strong>og</strong>sførte Amst<strong>af</strong>fs registreret<br />
i 2003. Prævalensen <strong>af</strong> sygdommen<br />
på årgangen blev estimeret<br />
til 6,8 pct. (95 pct. Ci: 1,8-19,1<br />
pct.).<br />
Den estimerede prævalens er ikke<br />
repræsentativ for den totale population<br />
<strong>af</strong> danskopdrættede Amst<strong>af</strong>fs<br />
stamb<strong>og</strong>sført i Dansk Kennelklub,<br />
men den identificerer et problem i<br />
racen, som meget vel kan være stigende<br />
på årgangene født efter 2003,<br />
såfremt populære bærere <strong>af</strong> sygdommen<br />
er indgået i avlen. En nylig lanceret<br />
gentest forventes i fremtiden at<br />
blive et vigtigt diagnostisk redskab til<br />
at udelukke homozygote <strong>og</strong> heterozygote<br />
hunde, med hensyn til det involverede<br />
sygdomsgen, fra avl.<br />
Summary<br />
The purpose of the study was to investigate<br />
the presence of the hereditary<br />
disease <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrophy<br />
in the Danish population of<br />
purebred American St<strong>af</strong>fordshire Terriers<br />
registered in the Danish Kennel<br />
Club. A cross-sectional study based<br />
on telephone interviews and clinical<br />
investigations was conducted among<br />
owners of Danish purebred Amst<strong>af</strong>fs<br />
in the year 2003. The study estimated<br />
a prevalence of 6.8 % (95 %<br />
Ci: 1.8 % - 19.1 %) among d<strong>og</strong>s in<br />
2003. The estimated prevalence is<br />
not considered to be representative<br />
for the prevalence of <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong><br />
abiotrophy in the entire Danish<br />
population of purebred Amst<strong>af</strong>fs. But<br />
it identifies a problem in the breed<br />
which may have been enhanced since<br />
2003 if popular carriers of the disease<br />
have been bred. A recently<br />
laun ched genetic test is expected to<br />
become an important diagnostic tool<br />
in the future.<br />
Introduktion<br />
Cerebellar <strong>cortical</strong> abiotrofi var indtil<br />
for få år siden en relativ ukendt sygdom<br />
hos American St<strong>af</strong>fordshire Terriers (Amst<strong>af</strong>fs).<br />
Den første caserapport blev publiceret<br />
i august 2003, <strong>og</strong> sidenhen er<br />
sygdomstilfælde beskrevet i Frankrig,<br />
USA <strong>og</strong> i Sverige (1, 2).<br />
Ordet »abiotrofi« beskriver en pr<strong>og</strong>redierende<br />
patol<strong>og</strong>isk proces, hvor intrinsiske<br />
abnormiteter i udvalgte neuroners<br />
struktur forandrer den metaboliske<br />
aktivitet <strong>og</strong> dermed resulterer i en<br />
præmatur degeneration <strong>af</strong> neuronerne<br />
(3, 4). Fælles for abiotrofierne er, at<br />
der oftest er tale om arvelige degenerative<br />
lidelser, hvis nøjagtige ætiol<strong>og</strong>i<br />
er ukendt (3).<br />
Cerebellar <strong>cortical</strong> abiotrofi blev beskrevet<br />
hos hund første gang i 1976 hos<br />
Kerry Blue Terriers, men er sidenhen beskrevet<br />
i adskillige racer. i hovedparten<br />
<strong>af</strong> tilfældene beskrives juvenil debut <strong>af</strong><br />
sygdommen, hvor de <strong>kliniske</strong> symptomer<br />
optræder, før hunden er seks måneder<br />
gammel (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,<br />
13). »Late-onset« (> 6 måneder gammel)<br />
<strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi er beskrevet<br />
hos enkelte racer herunder Gordon Setter,<br />
Brittany Spaniels, Old English Sheepd<strong>og</strong>,<br />
Pitbull Terriers <strong>og</strong> senest i American<br />
St<strong>af</strong>fordshire Terriers (1, 2, 14, 15,<br />
16, 17, 18, 19, 20).<br />
Cerebellar <strong>cortical</strong> abiotrofi, der <strong>og</strong>så<br />
kaldes <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> degeneration<br />
<strong>og</strong> <strong>cerebellar</strong> ataxia, nedarves hos Amst<strong>af</strong>fs<br />
autosomalt recessivt (2, 21, 22).<br />
Klinisk er de <strong>af</strong>ficerede hunde karakteriseret<br />
ved symptomer på <strong>cerebellar</strong> dysfunktion.<br />
Histol<strong>og</strong>isk er forandringerne<br />
overvejende begrænset til cortex <strong>cerebellar</strong>is,<br />
hvor det karakteristiske fund er<br />
et moderat til markant tab <strong>af</strong> purkinjeceller<br />
(figur 1) (1, 2, 18, 19, 22). Reduceret<br />
cellularitet i stratum granulosum<br />
<strong>og</strong> en formindsket tykkelse <strong>af</strong> samme<br />
lag samt stratum moleculare er <strong>og</strong>så karakteristisk<br />
(1, 2, 19). Akkumulering <strong>af</strong><br />
lipofusin i purkinjecellerne samt i neuroner<br />
placeret i thalamus er rapporte-<br />
ret i fem <strong>af</strong>ficerede hunde (18). Der findes<br />
ingen behandling for sygdommen,<br />
der over tid bliver så invaliderende for<br />
hunden, at den må <strong>af</strong>lives.<br />
Med baggrund i den eksisterende viden<br />
om denne arvelige <strong>og</strong> stærkt invaliderende<br />
sygdom hos Amst<strong>af</strong>fs, <strong>og</strong> med<br />
udgangspunkt i racens stigende popularitet<br />
i Danmark, opstod ønsket om at<br />
undersøge tilstedeværelsen <strong>af</strong> sygdommen<br />
i den danske population <strong>af</strong> Amst<strong>af</strong>fs<br />
stamb<strong>og</strong>sført i Dansk Kennelklub (DKK). i<br />
denne artikel beskrives en prævalensundersøgelse<br />
<strong>af</strong> <strong>forekomst</strong>en <strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi blandt danskopdrættede<br />
Amst<strong>af</strong>fs registreret i DKK i 2003.<br />
ydermere beskrives sygdommens <strong>kliniske</strong><br />
<strong>karakteristika</strong> samt de tilgængelige<br />
diagnostiske muligheder.<br />
Baggrund<br />
Cerebellar <strong>cortical</strong> abiotrofi er hos Amst<strong>af</strong>fs<br />
en såkaldt »late-onset« <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi, idet de <strong>kliniske</strong><br />
symptomer på sygdommen typisk ikke<br />
debuterer, førend hunden er 4-6 år gammel.<br />
i enkelte tilfælde er debut <strong>af</strong> <strong>kliniske</strong><br />
symptomer d<strong>og</strong> konstateret hos<br />
Figur 1. Cortex <strong>cerebellar</strong>is fra Amst<strong>af</strong>f med <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi. Udtalt mangel på Purkinjeceller med<br />
udtyndning <strong>af</strong> granulærcellelag. Enkelte nekrotiske<br />
Purkinjeceller kan erkendes (pile). Hæmatoxylin-eosin<br />
farvning. M = molekylærcellelag, G: granulærcellelag,<br />
Bar = 100 mikrometer.<br />
Dansk Veterinærtidsskrift 2010 · 15. marts · Nummer 6 · Årgang 93 29<br />
>
orIgINALArtIkEL<br />
Figur 2. Flow diagram over tilstedeværelsen <strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi blandt danskopdrættede Amst<strong>af</strong>fs stamb<strong>og</strong>sført i DKK i 2003<br />
Danskopdrættede Amst<strong>af</strong>fs<br />
registreret i Dansk Kennel<br />
<br />
97 hunde på årgang 2003<br />
Undersøgelsens overordnede<br />
studiepopulation<br />
32 hundeejeres navn <strong>og</strong> telefonnummer<br />
rekvireret fra opdrættere<br />
Fase 1<br />
2 hunde ekskluderet<br />
1 hund er solgt til udlandet<br />
1 pga. samarbejdsvanskeligheder med<br />
opdrætter/ejer<br />
<br />
hunde fra 18 måneder <strong>og</strong> helt op til 9<br />
år (2).<br />
Cerebellum spiller en <strong>af</strong>gørende rolle<br />
for reguleringen <strong>af</strong> kroppens motoriske<br />
aktiviteter, hvor dens overordnede<br />
funktion er at koordinere <strong>og</strong> moderere<br />
bevægelser, der initieres <strong>af</strong> upper<br />
motor neuroner. Desuden regulerer cerebellum<br />
kroppens muskeltonus, således<br />
at kroppens normale position bevares<br />
i hvile <strong>og</strong> under aktivitet, samt<br />
opretholder kroppens balance (23, 24).<br />
Cerebellum fungerer således ikke som<br />
primær initiator <strong>af</strong> motorisk aktivitet,<br />
men har en <strong>af</strong>gørende indflydelse på<br />
koordination <strong>og</strong> timing <strong>af</strong> al frivillig bevægelse<br />
(24).<br />
Pr<strong>og</strong>redierende balance- <strong>og</strong> koordinationsforstyrrelser<br />
udgør hovedparten<br />
<strong>af</strong> de <strong>kliniske</strong> symptomer hos de syge<br />
hunde <strong>og</strong> inkluderer en øget tendens<br />
til at snuble, en generel nedsat balanceevne<br />
ved fx opspring samt en tydelig<br />
inkoordination ved gang på trapper<br />
(1, 2, 19). Mange ejere beskriver, hos<br />
deres hund, en nedsat evne til at stop-<br />
7 hunde ekskluderet pga. ukendt adresse<br />
65 hundeejere fik tilsendt et brevspørgeskema<br />
Fase 1<br />
<br />
88 hunde inkluderet<br />
Undersøgelsens endelige studie-population<br />
<br />
44 hunde ekskluderet<br />
35 Returnerede ikke brevspørgeskema<br />
1 ejer ønskede ikke at deltage<br />
4 hunde pga. forkert information på<br />
ejeren.<br />
4 andre årsager<br />
pe op efter at have været i fart, hvilket<br />
ofte resulterer i, at hunden mister balancen<br />
helt <strong>og</strong> vælter omkuld.<br />
Den direkte forbindelse imellem cerebellum<br />
(lobus flocculonodularis) <strong>og</strong><br />
det vestibulære apparat bevirker, at der<br />
ved patol<strong>og</strong>iske tilstande i cerebellum,<br />
hyppigt observeres <strong>kliniske</strong> symptomer<br />
<strong>af</strong> vestibulær karakter. Spontan <strong>og</strong>/eller<br />
positionel patol<strong>og</strong>isk nystagmus <strong>af</strong><br />
enten vertikal, horisontal eller rotatorisk<br />
karakter forekommer hos størstedelen<br />
<strong>af</strong> hundene med <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong><br />
abiotrofi (1, 2, 19). Det vestibulære<br />
apparats involvering i sygdommen kommer<br />
ligeledes til udtryk ved <strong>af</strong>ficerede<br />
hundes kompromitterede balanceevne,<br />
hvor blandt andet hovedrysten <strong>og</strong> dorsal<br />
fleksion <strong>af</strong> nakken bevirker, at den<br />
<strong>af</strong>ficerede hund begynder at svaje <strong>og</strong>/<br />
eller vakle <strong>og</strong> evt. vælter.<br />
Varierende grader <strong>af</strong> nedsat eller komplet<br />
fravær <strong>af</strong> trusselrespons til trods<br />
for normalt syn <strong>og</strong> normal funktion <strong>af</strong><br />
n. facialis konstateres hos n<strong>og</strong>le <strong>af</strong> de<br />
<strong>af</strong>ficerede hunde (1, 2). Baggrunden for<br />
3 hunde diagnosticeret med <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi<br />
44 hunde delt<strong>og</strong> i telefonspørgeskemaundersøgelsen.<br />
Fase 2<br />
dette er, at trusselsresponset koordineres<br />
i cerebellum (25).<br />
Pr<strong>og</strong>ression <strong>af</strong> de neurol<strong>og</strong>iske symptomer<br />
medfører, at størstedelen <strong>af</strong> hundene<br />
udvikler <strong>cerebellar</strong> ataksi karakteriseret<br />
ved hypermetri, der enten er generaliseret<br />
eller kun omfatter for- eller<br />
bagben (1, 2). Nedsat evne til at udføre<br />
de posturale reaktionstests (hemistand,<br />
hemigang <strong>og</strong> »trillebør«) er en anden<br />
meget karakteristisk observation ved<br />
den neurol<strong>og</strong>iske undersøgelse. Hundene<br />
bliver generelt tiltagende inkoordinerede<br />
<strong>og</strong> deres evne til at reagere på<br />
ovenstående tests kompromitteres derfor,<br />
selvom proprioception <strong>og</strong> posturale<br />
nervebaner er intakte (1, 2, 19).<br />
i slutningen <strong>af</strong> sygdomsforløbet er<br />
de <strong>af</strong>ficerede hunde voldsomt plaget<br />
<strong>af</strong> manglende koordination <strong>og</strong> øget tendens<br />
til at vælte ved selv små bevægelser<br />
(2). Sygdommen er således stærkt<br />
invaliderende <strong>og</strong> medfører en pr<strong>og</strong>redierende<br />
forringet livskvalitet til en grad,<br />
hvor den syge hund må <strong>af</strong>lives.<br />
Der er ved den almene <strong>kliniske</strong> under-<br />
30 Dansk Veterinærtidsskrift 2010 · 15. marts · Nummer 6 · Årgang 93
søgelse ikke n<strong>og</strong>en abnorme fund, der<br />
kan forklare den kompromitterede balance-<br />
<strong>og</strong> koordinationsevne. Hæmatol<strong>og</strong>isk<br />
<strong>og</strong> biokemisk profil samt thyroidea<br />
status (T4 <strong>og</strong> TSH) er ligeledes ikke<br />
påfaldende (1, 2, 19, 20). Den neurol<strong>og</strong>iske<br />
undersøgelse er således <strong>af</strong>gørende<br />
for at kunne lokalisere den patol<strong>og</strong>iske<br />
tilstand til cerebellum.<br />
På trods <strong>af</strong> MRis (Magnetic resonance<br />
imaging) stigende anvendelse i diagnosticeringen<br />
<strong>af</strong> neurol<strong>og</strong>iske lidelser, er<br />
de <strong>cerebellar</strong>e forandringer ved <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi oftest så diskrete,<br />
at sygdommen ikke med sikkerhed kan<br />
diagnosticeres ud fra en subjektiv vurdering<br />
<strong>af</strong> scanningsbillederne. En subjektiv<br />
forøgelse <strong>af</strong> CSF omkring cerebellum<br />
på MRi (T2-vægtet sekvens, sagital<br />
projektion), som tegn på formindskelse<br />
<strong>af</strong> cerebellums omfang, ses hos n<strong>og</strong>le<br />
<strong>af</strong> de <strong>af</strong>ficerede hunde (2). Dette er<br />
d<strong>og</strong> ikke påvist at være statistisk signifikant.<br />
Brug <strong>af</strong> MRi-morphometri, hvor<br />
cerebellums relative størrelsesmæssige<br />
reduktion kalkuleres ved hjælp <strong>af</strong> advanceret<br />
software, har til gengæld vist<br />
en signifikant forskel ved sammenligning<br />
<strong>af</strong> mængden <strong>af</strong> CSF omkring cerebellum<br />
i henholdsvis raske <strong>og</strong> <strong>af</strong>ficerede<br />
hunde (20).<br />
Der findes ingen effektiv behandling<br />
<strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi, <strong>og</strong> pr<strong>og</strong>nosen<br />
for de <strong>af</strong>ficerede hunde med<br />
henblik på livets opretholdelse vurderes<br />
at være slet. De neurol<strong>og</strong>iske symptomer<br />
pr<strong>og</strong>redierer hos størstedelen<br />
<strong>af</strong> hundene over en periode (fra debut<br />
<strong>af</strong> <strong>kliniske</strong> symptomer til eutanasi) på<br />
2-4 år (2).<br />
i 2008 blev den genetiske baggrund<br />
for <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi hos Amst<strong>af</strong>fs<br />
identificeret som en »single point<br />
mutation« på CFA09. En genetisk test<br />
(»<strong>cerebellar</strong> ataxia« eller »neuronal ceroid<br />
lipofuscine ataxia« (NCL-A) Antagene<br />
® ) er nu tilgængelig (22).<br />
Prævalensundersøgelse<br />
Materialer <strong>og</strong> metode<br />
Undersøgelsen blev gennemført på Hospital<br />
for Mindre Husdyrs Sygdomme,<br />
KU LiFE, fra den 1. december 2008 til<br />
den 13. marts 2009. Undersøgelsen var<br />
designet som et prævalensstudie, der<br />
blev udført i to faser. Både nulevende<br />
<strong>og</strong> døde hunde registreret i 2003 delt<strong>og</strong><br />
(figur 2). Hunde blev inkluderet i<br />
undersøgelsen efter følgende kriterier:<br />
1. Hunden skulle være registreret i<br />
2003*.<br />
2. Hunden skulle være stamb<strong>og</strong>sført i<br />
Dansk Kennelklub.<br />
3. Hunden skulle være danskopdrættet.<br />
*Baggrunden for at vælge årgang 2003<br />
var, at samtlige hunde på tidspunktet<br />
for undersøgelsens gennemførelse ville<br />
være fyldt 5 år. Der ville dermed være<br />
overvejende sandsynlighed for, at <strong>af</strong>ficerede<br />
hunde ville have debuteret med<br />
<strong>kliniske</strong> symptomer på <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong><br />
abiotrofi.<br />
Fase 1<br />
Da oplysninger vedrørende ejeridentitet<br />
ifølge registerloven ikke er tilgængelige<br />
fra de officielle registre, blev navn<br />
<strong>og</strong> telefonnummer på ejere <strong>af</strong> hunde,<br />
der indgik i den overordnede studiepopulation,<br />
rekvireret på følgende måder.<br />
1. Opdrættere <strong>af</strong> hvalpekuld fik via<br />
Amst<strong>af</strong>fgruppens racerepræsentant tilsendt<br />
et brev, hvori undersøgelsen blev<br />
beskrevet. i brevet blev opdrætterne<br />
opfordret til at opgive navn <strong>og</strong> telefonnummer<br />
på deres hvalpekøbere, efter<br />
tilsagn fra disse, på årgang 2003. Opdrætterne<br />
blev efterfølgende kontaktet<br />
telefonisk, hvor oplysningerne blev overleveret.<br />
2. Hundeejere, hvis navn <strong>og</strong> telefonnummer<br />
ikke kunne rekvireres fra opdrætterne,<br />
fik via DKK tilsendt et brevspørgeskema.<br />
Brevspørgeskemaet inkluderede<br />
en kort introduktion til undersøgelsen,<br />
hvorefter ejerne blev bedt<br />
om at bekræfte deres hunds stamb<strong>og</strong>snavn-<br />
<strong>og</strong> nummer. Ejerne blev herefter<br />
bedt om at oplyse, om hunden var i live,<br />
<strong>og</strong> om ét eller flere <strong>af</strong> fem opstillede <strong>kliniske</strong><br />
symptomer, relateret til <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi, var til stede hos<br />
hunden. Til sidst blev ejerne spurgt om<br />
navn <strong>og</strong> telefonnummer, <strong>og</strong> om de måtte<br />
kontaktes <strong>af</strong> projektlederen. Brevspørgeskemaet<br />
skulle returneres til Hospital<br />
for Mindre Husdyr i en vedlagt<br />
svarkuvert.<br />
Fase 2<br />
Undersøgelsens anden fase bestod <strong>af</strong><br />
en standardiseret spørgeskemaundersøgelse,<br />
der blev gennemført ved telefoninterviews.<br />
interviewene blev gennemført<br />
med hundeejere, hvis navn <strong>og</strong><br />
telefonnummer var rekvireret i undersøgelsens<br />
første fase. Ejerne blev initialt<br />
bedt om at bekræfte deres hunds<br />
stamb<strong>og</strong>snavn- <strong>og</strong> nummer, køn <strong>og</strong> om<br />
hunden var i live eller ej. Dernæst blev<br />
ejerne stillet spørgsmål angående tilstedeværelsen<br />
<strong>af</strong> specifikke <strong>kliniske</strong><br />
symptomer relateret til <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong><br />
abiotrofi hos deres hund. Blev tilstedeværelsen<br />
<strong>af</strong> ét eller flere <strong>af</strong> de <strong>kliniske</strong><br />
symptomer bekræftet, stillede intervieweren<br />
yderligere spørgsmål vedrørende<br />
debutalder, diagnosticering <strong>af</strong><br />
sygdommen samt kendskab til <strong>forekomst</strong>en<br />
<strong>af</strong> sygdommen i hundens avlslinjer.<br />
Nulevende hunde med symptomer<br />
på <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi blev tilbudt<br />
en klinisk <strong>og</strong> en neurol<strong>og</strong>isk undersøgelse,<br />
blodprøveprofiler samt MRscanning<br />
på Hospital for Mindre Husdyrs<br />
Sygdomme.<br />
Prævalensen (p ) <strong>af</strong> hunde med cere-<br />
1<br />
bellar <strong>cortical</strong> abiotrofi på årgang 2003<br />
blev estimeret ud fra følgende formel,<br />
hvor t var tidspunktet for gennemførelsen<br />
<strong>af</strong> telefonspørgeskemaundersøgelsen<br />
(26).<br />
Resultater<br />
Undersøgelsens design<br />
i alt 88 hunde ud <strong>af</strong> 97 blev inkluderet<br />
i undersøgelsen. Ni hunde blev ekskluderet<br />
i undersøgelsens første fase (figur<br />
2), her<strong>af</strong> var én hund solgt til udlandet,<br />
syv hunde havde ukendt adresse<br />
<strong>og</strong> én hund blev ekskluderet pga.<br />
samarbejdsvanskeligheder med ejeren.<br />
i alt 44 ejere returnerede det udsendte<br />
spørgeskema (svarende til en svarprocent<br />
på 50 pct. - 88/44 × 100 pct.), <strong>og</strong><br />
alle 44 respondenter delt<strong>og</strong> således i ><br />
Dansk Veterinærtidsskrift 2010 · 15. marts · Nummer 6 · Årgang 93 31
orIgINALArtIkEL<br />
den standardiserede spørgeskemaundersøgelse<br />
baseret på telefoninterviews.<br />
Hundene repræsenterede 14 ud <strong>af</strong> 15<br />
kuld på årgangen, <strong>og</strong> hver kuld var i<br />
gennemsnit repræsenteret med tre hvalpe.<br />
Prævalens<br />
Tre ud <strong>af</strong> 44 hunde (tre tæver, her<strong>af</strong> én<br />
steriliseret) blev vurderet som positive<br />
for <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi. Én hund<br />
var <strong>af</strong> egen dyrlæge diagnosticeret med<br />
sygdommen på baggrund <strong>af</strong> de meget<br />
karakteristiske <strong>kliniske</strong> symptomer, en<br />
anden hund på baggrund <strong>af</strong> de <strong>kliniske</strong><br />
symptomer sammenholdt med fund på<br />
MR-scanning, mens den tredje hund<br />
blev diagnosticeret med sygdommen<br />
på baggrund <strong>af</strong> <strong>kliniske</strong> symptomer, MRscanning<br />
samt postmortem histopatol<strong>og</strong>i.<br />
De tre hunde stammede fra den<br />
samme kennel, hvor<strong>af</strong> to <strong>af</strong> hundene<br />
var fra samme kuld.<br />
En fjerde hund, en kastreret hanhund,<br />
blev på baggrund <strong>af</strong> ejerens oplysninger<br />
i telefoninterviewet om <strong>kliniske</strong> symptomer,<br />
der hos hunden debuterede i tre års<br />
alderen, mistænkt for <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong><br />
abiotrofi. Mistanken blev yderligere bestyrket<br />
<strong>af</strong>, at hunden var kuldsøskende<br />
til én <strong>af</strong> de ovenstående tre <strong>af</strong>ficerede<br />
hunde. På grund <strong>af</strong> hundens temperament<br />
var det d<strong>og</strong> ikke muligt at foretage<br />
en klinisk <strong>og</strong> neurol<strong>og</strong>isk undersø-<br />
gelse. Hunden blev derfor ikke inkluderet<br />
i undersøgelsen som positiv, selvom<br />
dens symptomer rapporteret <strong>af</strong> ejeren<br />
kunne være forenelige med <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi.<br />
De tre <strong>af</strong>ficerede hunde debuterede<br />
med <strong>kliniske</strong> symptomer på <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi i en alder <strong>af</strong> 4-4½ år.<br />
Fælles for de tre hunde var pr<strong>og</strong>redierende<br />
balance- <strong>og</strong> koordinationsproblemer.<br />
Dette var særlig udtalt i forbindelse<br />
med leg <strong>og</strong> aktivitet <strong>og</strong> resulterede til<br />
tider i, at hundene helt mistede balancen<br />
<strong>og</strong> væltede. Karakteristisk var ligeledes<br />
en markant kompromitteret evne<br />
til at gå på trapper. Hos én <strong>af</strong> hundene<br />
var balanceevnen kompromitteret i en<br />
sådan grad, at den ofte væltede omkuld,<br />
når den rystede sig eller i siddende<br />
stilling forsøgte at klø sig med det<br />
ene bagben.<br />
Den almene <strong>kliniske</strong> undersøgelse<br />
var upåfaldende hos alle tre hunde. En<br />
neurol<strong>og</strong>isk undersøgelse <strong>og</strong> MR-scanning<br />
blev gennemført på to <strong>af</strong> hundene,<br />
mens postmortem histopatol<strong>og</strong>i blev<br />
foretaget på én enkelt hund. En sammenfatning<br />
<strong>af</strong> disse fund er gengivet i<br />
tabel 1. Gentest blev ikke foretaget på<br />
n<strong>og</strong>le <strong>af</strong> de tre hunde.<br />
Ved sammenligning <strong>af</strong> det <strong>kliniske</strong><br />
forløb (fra debut <strong>af</strong> <strong>kliniske</strong> symptomer<br />
til <strong>af</strong>livning) hos de tre hunde varierede<br />
dette fra 2½-18 måneder, hvor<br />
Hund 1 2 3<br />
Debutalder 4 år 5 mdr. 4 år 4 år 4 mdr.<br />
Varighed <strong>af</strong> sygdomsforløb 18 mdr. 2½ mdr. 16 mdr.<br />
Neurol<strong>og</strong>iske symptomer<br />
Patol<strong>og</strong>isk nystagmus Patol<strong>og</strong>isk nystagmus<br />
Ataksi<br />
Ataksi<br />
-<br />
Dysmetri<br />
Nedsat palpebralrefleks bilateralt<br />
Dysmetri<br />
MRi<br />
Forøget mængde CSF om- ingen tydelige forandringer<br />
-<br />
kring cerebellum<br />
Histopatol<strong>og</strong>i<br />
- -<br />
hunden med det <strong>kliniske</strong> forløb på 18<br />
måneder stadig var i live ved studiets<br />
<strong>af</strong>slutning.<br />
Prævalensen <strong>af</strong> hunde med <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi på årgang 2003 blev<br />
estimeret til 6,8 pct. (3/44 × 100 pct.;<br />
95 pct. Ci: 1,8 % - 19,1 pct.).<br />
Da tre hunde på årgang 2003 var diagnosticeret<br />
(to tentativt <strong>og</strong> én histopatol<strong>og</strong>isk)<br />
med <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi,<br />
er prævalensen <strong>af</strong> sygdommen<br />
på årgangen mindst 3,1 pct. (3/97 ×<br />
100 pct.). Dette indsnævrer ovenstående<br />
95 pct. konfidensinterval til 3,1<br />
pct. – 19,1 pct..<br />
Diskussion<br />
Prævalensen <strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi<br />
blev på årgang 2003 i nærværende<br />
undersøgelse estimeret til 6,8 pct.<br />
Der er ikke tidligere gennemført studier<br />
over prævalensen <strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong><br />
abiotrofi på en årgang eller i en population<br />
<strong>af</strong> Amst<strong>af</strong>fs, hverken i Danmark<br />
eller i andre lande, <strong>og</strong> det er derfor ikke<br />
er muligt at foretage en sammenligning<br />
<strong>af</strong> overstående estimerede prævalens.<br />
På baggrund <strong>af</strong> det beregnede 95 pct.<br />
konfidensinterval kan det konkluderes,<br />
at den »sande« prævalens <strong>af</strong> hunde med<br />
<strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi på årgangen<br />
ligger i intervallet fra 3,1 pct. – 19,1 pct.<br />
Selvom en sammenligning ikke er mulig<br />
anses en prævalens på mindst 3,1 pct.<br />
Tabel 1. Oversigt over <strong>kliniske</strong>, neurol<strong>og</strong>iske, MRI samt histopatol<strong>og</strong>iske fund hos de tre <strong>af</strong>ficerede Amst<strong>af</strong>fs med <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong><br />
abiotrofi.<br />
- Udtalt mangel på Purkinjeceller med udtynding<br />
<strong>af</strong> granulærcellelaget.<br />
- Varierende tykkelse <strong>af</strong> molekylærlaget.<br />
32 Dansk Veterinærtidsskrift 2010 · 15. marts · Nummer 6 · Årgang 93
<strong>af</strong> en alvorlig <strong>og</strong> relativ ukendt sygdom<br />
d<strong>og</strong> at være høj.<br />
Der var i nærværende studie en deltagelsesprocent<br />
på 50 pct., hvilket anses<br />
at være acceptabelt i forhold til den<br />
estimerede stikprøves repræsentativitet,<br />
men undersøgelsen ville være blevet<br />
styrket yderligere, hvis flere hunde<br />
havde deltaget. De 44 hunde udgør således<br />
et repræsentativt udsnit, <strong>og</strong> den<br />
estimerede prævalens vurderes derfor<br />
at give et sandt overblik <strong>af</strong> <strong>forekomst</strong>en<br />
<strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi blandt<br />
danskopdrættede <strong>og</strong> stamb<strong>og</strong>sførte<br />
Amst<strong>af</strong>fs på årgang 2003.<br />
i studiet indgik to grupper <strong>af</strong> hundeejere.<br />
Den første gruppe bestod <strong>af</strong> hundeejere,<br />
hvis navn <strong>og</strong> telefonnummer var<br />
rekvireret igennem opdrættere. Den anden<br />
gruppe bestod <strong>af</strong> hundeejere, der<br />
forud for spørgeskemaundersøgelsen,<br />
baseret på telefoninterview, havde besvaret<br />
<strong>og</strong> returneret et postomdelt spørgeskema.<br />
Antages det, at de 53 hundeejere,<br />
der valgte ikke at deltage i undersøgelsen,<br />
alle havde raske hunde, ville<br />
der være en minimum prævalens på 3,1<br />
pct. på årgang 2003. Der er d<strong>og</strong> risiko<br />
for, at opdrættere valgte ikke at deltage<br />
eller undlod at oplyse om sygdomssymptomer<br />
<strong>af</strong> frygt for, hvilken betydning<br />
det kunne få for deres avlsarbejde.<br />
Dette ville medføre en underestimering<br />
<strong>af</strong> prævalensen. Denne type bias blev<br />
forsøgt undgået ved at sikre hundeejere<br />
såvel som opdrættere anonymitet. Desuden<br />
var hovedparten <strong>af</strong> de 44 hundeejere,<br />
der delt<strong>og</strong> i spørgeskemaundersøgelsen<br />
baseret på telefoninterviews<br />
ikke selv opdrættere, <strong>og</strong> derfor vurderes<br />
ovenstående bias at være begrænset<br />
i denne undersøgelse.<br />
Det bør overvejes, om n<strong>og</strong>le <strong>af</strong> de<br />
hunde, der på baggrund <strong>af</strong> telefoninterviewet<br />
blev identificeret som værende<br />
»fri <strong>af</strong>« <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi,<br />
i virkeligheden kunne være falsk negative.<br />
Én kilde til dette kunne være, at<br />
hundeejeren, på tidspunktet for telefoninterviewet,<br />
endnu ikke havde været i<br />
stand til at identificere <strong>kliniske</strong> symptomer<br />
på <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi hos<br />
hunden. identifikation <strong>af</strong> tidlige symp-<br />
tomer blev forsøgt imødekommet <strong>af</strong><br />
intervieweren ved hjælp <strong>af</strong> spørgsmål,<br />
der tydeligt beskrev n<strong>og</strong>le <strong>af</strong> de tidligste<br />
<strong>kliniske</strong> symptomer fx inkoordination<br />
ved trappegang samt overdreven<br />
snublen.<br />
Amst<strong>af</strong>fs kan debutere med <strong>kliniske</strong><br />
symptomer helt op til ni års alderen<br />
(2). En anden kilde til falsk-negative individer<br />
kunne således være, at hundene,<br />
der på tidspunktet for studiets gennemførelse<br />
var 5-6 år gamle, endnu ikke<br />
havde debuteret med <strong>kliniske</strong> symptomer.<br />
Hvis ovenstående er tilfældet, ville<br />
den estimerede prævalens <strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi være underestimeret i<br />
undersøgelsen.<br />
En anden væsentlig faktor, der kan<br />
have underestimeret prævalensen i nærværende<br />
studie er, hvis én eller flere <strong>af</strong><br />
de otte hunde, der på tidspunktet for<br />
studiet var blevet <strong>af</strong>livet, senere i livet<br />
ville have debuteret med sygdommen.<br />
Dette antages særlig relevant for én <strong>af</strong><br />
de otte hunde, idet den kom fra et kuld,<br />
hvor mindst én anden hund var blevet<br />
<strong>af</strong>livet på grund <strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong><br />
abiotrofi. Havde vi medtaget den fjerde<br />
hund, som efter telefoninterviewet<br />
fremviste symptomer, som kan være forenelige<br />
med <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi,<br />
var prævalensen steget til 9,1 pct. Eksistensen<br />
<strong>af</strong> denne hund i den undersøgte<br />
population antyder, at prævalensen,<br />
rapporteret i dette studie, nærmere er<br />
underestimeret end overestimeret.<br />
Prævalensen <strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong><br />
abiotrofi på årgang 2003 blev estimeret<br />
på baggrund <strong>af</strong> tre <strong>af</strong>ficerede hunde.<br />
De tre hunde stammede, som tidligere<br />
nævnt, fra den samme kennel, <strong>og</strong><br />
de var indbyrdes tæt relateret, idet de<br />
havde fælles stamfædre (27). Da man<br />
ikke kan antage, at disse stamfædre ligeledes<br />
er stamfædre til hele den danske<br />
population <strong>af</strong> Amst<strong>af</strong>fs stamb<strong>og</strong>sført<br />
i DKK, antages den estimerede prævalens<br />
ikke for værende repræsentativ<br />
for DKK stamb<strong>og</strong>sførte danske Amst<strong>af</strong>fs<br />
generelt.<br />
Der blev i nærværende undersøgelse<br />
identificeret tre hunhunde positive for<br />
<strong>og</strong> én hanhund mistænkt for <strong>cerebellar</strong><br />
<strong>cortical</strong> abiotrofi. i et tidligere studie <strong>af</strong><br />
63 <strong>af</strong>ficerede Amst<strong>af</strong>fs blev der fundet<br />
en ligelig fordeling <strong>af</strong> sygdommen mellem<br />
kønnene med en ratio på 1 tæve til<br />
1,3 hanhund (2).<br />
Konklusion<br />
Undersøgelsen bekræfter <strong>forekomst</strong>en<br />
<strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi i den danske<br />
population <strong>af</strong> stamb<strong>og</strong>sførte Amst<strong>af</strong>fs.<br />
Prævalensen <strong>af</strong> sygdommen på<br />
årgang 2003 blev fastslået at være<br />
mindst 3,1 pct., hvilket er en høj <strong>forekomst</strong><br />
<strong>af</strong> en arvelig <strong>og</strong> relativ ukendt<br />
sygdom på én årgang.<br />
Det er vigtigt at mistænke American<br />
St<strong>af</strong>fordshire terriers over tre år med de<br />
meget typiske symptomer domineret<br />
<strong>af</strong> koordinations- <strong>og</strong> balanceforstyrrelser<br />
for <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi. Det<br />
er sandsynligt, at der vil optræde flere<br />
tilfælde <strong>af</strong> <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrofi<br />
i racen i de kommende år, idet der formentlig<br />
allerede er avlet på danske bærere<br />
<strong>af</strong> sygdommen. Fremadrettet anbefales<br />
det at anvende den eksisterende<br />
gentest for at udelukke syge hunde<br />
samt bærere <strong>af</strong> sygdommen fra avl <strong>og</strong><br />
således medvirke til at udrydde en sygdom,<br />
som er invaliderende for de syge<br />
hunde <strong>og</strong> giver anledning til stor sorg<br />
for de ejere, der i sidste ende må lade<br />
deres hund <strong>af</strong>live.<br />
Tak til Dansk Kennel Klub for økonomisk<br />
bidrag til studiet. Tak til Aarhus<br />
Dyrehospital for klinisk diagnostik på<br />
én <strong>af</strong> de syge hunde.<br />
Referencer<br />
1. Hanzliček D., Kathmann i., Bley T., Srenk<br />
P., Botteron C., Gaillard C. & Jaggy A. Zerebelläre<br />
kortikale abiotrophie beim american<br />
st<strong>af</strong>fordshire terrier. Schweiz Archive<br />
für Tierheilkunde 2003; 145, 369-<br />
375.<br />
2. Olby N.J., Blot S., Thibaud J-L., Phillips<br />
J., O´Brien D.P., Burr J., Berg J., Brown T.<br />
& Breen M. Cerebellar <strong>cortical</strong> degeneration<br />
in adult American St<strong>af</strong>fordshire terriers.<br />
Journal of Veterinary internal Medicine.<br />
2004; 18,201-208.<br />
3. De Lahunta A. Abiotrophy in domestic<br />
animals: a review. Canadian Journal of<br />
Veterinary Research. 1990; 54, 65-76. ><br />
Dansk Veterinærtidsskrift 2010 · 15. marts · Nummer 6 · Årgang 93 33
orIgINALArtIkEL<br />
4. Summers B.A., Cummings J.F. & De Lahunta<br />
A. Veterinary neuropathol<strong>og</strong>y. St.<br />
Louis, Mosby. 1995; 300<br />
5. De Lahunta A. & Averill D.R Jr. Hereditary<br />
cere-bellar <strong>cortical</strong> and extrapyramidal<br />
nuclear abio-trophy in Kerry blue terriers.<br />
Journal of the American Veterinary<br />
Medical Association. 1976; 168, 1119-<br />
1123.<br />
6. yasuba M., Okimoto K., iida M. & itakura<br />
C. Cere-bellar <strong>cortical</strong> degeneration in<br />
Beagle d<strong>og</strong>s. Veterinary Pathol<strong>og</strong>y. 1988;<br />
25, 315-317.<br />
7. Thomas J.B. & Robertson D. Hereditary<br />
<strong>cerebellar</strong> abiotrophy in Australian Kelpie<br />
d<strong>og</strong>s. Au-stralian Veterinary Journal. 1989;<br />
66, 301-302.<br />
8. Bildfell R.J., Mitchell S.K. & De Lahunta<br />
A. Cere-bellar <strong>cortical</strong> degeneration in<br />
Labrador retrie-ver. Canadian Veterinary<br />
Journal. 1995; 36, 570-572.<br />
9. Kent M., Glass E. & De Lahunta A. Cerebellar<br />
<strong>cortical</strong> abiotrophy in a Beagle.<br />
Journal of Small Animal Practice. 2000;<br />
41, 321-323.<br />
10. Van der Merwe L.L. & Lane E. Diagnosis<br />
of <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrophy in<br />
Scottish terrier using magnetic resonance<br />
imagining. Journal of Small Animal Practice.<br />
2001; 42, 409-412.<br />
11. Sandy J.R., Slocombe R.F., Mitten R.W.<br />
& Jedwab D. Cerebellar abiotrophy in a<br />
family of Border collie d<strong>og</strong>s. Veterinary<br />
Pathol<strong>og</strong>y. 2002; 39, 736-738.<br />
12. Gandini G., Botteron C., Brini E., Fatzer<br />
R., Diana A. & Jaggy A. Cerebellar <strong>cortical</strong><br />
degeneration in three English bulld<strong>og</strong>s:<br />
clinical and neuropathol<strong>og</strong>ical findings.<br />
Journal of Small Animal Practice.<br />
2005; 46, 291-294.<br />
13. Jokinin T.S., Rusbridge C., Steffen F.,<br />
Viitmaa R., Syrjä P., De Lahunta A., Snellmann<br />
M. & Cizi-nauskas S. Cerebellar <strong>cortical</strong><br />
abiotrophy in Lagotto Romagnolo<br />
d<strong>og</strong>s. Journal of Small Animal Practice.<br />
2007; 48, 470-473.<br />
14. De Lahunta A., Fenner W., indrieri R.J.,<br />
Mellick P.W., Gardner S. & Bell J.S. Hereditary<br />
<strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> abiotrophy in the<br />
Gordon Setter. Journal of the American<br />
Veterinary Medical Associa-tion. 1980;<br />
177, 538-541.<br />
15. Steinberg H.S., Troncoso J.C., Cork<br />
L.C. & Price D.L. Clinical features and inherited<br />
<strong>cerebellar</strong> degeneration in Gor-<br />
don setters. Journal of the American Veterinary<br />
Medical Association. 1981; 179,<br />
886-890.<br />
16. Tatalick L.M., Marks S.L. & Baszler T.V.<br />
Cerebellar abiotrophy characterized by<br />
granular cell loss in a Brittany. Veterinary<br />
Pathol<strong>og</strong>y. 1993; 30, 385-388.<br />
17. Steinberg H.S., Van der winkle T., Bell<br />
J.S. & De Lahunta A. Cerebellar degeneration<br />
in Old English sheepd<strong>og</strong>s. Journal of<br />
the American Veterinary Medical Association.<br />
2000; 217, 1162-1165.<br />
18. Sisó S., Navarro C., Hanzliček D. &<br />
Vandevelde M. Adult onset thalamo<strong>cerebellar</strong><br />
degene-ration in d<strong>og</strong>s associated<br />
to neuronal storage of ceroid lipopigment.<br />
Acta Neuropathol<strong>og</strong>ica. 2004; 108,<br />
386-392.<br />
19. Speciale J. & De Lahunta A. Cerebellar<br />
degeneration in a mature St<strong>af</strong>forshire<br />
terrier. Journal of the American Hospital<br />
Association. 2003; 39, 459-462.<br />
20. Henke D., Böttcher P., Doherr M.G.,<br />
Oechtering G. & Flegel T. Computer-assisted<br />
magnetic resonance imaging brain<br />
morphometry in ameri-can st<strong>af</strong>fordshire<br />
terriers with <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> degeneration.<br />
Journal of Veterinary internal Medicine.<br />
2008; 22, 969-975.<br />
21. Olby N.J., Mehta P.M., Flegel T., Blot S.<br />
& Abitbol A. Clinical and neuropathol<strong>og</strong>ical<br />
findings in American St<strong>af</strong>fordshire<br />
terriers with <strong>cerebellar</strong> <strong>cortical</strong> degeneration.<br />
Proceedings from the American College<br />
of Veterinary internal Medicine Forum.<br />
June 3-9, Montreal, Canada, 2009.<br />
22. Abitbol M., Thibaud JL., Olby N., Tiret<br />
L., André C., Delattre D. & Blot S. identification<br />
of a single point mutationstrongly<br />
associated with cere-bellar <strong>cortical</strong> abiotrophy<br />
of the American St<strong>af</strong>fordshire<br />
terrier. Proceedings from the Ameri-can<br />
College of Veterinary internal Medicine<br />
Forum. June 3-9, Montreal, Canada,<br />
2009.<br />
23. Cunningham J. G. The cerebellum. in:<br />
Textbook of Veterinary Physiol<strong>og</strong>y. W.B.<br />
Saunders, Philadelphia. 3 rd edition, 2002;<br />
75-79.<br />
24. De Lahunta A. & Glass E. Veterinary<br />
neuroanatomy and clinical neurol<strong>og</strong>y.<br />
Saunders Elsevier, St. Louis, 3 rd edition,<br />
2009; 348-357.<br />
25. Pendris J. Disorders of eyes and vision.<br />
in: Platt, S & Olby, N.J. (editors): BSA-<br />
VA manuel of canine and feline neurol<strong>og</strong>y.<br />
British Small Animal Veterinary Association,<br />
Gloucester. 3 rd edition, 2004; 133-<br />
155.<br />
26. Toft. N., Agger J.F., Houe H. & Bruun<br />
J. Measures of disease frequency. in: Houe<br />
H., Ersbøll A.K., Toft N. & Agger J.F. (editors):<br />
Veterinary epi-demiol<strong>og</strong>y. Samfundslitteratur.<br />
2 nd edition, 2003; 79-96.<br />
27. Hundeweb (2008), www.hundeweb.<br />
dk. November <strong>og</strong> december 2008. <br />
34 Dansk Veterinærtidsskrift 2010 · 15. marts · Nummer 6 · Årgang 93
Change language