Præimplantationsdiagnostik - Sundhedsstyrelsen
Præimplantationsdiagnostik - Sundhedsstyrelsen
Præimplantationsdiagnostik - Sundhedsstyrelsen
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter 2002; 2 (1)<br />
Præimplantationsdiagnostik<br />
– En medicinsk teknologivurdering<br />
<strong>Sundhedsstyrelsen</strong><br />
Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering
Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter 2002; 2 (1)<br />
Præimplantationsdiagnostik<br />
– En medicinsk teknologivurdering<br />
Hans Jakob Ingerslev, overlæge, dr. med. 1<br />
Peter Bo Poulsen, PhD, cand. oecon. 2<br />
Astrid Højgaard, overlæge 1<br />
Svend Andersen, professor, dr. theol. 3<br />
Steen Kølvrå, professor, dr. med. 1<br />
Johnny Hindkjær, cand. scient. 1<br />
Rikke Juul Larsen, cand.oecon. 2<br />
Jakob Dinesen, cand. med. 4<br />
Cathrine Jespersgaard, cand. scient. 1<br />
1. Center for Præimplantationsdiagnostik, Aarhus Universitetshospital<br />
2. Institut for Sundhedstjenesteforskning, Sundhedsøkonomi, Syddansk Universitet, Odense<br />
3. Center for Bioetik, Aarhus Universitet<br />
4. Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed, Gynækologisk obstetrisk afdeling, Skejby Sygehus<br />
<strong>Sundhedsstyrelsen</strong><br />
Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering
PRÆIMPLANTATIONSDIAGNOSTIK<br />
- EN MEDICINSK TEKNOLOGIVURDERING<br />
© Hans Jacob Ingerslev, Peter Bo Poulsen, Astrid Højgaard ,<br />
Svend Andersen, Steen Kølvrå, Johnny Hindkjær, Rikke Juul Larsen,<br />
Jakob Dinesen, Cathrine Jespersgaard, 2002<br />
Udgivet af Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering<br />
<strong>Sundhedsstyrelsen</strong><br />
Islands Brygge 67<br />
2300 København S<br />
E-mail: cemtv@sst.dk<br />
Hjemmeside: www.cemtv.dk<br />
ISBN trykt udgave: 87-91232-00-7<br />
ISBN elektronisk udgave: 87-91232-01-5<br />
ISSN trykt udgave: 1601-5851<br />
ISSN elektronisk: 1601-586X<br />
Denne rapport citeres således:<br />
Ingerslev HJ et al.<br />
Præimplantationsdiagnostik – en medicinsk teknologivurdering.<br />
Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter 2002; 2 (1)<br />
Layout & sats: Schultz Grafisk<br />
Tilrettelæggelse: Schultz Grafisk<br />
Serietitel:<br />
Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter<br />
Serieredaktion:<br />
Finn Børlum Kristensen, Mogens Hørder, Leiv Bakketeig
Indholdsfortegnelse<br />
Forord fra Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering . . . . . . . . .7<br />
Sammenfatning. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9<br />
Summary in English . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17<br />
Indledning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25<br />
Formål med undersøgelsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27<br />
Teknologien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29<br />
Det genetiske sygdomsspektrum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29<br />
Kromosomsygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30<br />
Typer af kromosomsygdomme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30<br />
Monogene sygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31<br />
Typer af monogene sygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32<br />
Arvemønstre ved monogene sygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32<br />
Monogene sygdomme hvor præimplantationsdiagnostik er relevant . . . . . . . 33<br />
Polygene sygdomme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33<br />
Arvegange ved polygene sygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34<br />
Genetisk diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34<br />
Genetisk laboratoriediagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36<br />
Prænatal diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41<br />
Lovgrundlag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42<br />
Prænatale diagnostiske metoder. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43<br />
Diagnostisk sikkerhed ved moderkageprøve og fostervandsprøve . . . . . . . . . 46<br />
Konsekvenser af påvisning af et abnormt foster ved prænatal diagnostik . . . 46<br />
Fremtidsperspektiver for den prænatale diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51<br />
Præimplantationsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52<br />
Nordisk survey . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52<br />
Lovgrundlag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53<br />
Klinisk forløb af en præimplantationsbehandling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53<br />
Embryobiopsi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55<br />
Blastomer eller pollegemediagnostik ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56<br />
Særlige aspekter i forbindelse med PGD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56<br />
Sikkerhed på diagnosen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58<br />
3
Risici ved teknikken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61<br />
Aktuelle diagnostiske muligheder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62<br />
Resultater af præimplantationsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65<br />
Graviditeter og børn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70<br />
Udviklingstendenser inden for præimplantationsdiagnostikken. . . . . . . . . . . 70<br />
Diskussion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72<br />
Konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74<br />
Patienten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75<br />
– Etikken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75<br />
Metode. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76<br />
IVF og PND som delteknologi, hhv. beslægtet teknologi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78<br />
In vitro fertilisation (IVF). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78<br />
Genetisk fosterdiagnostik (PND) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82<br />
Specifikke træk ved PGD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86<br />
Fravalg uden abort . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86<br />
Risiko for barnet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87<br />
Lavere fravalgstærskel? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89<br />
Udvælgelse i stedet for fravalg? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90<br />
Flyttes den reproduktive magt? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92<br />
PGD og genetisk modifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93<br />
Ressourceforbrug . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94<br />
Non-disclosure diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96<br />
Test af personale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98<br />
Konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98<br />
Potentielle brugeres holdninger til præimplantationsdiagnostik. . . . . . . . 101<br />
En spørgeskemaundersøgelse af to patientpopulationer . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101<br />
Formålsbeskrivelse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101<br />
Materiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102<br />
Metode. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103<br />
Resultater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105<br />
Hvem besvarede spørgeskemaet ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105<br />
Skal PGD være et fremtidigt tilbud i Danmark ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106<br />
Vil de potentielle brugere anvende præimplantationsdiagnostik ?<br />
- hypotetiske reproduktive valg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107<br />
Faktorer af betydning for de hypotetiske reproduktive valg. . . . . . . . . . . . . . . . 109<br />
Skønnet egen risiko for sygt barn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109<br />
Sygdomseksposition, sygdoms sværhedsgrad og holdning . . . . . . . . . . . . . . . 111<br />
Tidligere svangerskabsafbrydelser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113<br />
De faktiske reproduktive valg, parrene hidtil havde foretaget . . . . . . . . . . . . 114<br />
Prænatal diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114<br />
Familiestørrelse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116<br />
Holdninger til PGD blandt de, der afviste PND og selektiv abort . . . . . . . . . . 117<br />
4
Faktorer af betydning for de faktiske reproduktive valg . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118<br />
Sygdomseksposition og ønske om familieforøgelse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118<br />
Holdninger til livets begyndelse og fostrets status som menneske . . . . . . . . . 119<br />
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120<br />
Repræsentativitet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120<br />
Ønsker de potentielle brugere præimplantation indført i Danmark ? . . . . . . 121<br />
Vil potentielle brugere gøre brug af præimplantationsdiagnostik ?. . . . . . . . 121<br />
Hvilke valg har potentielle brugere af præimplantationsdiagnostik<br />
taget indtil nu ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123<br />
At få et sygt barn og konsekvens for den efterfølgende reproduktive<br />
adfærd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124<br />
Subjektiv risikovurdering, risikovillighed og konsekvens<br />
for reproduktiv adfærd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124<br />
Sygdomseksponering – betydningen af sygdommens sværhedsgrad . . . . . . 126<br />
Betydningen af personlig etik, psykologiske faktorer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127<br />
Kunne indførelse af præimplantationsdiagnostik betyde, at nogle<br />
potentielle brugere ville foretrække PGD frem for usikre valg ?. . . . . . . . . . . . 128<br />
Sammenfatning og konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129<br />
Taksigelse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130<br />
Økonomien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131<br />
– en sundhedsøkonomisk analyse af præimplantationsdiagnostik sammenlignet<br />
med prænatal diagnostik ved risiko for cystisk fibrose . . . . . . . 131<br />
Indledning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131<br />
Materiale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132<br />
Metode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133<br />
Den rekursive beslutningsmodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136<br />
Omkostninger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139<br />
Resultater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148<br />
Følsomhedsanalyser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155<br />
Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158<br />
Organisationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163<br />
Organisatoriske processer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164<br />
Lokal organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164<br />
Henvisningsmønstre. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164<br />
Personalemæssige aspekter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168<br />
Andre organisatoriske aspekter. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170<br />
Strukturmæssige forhold. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171<br />
Den aktuelle spredning af PGD-teknologien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171<br />
Vurdering af det fremtidige behov for PGD i Danmark. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175<br />
Organisation af PGD i Danmark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179<br />
Konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182<br />
5
Sammenfattende diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183<br />
Konklusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189<br />
Referencer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191<br />
Taksigelser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204<br />
Appendiks 1: Den rekursive beslutningsmodel for PGD og PND . . . . . . . . . 205<br />
Appendiks 2: Sygdomme, der er søgt tilladelse hos Den centrale Videnskabsetiske<br />
Komité til at undersøge med præimplantationsdiagnostik . . 206<br />
Ordliste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213<br />
6
Forord fra Center for Evaluering og<br />
Medicinsk Teknologivurdering<br />
Rapporten ”Præimplantationsdiagnostik – en medicinsk teknologivurdering”<br />
er resultatet af et projekt, som i 1997 blev støttet af MTV-instituttets<br />
(nu Center for Evaluering og MTV – CEMTV) MTV-pulje. Tilskuddet<br />
blev givet til Center for præimplantationsdiagnostik ved Århus Universitetshospital<br />
(Fertilitetsklinikken, Skejby Sygehus og Klinisk genetisk<br />
afdeling, Århus Kommunehospital). I projektet deltog endvidere Institut<br />
for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet, Odense; Center for<br />
Bioetik, Aarhus Universitet samt Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed,<br />
Skejby Sygehus.<br />
Rapporten er den anden rapport, som udgives i CEMTVs serie ”Medicinsk<br />
Teknologivurdering – puljeprojekter”. Puljeprojekter er enten helt eller<br />
delvist finansieret af CEMTV, men udføres uden for centrets regi. Før en<br />
rapport kan blive publiceret i serien, skal den gennemgå eksternt peerreview<br />
hos relevante, typisk nordiske, eksperter.<br />
Præimplantatitionsdiagnostik (PDG) skal ses som et alternativ til prænatal<br />
diagnostik (PND – fosterdiagnostik) for familier med kendte arvelige sygdomme.<br />
Ved præimplantationsdiagnostik analyseres det befrugtede æg for<br />
arvelige sygdomme før oplægning i livmoderen. Metoden anvendes som<br />
en integreret del af en IVF-behandling (kunstig befugtning) for de relevante<br />
familier. I forhold til PND giver det mulighed for at fravælge en graviditet<br />
med sygt foster før graviditeten er en realitet og derved undgå provokeret<br />
abort med de psykiske, fysiske og etiske konsekvenser en provokeret<br />
abort fører med sig for de berørte familier. Omvendt rejser præimplantationsdiagnostikken<br />
nye etiske spørgsmål. Det er derfor vigtigt, at<br />
skabe grundlag for en debat og saglig vurdering af de muligheder PGD tilvejebringer.<br />
Dette har netop været formålet med denne MTV-rapport, hvor<br />
en drøftelse af de etiske spørgsmål helt naturligt har fået en central placering<br />
i rapporten.<br />
Teknologiaspektet i rapporten er belyst ved en indsamling af den kendte<br />
viden om prænatal diagnostik og præimplantationbsdiagnostik – bl.a. via<br />
det europæiske reproduktionsselskab ESHRE. Der er desuden udført en<br />
spørgeskema undersøgelse på nordisk plan blandt 65 fertilitetsklinikker<br />
7
om viden om og erfaringer med præimplantationsdiagnostik. Men selve<br />
kernen i projektets belysningen af teknologien er en analyse af erfaringerne<br />
efter en over to år lang (1999-2001) projektperiode på Center for<br />
præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital.<br />
Patientaspektet er belyst dels ved en etisk analyse, dels ved en holdningsundersøgelse<br />
blandt potentielle brugere. Den etiske analyse er i tre led;<br />
nemlig en analyse af de etiske relevante egenskaber ved PDG; en beskrivelse<br />
af de etiske problemer ved PDG og sluttelig en etisk vurdering af<br />
teknologien. Holdningsundersøgelsen er gennemført som en spørgeskemaundersøgelse<br />
af potentielle brugeres holdning til henholdsvis PDG og<br />
PND.<br />
Den sundhedsøkonomiske analyse udgøres af henholdsvis en omkostningsminimeringsanalyse<br />
og to omkostningseffektivitetsanalyser, og er<br />
udført som modelbaserede beslutningsanalyser baseret på et rekursivt<br />
beslutningstræ, der beskriver i alt 92 mulige patientforløb, som et par har<br />
mulighed for at gennemgå, når de skal vælge mellem PGD-metoden eller<br />
prænatal diagnostik .<br />
Sluttelig er organisationsaspektets belyst ved en organisatorisk analyse i<br />
forhold til PDG’s betydning og konsekvenser for struktur og proces. Der er<br />
i analysen taget udgangspunkt i arbejdstilrettelæggelsen på Skejby Sygehus.<br />
Processerne er analyseret ved at afdække arbejds- og patientflow og<br />
personaleaspekter; mens strukturerne er afdækket i en vurdering af PDG’s<br />
spredning i Danmark og internationalt samt en vurdering af det fremtidige<br />
behov for og mulige organisering af PDG i Danmark. Materiale fra spørgeskemaundersøgelsen<br />
blandt de nordiske IVF-klinikker indgik i organisationsanalysen.<br />
CEMTV finder på dette grundlag, at rapporten med en MTV-tilgang giver<br />
en grundig og bred belysning af væsentlige aspekter til brug for en vurdering<br />
af præimplantationsdiagnostikkens fremtid i Danmark.<br />
Finn Børlum Kristensen, Centerchef<br />
Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering<br />
Juni 2002<br />
8
Sammenfatning<br />
Familier med kendte arvelige sygdomme har allerede i dag en række valgmuligheder,<br />
hvis de ikke ønsker børn med familiens sygdom. Hyppigst<br />
vælger parrene at tage imod tilbud om fosterdiagnostik, også kaldet prænatal<br />
diagnostik (PND), som indebærer moderkageprøve (chorion villus<br />
biopsi) eller fostervandsprøve (amniocentese) og efterfølgende mulighed<br />
for svangerskabsafbrydelse, hvis der påvises et sygt foster. I 1999 fik ca.<br />
11% af danske gravide foretaget PND i form af fostervands- eller moderkageprøve.<br />
De etiske, fysiske og psykiske problemer i forbindelse med<br />
provokeret abort medfører dog, at PND for nogle familier ikke er en<br />
acceptabel løsning. Parrene kan også fravælge at få børn. Et valg, som ikke<br />
tilfredsstiller det fundamentale behov, de fleste har for at have en familie.<br />
Adoption er et anden mulighed, som dog ikke kan opfylde ønsket om at<br />
have ”egne” børn. Anvendelse af donorsæd eller -æg for at udelukke sygdomsrisikoen<br />
er forbundet med samme problematik.<br />
Siden begyndelsen af 1990’erne har det været muligt at diagnosticere visse<br />
sygdomme på befrugtede æg inden de sætter sig fast i livmoderen. Denne<br />
metode – præimplantationsdiagnostik (PGD) – repræsenterer en ny valgmulighed<br />
for familier med kendte arvelige sygdomme. Siden 1997 har<br />
PGD været tilladt i Danmark i forbindelse med videnskabelige projekter<br />
(Lov om Kunstig Befrugtning, 1997). I 1999 oprettedes Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
på Skejby Sygehus, hvor den første behandling gennemførtes<br />
og første danske graviditet blev opnået Den entydige fordel ved<br />
PGD er, at den kan muliggøre, at familier med arvelige sygdomme kan få<br />
børn uden familiens sygdom og uden, at svangerskabsafbrydelse indgår<br />
som et muligt element. En ulempe ved metoden synes at være, at den kræver<br />
kunstig befrugtning (IVF).<br />
PGD er blot én af de mange muligheder, som er et resultat af den bioteknologiske<br />
udvikling. Det er vigtigt, at der på samfundsplan foregår en debat<br />
og åben vurdering af disse nye muligheder, som bl.a. berører dette samfunds<br />
værdisæt, mellemmenneskelige relationer og økonomi. Nærværende<br />
medicinske teknologivurdering (MTV) er et forsøg på at danne et grundlag<br />
for at kunne vurdere PGD i disse aspekter. Er det noget, vi skal have i Danmark<br />
– og hvis ja, i hvilket omfang?<br />
9
Formål med undersøgelsen<br />
Med henblik på at bidrage med information og oplæg til beslutningstagerne<br />
har formålet med denne MTV-rapport været at vurdere præimplantationsdiagnostik<br />
(PGD) på basis af en indsamling af den kendte viden på<br />
området og ved analyse af erfaringer efter en projektperiode over to år ved<br />
Center for Præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital, hvor<br />
PGD er blevet udbudt til par med specifikke arvelige sygdomme. Endvidere<br />
belyses og analyseres de etiske spørgsmål som PGD-teknikken rejser,<br />
og holdningen til PGD hos potentielle brugere. Organiseringen af<br />
PGD i Danmark og i Norden er beskrevet, og dens mulige fremtidige organisering<br />
berøres. De økonomiske implikationer og konsekvenser for sundhedsvæsenet<br />
af indførelse af et tilbud om PGD til par med risiko for at få<br />
et barn med cystisk fibrose undersøges i en sundhedsøkonomisk modelanalyse.<br />
For alle delelementer er MTV-analysen baseret på en sammenligning<br />
mellem PGD og PND (moderkage- eller fostervandsprøve), som er<br />
det aktuelle tilbud for par med risiko for at få et barn med en alvorlig<br />
monogent arvelig sygdom eller sygdom betinget af strukturelle kromosomfejl.<br />
Materiale og metoder<br />
Med udgangspunkt i en systematisk og alsidig ramme for MTV er følgende<br />
materiale og metoder benyttet i denne MTV.<br />
Teknologien<br />
Undersøgelsen baseres på indsamling af den kendte viden om og erfaringer<br />
med prænatal diagnostik og præimplantationsdiagnostik. Erfaringerne<br />
med PGD på europæisk plan stammer fra det europæiske reproduktionsselskab<br />
ESHRE. For viden om og erfaringer med PGD på nordisk plan<br />
blev der gennemført en spørgeskemaundersøgelse til samtlige 65 fertilitetsklinikker<br />
i Norden. Med hensyn til danske erfaringer med PGD baseres<br />
undersøgelsen på en analyse af de hidtidige erfaringer efter en projektperiode<br />
over to år ved Center for Præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital,<br />
hvor PGD er blevet udbudt til par med specifikke arvelige<br />
sygdomme. I perioden februar 1999 til juni 2001 er henvist 62 par til centret.<br />
Patienten – etisk analyse<br />
Metoden for den etiske analyse kan opdeles i tre led. I første omgang gøres<br />
opmærksom på de etisk relevante egenskaber ved PGD som teknologi,<br />
dvs. de egenskaber, der giver anledning til etiske spørgsmål og overvejelser.<br />
Med udgangspunkt i en væsentlig del af den internationale litteratur<br />
om emnet redegøres der dernæst deskriptivt for de etiske problemer, der<br />
knytter sig til de etisk relevante egenskaber. Det sidste led i behandlingen<br />
10
af de etiske aspekter er den etiske vurdering, dvs. denne rapports stillingtagen<br />
til de etiske problemer. Der anlægges altså her en normativ synsvinkel<br />
(normativ etik). Som normativt grundlag vælges fire principper: autonomi,<br />
ikke-skade, godgørenhed, retfærdighed. De kan betragtes som en<br />
væsentlig del af den grundlæggende etik, dansk lovgivning forudsætter.<br />
De tre led i den etiske analyse vil forekomme i forbindelse med hvert<br />
enkelt etisk relevant træk ved PGD. Den etiske analyse afsluttes med en<br />
samlet etisk vurdering.<br />
– holdningsundersøgelse af potentielle brugere<br />
Den anden del af patient-elementet består i en undersøgelse af potentielle<br />
brugeres holdning til henholdsvis PGD og prænatal diagnostik (PND). Der<br />
er taget udgangspunkt i to populationer af personer med hver sin arvelige<br />
sygdom i familien, nemlig cystisk fibrose, som er en autosomal recessiv<br />
arvelig sygdom og blødersygdom (hæmofili) som er en recessiv X-bunden<br />
arvelig sygdom. Som undersøgelsespopulationer er valgt henholdsvis<br />
medlemmerne af Landsforeningen til bekæmpelse af cystisk fibrose og<br />
personer behandlet eller rådgivet for Hæmofili A eller B ved Center for<br />
Hæmofili og Trombose på Skejby Sygehus. Den anvendte metode i forhold<br />
til disse to populationer er i begge tilfælde survey-metoden i form af<br />
postale spørgeskemaer, der udsendtes anonymt.<br />
Økonomien<br />
Den sundhedsøkonomiske analyse, der udgøres af en omkostningsminimeringsanalyse<br />
og to cost-effectiveness analyser, bygger på de hidtidige erfaringer<br />
opnået med PGD ved Center for Præimplantationsdiagnostik på<br />
Skejby Sygehus og de europæiske erfaringer fra ESHRE. I alle analyser<br />
sammenlignes PGD ud fra et sundhedssektor perspektiv med det nuværende<br />
alternativ – prænatal diagnostik. De opgjorte cost-effectiveness ratioer<br />
er henholdsvis omkostninger per fødsel og omkostninger i forhold til<br />
en reduktion i abortrisiko (undgåede aborter). Den sundhedsøkonomiske<br />
analyse er gennemført som modelbaserede beslutningsanalyser baseret på<br />
et rekursivt beslutningstræ, der beskriver i alt 92 mulige patientforløb som<br />
et par/en kvinde har mulighed for at gennemgå, når de/hun skal vælge mellem<br />
PGD-metoden eller prænatal diagnostik.<br />
Organisationen<br />
Der er som del af nærværende MTV gennemført en organisatorisk analyse<br />
i forhold til PGD’s betydning og konsekvenser for proces og struktur. Analysen<br />
havde to formål. For det første skulle den organisatoriske analyse,<br />
med udgangspunkt i den aktuelle organisering i Skejby Sygehus og de indhentede<br />
erfaringer i studieperioden, afdække de organisatoriske processer<br />
ved PGD i form af arbejds- og patientflow (henvisningsmønstre), personaleaspekter<br />
(ressourcer og uddannelse). Det andet vigtige formål med den<br />
11
organisatoriske analyse er at undersøge strukturen omkring PGD i Danmark.<br />
Dette gøres ved at vurdere PGD’s spredning i Danmark og internationalt,<br />
samt ved at skønne over det fremtidige behov for og mulige organisering<br />
af PGD i Danmark. Information fra spørgeskemaundersøgelsen til<br />
de nordiske IVF-klinikker indgik i organisationsanalysen.<br />
Resultater<br />
Teknologien<br />
PGD-metoden har i dag en høj sikkerhed. Familier med arvelige sygdomme<br />
vil med PGD typisk nedsætte deres risiko for at få et sygt barn fra<br />
25-50% til 1% eller derunder. Den indlysende fordel ved PGD sammenlignet<br />
med PND er, at metoden ikke indebærer, at familierne skal tage stilling<br />
til svangerskabsafbrydelse. Omvendt indebærer PGD, at der skal foretages<br />
kunstig befrugtning (IVF), og mange par skal igennem flere behandlinger<br />
før graviditet opnås, og for nogle par vil graviditet slet ikke opleves.<br />
Resultaterne, hvad angår etablering af graviditet og fødte børn efter præimplantationsdiagnostik,<br />
er ude i verden stort set lige så gode som efter<br />
IVF behandling for barnløshed. Resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik,<br />
Skejby Sygehus, omfatter 27 påbegyndte behandlingsforløb<br />
med otte positive graviditetstests til følge. På baggrund af erfaringer<br />
fra barnløshedsbehandlingen ville man forvente, at de seks var blevet til<br />
kliniske graviditeter. At kun fire i stedet for seks i vort materiale fortsatte<br />
med en klinisk graviditet, må vurderes til at være en tilfældighed. Det må<br />
anses for sandsynligt, at omkring 70% fremover vil kunne opnå graviditet<br />
inden for 3 behandlinger. PGD skønnes ikke at indebære risiko for børnene,<br />
som måtte blive født efter behandlingen, men langtidsobservation<br />
mangler som ved IVF behandling i øvrigt.<br />
PND derimod indebærer et indgreb på en etableret graviditet (moderkageeller<br />
fostervandsprøve) med en deraf følgende risiko for spontan abort.<br />
Endvidere vil den logiske konsekvens af at der påvises et foster med sygdom<br />
være, at graviditeten afbrydes. Provokeret abort er et indgreb, som<br />
både fysisk og psykologisk er ledsaget af komplikationer og belastning.<br />
Patienten<br />
De etiske problemer omkring PND kan sammenfattes i tre grupper: 1. Problemer<br />
ved selve fravalget af embryoner, herunder risiko for det kommende<br />
barn som følge af mikromanipulation. 2. Usikre følgevirkninger,<br />
dvs. ændrede holdninger og ændrede valg ved planlægning af familieforøgelse.<br />
3. Retfærdighedsproblemer, f.eks. anvendelsen af økonomiske ressourcer<br />
til bestemte patientgrupper. Foruden disse særlige problemer ved<br />
PGD ’overtages’ et grundlæggende problem fra kunstig befrugtning (IVF),<br />
nemlig spørgsmålet om det tidlige menneskelivs værdi. Dansk lovgivning<br />
12
vedrørende svangerskabsafbrydelse og kunstig befrugtning tager ikke<br />
udgangspunkt i en bestemt opfattelse af det begyndende menneskelivs<br />
værdifuldhed, men bærer præg af den liberale opfattelse af det begyndende<br />
menneskelivs status. Denne opfattelse indebærer et såkaldt gradualistisk<br />
syn på det begyndende menneskelivs status: det begyndende menneskeliv<br />
har et gradvist stigende værd fra befrugtningen til fødslen.<br />
Fra tidligere former for genetisk test som fosterdiagnostik ’overtages’ problemet<br />
om fravælgelse af potentielle børn med bestemte (sygelige) egenskaber.<br />
Det Etiske Råd har i dets redegørelse Foster-diagnostik og etik<br />
fremført det synspunkt, at hvis en genetisk eller kromosomal afvigelse er<br />
ensbetydende med en alvorlig lidelse, kan fravalget af et foster være etisk<br />
berettiget. Man kan sige, at rådet med dette synspunkt formulerede grundlaget<br />
for de i Danmark gældende regler for PND. Dette kan formentlig<br />
meget vel overføres til PGD. Men spørgsmålet om, fra hvornår og i hvilket<br />
omfang det begyndende menneskeliv har krav på beskyttelse, beror på en<br />
fortolkning, der i høj grad afhænger af det enkelte menneskes livsforståelse<br />
eller livsanskuelse. Indførelse af PGD falder således inden for de lovmæssige<br />
rammer, der er for bl.a. PND i Danmark. Lovgivningsmæssigt<br />
synes der i mange lande at være to afgørende principper bag abortlovgivningen<br />
– respekten for den enkeltes autonomi og respekten for menneskelivets<br />
iboende værdi. Da respekten for menneskelivets værdi er afhængig<br />
af den enkeltes samvittighedsindstilling, anser de fleste at autonomiprincippet<br />
bør have forrang. Dette synspunkt kunne også anvendes på spørgsmålet<br />
omkring, hvorvidt PGD skulle indføres i Danmark.<br />
Hvad de tre særlige problemgrupper angår, konkluderer den etiske analyse,<br />
at (1) anvendelsen af PGD forudsætter, at der foreligger egentlige<br />
risikoanalyser for følgerne for de kommende børn, (2) det må sikres (evt.<br />
ved lovgivning), at PGD kun anvendes til at teste embryoner for den genetiske<br />
afvigelse, som et givet par har en kendt risiko for, (3) ressourceforbruget<br />
ved eventuel indførelse af PGD bedømmes i sammenhæng med de<br />
samlede prioriterings-etiske problemstillinger.<br />
Det er åbenbart, at der blandt mennesker med førstehåndsviden og herunder<br />
potentielle brugere af PGD er stor interesse for denne mulighed. Et<br />
flertal af medlemmerne af Foreningen til bekæmpelse af cystisk fibrose<br />
(90%) og personer med risiko for at få børn med blødersygdom (75%) gav<br />
udtryk for, at de mente, at PGD skal indføres i Danmark. Iblandt familier<br />
med risiko for Cystisk fibrose (CF) ønskede omkring 50% at gøre brug af<br />
PGD som første valg, hvis der var mulighed herfor, mens kun ca. 25%<br />
ville vælge PND. At holdningerne var helt anderledes blandt familier med<br />
risiko for blødersygdom er nok ikke en overraskelse. Data fra Dansk Cytogenetisk<br />
Centralregister viser således, at par med risiko for blødersygdom<br />
oftest fravælger abort, hvis der ved PND påvises et foster med hæmofili. I<br />
nærværende undersøgelse fandt vi da også, at PGD i form af kønsdiagnostik<br />
er en langt mindre attraktiv valgmulighed end PND for familier med<br />
13
isiko for blødersygdom. Ydermere fravalgte en stor del af bløder familierne<br />
enhver form for diagnostik og ønskede at tage chancen. Spørgeskemaundersøgelsen<br />
giver således et stærkt indicium for, at kun par med<br />
risiko for et barn med svær arvelig sygdom i familien vil vælge PGD,<br />
mens par med risiko for lettere sygdomme enten helt fravælger enhver<br />
form for diagnostik eller vil vælge PND som første mulighed.<br />
De potentielle brugeres valg stemmer fint overens med et tungtvejende<br />
etisk argument for PGD, idet en gruppe af par med risiko for sygt barn kan<br />
blive hjulpet til at få et barn uden en bestemt sygdom uden at det nødvendiggør<br />
et etisk problematisk indgreb som provokeret abort. Overfor dette<br />
står to etiske argumenter imod PGD, nemlig dels at en mulig langsigtet<br />
risiko for fostret ved PGD proceduren stadig ikke er fuldt belyst, dels problemet<br />
omkring retfærdighed i prioriteringen af sundhedsvæsenets ressourcer.<br />
Økonomien<br />
Med henblik på at belyse retfærdighedsproblematikken og prioriteringsspørgsmålet<br />
er der udført en sundhedsøkonomisk analyse som del af den<br />
medicinske teknologivurdering. Analysen er dog alene gennemført for én<br />
arvelig sygdom, nemlig cystisk fibrose (CF). Analysen viste, at den forventede<br />
omkostning for sundhedsvæsenet af, at et par, ved risiko for at<br />
føde et barn med CF, vælger at gennemgå op til tre PGD cykli, kan beregnes<br />
til 112.390 kr. sammenlignet med 78.608 kr. for PND-alternativet,<br />
hvortil er medregnet livstidsomkostningerne for sundhedssektoren af, at et<br />
barn fødes med CF. Dette betyder, at hvert par, som vælger PGD frem for<br />
PND koster sundhedsvæsenet 33.782 kr. ekstra på grund af de større<br />
omkostninger til PGD. Medregnes livstidsomkostningerne ved CF ikke,<br />
øges forskellen, og meromkostningen, til 89.338 kr.<br />
Frigives PGD som et alternativ til PND skønnes det, at omkring 57 par<br />
årligt vil vælge PGD. For 30 par ”spares” omkostningen til selve IVFbehandlingen,<br />
idet de i forvejen vil være i behandling for barnløshed og<br />
må forventes at vælge PGD på grund af påvist risiko for translokationer.<br />
Samlet set betyder det, at ekstra omkostningen for sundhedsvæsenet for<br />
behandling af alle 57 par med PGD, og forudsat, at der kun er tale om CFsygdommen,<br />
bliver i størrelsesordenen 1,5 mio. kr. pr. år eller 4,7 mio. kr.<br />
uden indregning af de fremtidige sundhedssektoromkostninger ved CF, der<br />
spares. Omvendt undgås fødsel af ét barn med CF-sygdommen, hvorved<br />
der spares 2,9 mio. kr. til medicin, behandling, etc. Ved blødersygdommen<br />
må det også forventes, at en tocifret million udgift til blandt andet faktorpræparat<br />
for en enkelt bløder kan spares med brug af PGD. Sammenlignet<br />
med andre nye tiltag i sundhedsvæsenet synes ekstra omkostningen ved<br />
PGD (1,5 mio. kr.) at være beskeden, især når de undgåede provokerede<br />
aborter med PGD inddrages i prioriteringsovervejelsen. Konklusioner om<br />
ekstraordinært høje omkostninger ved PGD, som i litteraturen hidtil alene<br />
14
har været fremsat på baggrund af skøn, kan derved ikke bekræftes i forhold<br />
til PGD i en dansk kontekst.<br />
Organisationen<br />
PGD udføres i dag i omkring 50 centre verden over, og der er udført<br />
mange tusinde behandlinger. Præimplantationsdiagnostik kan uden større<br />
tekniske problemer implementeres i Danmark. Der synes ikke at være<br />
væsentlige argumenter for at samle alle behandlinger på det ene af de to<br />
eksisterende centre, som i projektsammenhæng udfører PGD, men det<br />
synes på den anden side heller ikke hensigtsmæssigt, at metoden på nuværende<br />
tidspunkt tages i brug flere steder. Det skønnede behov for PGD svarer<br />
til ca. 171 behandlinger om året eller ca. 2 behandlinger om ugen i<br />
hvert center (heri indregnet de 90, som alligevel skal have foretaget IVF),<br />
såfremt PGD blev frigivet som et alternativ til PND.<br />
Konklusion<br />
Teknologisk kan præimplantationsdiagnostik umiddelbart indføres i Danmark,<br />
men ikke uden meromkostninger for sundhedsvæsenet. Meromkostningerne<br />
er dog begrænsede, for eksempel sammenlignet med priserne på<br />
mange nye lægemidler. Teknikken er meget ønsket af brugerne (familier<br />
med risiko for et sygt barn), men vil formentlig kun blive brugt af en<br />
begrænset gruppe af personer med risiko for at få et barn med forholdsvis<br />
alvorlige sygdomme. Ud fra et gradualistisk synspunkt er metoden etisk<br />
set at foretrække. En lille usikkerhed om mulige langsigtede risici forbundet<br />
med teknikken begrunder ikke et forbehold. Samfundsøkonomisk vil<br />
præimplantationsdiagnostik som et tilbud i det offentlige sundhedsvæsen<br />
betyde en forholdsvis beskeden merudgift, som må afvejes overfor de fordele<br />
metoden indebærer for brugerne. Herunder de undgåede provokerede<br />
aborter, hvilket også må forventes at have en værdi.<br />
15
Summary in English<br />
Today, a variety of reproductive choices are eligible to families with a<br />
known hereditary disease to avoid children with that condition. Most couples<br />
will choose to have a prenatal diagnosis (PND), which implies either a<br />
chorionic villus biopsy (CVS) or an amniocentesis (AM). The possible<br />
consequence of both tests is termination of pregnancy in case an affected<br />
foetus is diagnosed. In 1999 PND was performed in about 11 per cent of<br />
Danish pregnancies – either as a CVS or AM. However, PND is not an<br />
acceptable solution for some families due to ethical, physical and psychological<br />
problems associated with an induced abortion. These couples may<br />
therefore choose to stay voluntary childless, although such a choice evidently<br />
does not not satisfy a fundamental wish to reproduce. Adoption is<br />
another option, but does not fulfil a wish to have your ”own” children. The<br />
same draw-back is associated with the use of donor gametes.<br />
Since the beginning of the 1990’s it has been possible to perform preimplantation<br />
genetic diagnosis (PGD) on embryos, before they are transferred<br />
to the uterus. This technique represents a new alternative for families<br />
with known hereditary diseases. Since 1997 PGD has been permitted<br />
in Denmark within the framework of a research protocol (Act on ART,<br />
1997). In 1999 at Aarhus University Hospital a Centre for Preimplantation<br />
Genetic Diagnosis was established, where the first PGD in Denmark was<br />
performed leading to pregnancy with a subsequent delivery of two healthy<br />
children. The evident advantage of PGD is that it allows families with a<br />
hereditary disease to have children without that particular disease without<br />
the perspective of a termination of pregnancy. On the other hand, the disadvantage<br />
of PGD is that in-vitro fertilization (IVF) is required.<br />
PGD is only one of many possibilities made available by the development<br />
in biotechnology. Since the values, the interpersonal relations and the<br />
economy of the society are challenged by the consequences of these new<br />
developments, it is important that an open public debate and assessment is<br />
facilitated. The present health technology assessment (HTA) should make<br />
it possible to perform a comprehensive assessment of PGD in these<br />
aspects. Should PGD be a future option in the Danish health care sector?<br />
And if so, on what terms?<br />
17
Purpose of the study<br />
The overall purpose of this HTA report on PGD was to contribute with<br />
information and input for decision-making by analysis of the existing litterature<br />
on PGD and evaluation of the experience obtained during a two<br />
year project period at the Centre for Preimplantation Diagnosis at Aarhus<br />
University Hospital, offering PGD to couples with selected hereditary diseases.<br />
Another issue was the ethical questions derived from PGD as well<br />
as attitudes to PGD among potential consumers of the technique. Furthermore<br />
it was decided to analyse the present organisation of PGD in Denmark<br />
and in the Nordic countries with an attempt to outline a future organisation<br />
of PGD in Denmark. Finally, using a model-based health economic<br />
analysis, it was intended to evaluate the economic implications for the<br />
public health care system of introducing PGD to couples at risk of offspring<br />
with a particular hereditary disease – cystic fibrosis. For each element<br />
of the HTA (technology, patient, organisation, economy) the HTAanalysis<br />
was based upon a comparison between PGD and PND (CVS or<br />
AM), the latter being the present option to couples at risk of diseased offspring<br />
due to monogenic hereditary disease or to structural chromosomal<br />
aberrations.<br />
Materials and methods<br />
The systematic and comprehensive framework of an HTA was used covering<br />
each of the following aspects of PGD: the technology, the patient, the<br />
organisation, the economy.<br />
The technology<br />
This part of the study was based on a review of the literature covering<br />
existing knowledge and experiences with prenatal and preimplantation<br />
diagnosis. Much experience with PGD in Europe has been collected under<br />
the auspices of the European Society for Human Reproduction (ESHRE).<br />
To obtain knowledge and experiences with PGD at the Nordic level a<br />
questionnaire survey was mailed to all 65 fertility clinics in the Nordic<br />
countries. The Danish experience with PGD was based on an analysis of<br />
data obtained during a two-year period at Centre for Preimplantation Diagnosis<br />
at Aarhus University Hospital offering PGD to couples with selected<br />
hereditary diseases. From February 1999 to June 2001 62 couples were<br />
referred to the centre.<br />
The patient<br />
– Ethical analysis of PGD<br />
The method used for the ethical analysis can be divided into three parts.<br />
The aim of the first part was to draw attention to the ethically relevant<br />
18
characteristics of PGD as a technology, i.e. the characteristics that give<br />
rise to ethical questions and considerations. Based on a considerable<br />
amount of international literature on this subject, the ethical problems that<br />
are connected to the ethical relevant characteristics were accounted for<br />
descriptively. The last part of the analysis of the ethical aspects was the<br />
ethical assessment, i.e. the position of the present report on the ethical<br />
questions. A normative point of view was subsequently chosen (normative<br />
ethics). Four principles were chosen as normative basis: autonomy, no<br />
harm, charity, and justice. They can be considered as an essential part of<br />
the fundamental ethic principles upon which Danish legislation is based.<br />
The three parts of the ethical analysis will appear in connection to each of<br />
the ethical relevant characteristics of PGD. The ethical analysis was concluded<br />
with an overall ethical assessment.<br />
– Survey of the attitude of potential users towards PGD<br />
The second part of the patient-related aspects of PGD consisted of an<br />
investigation of attitudes and preferences to PGD and PND among potential<br />
users. Two populations with hereditary disease in the family were<br />
investigated. One was families with cystic fibrosis, which is an autosomal<br />
recessive hereditary disease, and the second had a risk of haemophilia,<br />
which is a recessive sex-linked disease. The populations invited to participate<br />
in this investigation were members of the Danish Cystic Fibrosis<br />
Association, and people treated and advised for haemophilia A or B at the<br />
Centre for Haemophilia and Thrombosis at Aarhus University Hospital.<br />
The survey method using postal questionnaires was employed. Answers to<br />
the questionnaires were anonymous.<br />
The economy<br />
The health economic analysis – a cost-minimization analysis and two costeffectiveness<br />
analyses – was based upon experience with PGD obtained at<br />
Centre for Preimplantation Diagnosis at Aarhus University Hospital, and<br />
upon the European experiences from ESHRE. All three analyses were performed<br />
from the perspective of the health care sector and compared PGD<br />
with the existing alternative – prenatal diagnosis. Cost-effectiveness ratios<br />
were calculated in terms of costs per delivery and costs of a reduction of<br />
the risk of legal abortion (abortions avoided). The health economic analysis<br />
was designed as a modelled decision analysis based on a recursive<br />
decision tree. This recursive decision tree describes a total of 92 possible<br />
theoretical pathways that the couple/woman may follow choosing either<br />
PGD or PND.<br />
The organisation<br />
The present HTA included an analysis of organisational aspects related to<br />
PGD and its influence on and consequences for processes and structure.<br />
19
First, the analysis intended to analyse the organisational processes related<br />
to PGD, both in terms of work- and patient flow (referral patterns) and of<br />
aspects related to the personnel (resources and education) based upon the<br />
present organisation at Aarhus University Hospital, and the experiences<br />
obtained in the study period. The second issue was to investigate the<br />
present structure for PGD in Denmark. This was done by assessing the diffusion<br />
of PGD in Denmark and internationally, as well as by making estimates<br />
of the future need for PGD and the potential organisation of PGD in<br />
Denmark. The information from the Nordic questionnaire survey was a<br />
part of the data used in the analysis of organisational aspects.<br />
Results<br />
The technology<br />
Today PGD seems to have a high diagnostic accuracy. Using PGD, members<br />
of families with hereditary diseases can reduce their risk of having an<br />
affected child from 25-50 per cent to 1 per cent or lower. The obvious<br />
advantage of PGD compared to PND is that the families do not have to<br />
consider an element of pregnancy termination. On the other hand, PGD<br />
presupposes IVF and many couples may need to have more than one treatment<br />
before a pregnancy is achieved. The ESHRE data show pregnancy<br />
and delivery rates following PGD very similar to those following IVF in<br />
an infertile population. The results from the Centre for Preimplantation<br />
Diagnosis at Aarhus University Hospital comprise 27 PGD cycles with<br />
eight subsequent positive pregnancy tests. According to experiences from<br />
normal IVF treatment the expected number og clinical pregnancies from<br />
eight positive prenancy tests would be six. The fact that only four pregnancies<br />
developed to a clinically detectable stage seems insignificant. Accordingly,<br />
is seems likely that around 70 per cent of the couples can expect<br />
clinical pregnancy within three PGD-treatments. PGD does not seem to be<br />
associated with a known later risk for the children born after this treatment,<br />
but long-term observation is lacking as is the case for IVF in general.<br />
PND, on the other hand, involve intervention in an established pregnancy<br />
with the risk of spontaneous abortion. Furthermore, the logical consequence<br />
of a diagnosis of an affected foetus is termination of pregnancy. A<br />
legal abortion is an intervention that is accompanied by complications and<br />
strain, both physically and psychologically.<br />
The patient<br />
The ethical problems associated with PND can be summarized in three<br />
types: 1. Problems associated with selection of embryos, including a risk<br />
for the future child due to micromanipulation. 2. Uncertain derived effects,<br />
20
i.e. change of attitudes and choices connected to reproduction. 3. Problems<br />
associated with prioritisation of for example the use of economic resources<br />
on specific patient groups. Besides these special problems with PGD there<br />
is one fundamental IVF-derived problem with PGD, namely the question<br />
of the moral value of the early human life. Danish legislation on termination<br />
of pregnancy and artificial insemination is not based on a defined<br />
understanding of the moral value of early human life, but contains indications<br />
of the liberal understanding of the status of the beginning of a human<br />
being. This understanding implies a so-called gradualistic point of view<br />
on the status of the beginning of a human being: human life has a gradually<br />
increasing moral value from fertilisation to birth.<br />
The problem of discarding potential children with specific (unhealthy)<br />
characteristics are similar in PGD and hitherto known types of genetic<br />
testing like amniocentesis. The Danish Council of Ethics has in a report on<br />
embryo diagnosis and ethics (Foster-diagnostik og etik) put forward the<br />
viewpoint that abortion may be ethically justified in case a genetic or chromosomal<br />
aberration leading to a severe illness is diagnosed. One may say<br />
that the Council by this viewpoint did formulate the foundation for the<br />
Danish legislation in respect to PND. A point of view which supposedly<br />
may be transferred to PGD. However, the issue of when and to what extent<br />
the beginning human life has a claim to protection, depend on an interpretation,<br />
which is connected to the understanding of life or philosophy of life<br />
of the individual. Accordingly, the introduction of PGD seems to be compatible<br />
with the Danish legislative framework for PND. In many countries<br />
there seem to be two crucial principles behind the legislation regarding<br />
abortion – the respect for the autonomy of the individual and the respect<br />
for the inherent value of human life. Because the respect of the value of<br />
the human life is dependent upon the individual attitude towards conscience,<br />
most people believe that the principle of autonomy ought to have<br />
precedence. This point of view could also be used upon the question<br />
whether PGD should be introduced in Denmark.<br />
With respect to the three special groups of problems, the ethical analysis<br />
concludes that (1) the use of PGD presupposes that actual analyses of the<br />
risk for the future children exist, (2) it has to be assured (eventually by legislation)<br />
that PGD should only be used for testing embryos for that particular<br />
genetic defect for which a couple has a known risk, (3) the resource<br />
consumption as a consequence of a possible introduction of PGD should<br />
be evaluated together with the ethical aspects of the total priority-setting.<br />
There was an impressive interest for PGD among potential users with firsthand<br />
knowledge of the technique. A majority of the members of the Danish<br />
Cystic Fibrosis Association (90%) and people with a risk of having<br />
children with haemophilia (75%) expressed that they wanted PGD to be<br />
introduced in Denmark. Among families with a risk of cystic fibrosis (CF)<br />
about 50% wished to use PGD as a first choice if it was possible, but only<br />
21
25% had PND as a preference. It is not surprising that the attitude among<br />
families with a risk for haemophilia was different in this aspect. Data from<br />
the Danish Cytogenetic Central Register show that couples with a risk for<br />
haemophilia mostly abstain from legal abortion if a foetus with haemophilia<br />
is diagnosed by PND. Accordingly, the present study revealed that<br />
in families with a risk for haemophilia, PGD by sex selection is a much<br />
less attractive alternative than PND. Moreover, many of the families with<br />
haemophilia did not want any diagnostic testing, but preferred to take the<br />
risk of a diseased child. Based on these data, the questionnaire survey<br />
seem to provide a strong indication that PGD is preferred by couples with<br />
a risk of having a child with a severe hereditary disease, whereas couples<br />
with a risk for less severe diseases either choose PND as their first choice<br />
or abstain from any kind of diagnostic testing.<br />
The choice of the potential users is in good accordance with a weighty ethical<br />
argument for PGD being that a group of couples at risk of having a<br />
sick child can have a child without that specific disease without an ethically<br />
problematic intervention such as legal abortion. Against this are two<br />
ethical arguments against PGD, namely a possible long-term risk for the<br />
foetus since the safety of the PGD procedure is not fully evaluated, and<br />
secondly that a problem exists with respect to the justice in the prioritysetting<br />
of the resources within the health care sector.<br />
The economy<br />
In order to elucidate the issue of justice and the question of priority-setting<br />
a health economic analysis was carried out as part of this HTA. However,<br />
the analysis was only performed for a single hereditary disease – cystic<br />
fibrosis (CF). The analysis showed that the expected health care costs for a<br />
couple with a risk of having a child with CF choosing up to three PGD<br />
cycles, is DKK 112,390 compared with DKK 78,608 for the PND alternative.<br />
In this analysis was included, the life time costs for the health care<br />
sector of a child born with CF. This means that each couple that choose to<br />
have PGD instead of PND implies an extra cost for the health care sector<br />
of DKK 33,782 due to the higher costs of PGD. Excluding the lifetime<br />
costs of CF the difference between PGD and PND is increased to DKK<br />
89,338.<br />
If PGD is introduced as an alternative to PND it is estimated that around<br />
57 couples per year will choose PGD. For 30 of these couples where the<br />
indication for PGD is a translocation, the cost for IVF will be ”saved” as<br />
they are already eligible to IVF due to infertility. Totally, this means that<br />
the extra cost for the Danish health care sector for the treatment of all 57<br />
couples with PGD – using cystic fibrosis as a model – is expected to be in<br />
the order of 1.5 million DKK per year or 4.7 million DKK, if the saved<br />
future life time costs of CF are not included. If one delivery of a child with<br />
cystic fibrosis is avoided, then 2.9 million DKK to medicine, treatment,<br />
22
etc. will be saved. However, in case of haemophilia it is also expected that<br />
a double figured million expenditure can be saved by the use of PGD. The<br />
extra cost of 1.5 million DKK seem to be moderate, compared with costs<br />
associated with the introduction of other new technologies in the health<br />
care sector, especially when the avoided legal abortions are included in the<br />
considerations of the priority setting. The claimed extraordinary high costs<br />
related to PGD that have been put forward in the literature could not be<br />
confirmed in a Danish context.<br />
The organisation<br />
Today around 50 centres in the World offer PGD and several thousands of<br />
cycles have been performed. It seems that preimplatation genetic diagnosis<br />
without any technical problems can be introduced in Denmark. The analysis<br />
indicated that there are no important arguments for further centralization<br />
of PGD, which is presently performed in two centres in Denmark. On<br />
the other hand presently it does not seem appropriate to establish new<br />
PGD centres in Denmark. If a free access to PGD as an alternative to PND<br />
was established, the estimated need for PGD corresponds to about 171<br />
treatments per year or about two treatments per week in each of the two<br />
centres (including 90 couples with translocations already eligible for IVF<br />
due to infertility).<br />
Conclusion<br />
Technologically, preimplantation diagnosis can be introduced in Denmark,<br />
but not without increasing costs for the health care sector. However, these<br />
extra costs are moderate, especially when compared with the costs of<br />
many new pharmaceuticals. The PGD technique is very much demanded<br />
by potential users (families with a risk of having a diseased child), but<br />
presumably the method will be employed by a limited group of people<br />
only with a risk of having a child with relatively severe disease. From a<br />
gradualistic point of view the method is ethically preferable. A minor<br />
uncertainty concerning the possible long-term risk associated with PGD<br />
does not justify a reservation. Introduction of PGD in the public health<br />
care sector can be implemented with relatively moderate extra costs,<br />
which has to be balanced against the advantages of the method. Among<br />
these are the avoided legal abortions that are expected to have a value also.<br />
23
1<br />
Indledning<br />
Næsten alle mennesker ønsker at få børn. Det skal helst være genetisk set<br />
egne børn og de skal helst være raske. I familier med kendte arvelige sygdomme<br />
er disse forventninger til livet forbundet med en større usikkerhed<br />
end for andre. I nogle af disse familier kender man sin risiko for at få et<br />
barn med familiens sygdom – en risiko, som typisk vil være mellem 25 og<br />
50%.<br />
Familier med kendte arvelige sygdomme har allerede i dag en række valgmuligheder,<br />
hvis de ikke ønsker børn med familiens sygdom. Hyppigst<br />
vælger parrene at tage imod tilbud om fosterdiagnostik, også kaldet prænatal<br />
diagnostik (PND), som indebærer moderkage- eller fostervandsprøve<br />
og efterfølgende mulighed for svangerskabsafbrydelse, hvis der påvises et<br />
sygt foster.<br />
Parrene kan også fravælge at få børn. Et valg, som ikke tilfredsstiller det<br />
fundamentale behov, de fleste har for at have en familie. Adoption er et<br />
anden mulighed, som dog ikke kan opfylde ønsket om at have ”egne”<br />
børn. Anvendelse af donorsæd eller -æg for at udelukke sygdomsrisikoen<br />
er forbundet med samme problematik. At lade stå til og tage hvad, der<br />
måtte komme uanset sygdom eller ej kan være en mulighed for de familier,<br />
hvor den arvelige sygdom ikke er invaliderende eller livsforkortende –<br />
eller for de par, hvor alternativerne er uacceptable.<br />
Siden slutningen af 1960´erne har det været muligt at foretage kromosomundersøgelser<br />
og biokemiske undersøgelser på fostervand og celler heri,<br />
og fra begyndelsen af 1980´erne har polymerase chain reaction (PCR) teknikken<br />
muliggjort undersøgelse af specifikke gener.<br />
Den prænatale diagnostik er i dag i Danmark et tilbud til alle gravide, som<br />
har øget risiko for at få et sygt barn som følge af kromosom- eller genfejl.<br />
I 1999 fik ca. 11% af danske gravide foretaget prænatal diagnostik i form<br />
af fostervands- eller moderkageprøve – i langt de fleste tilfælde på grundlag<br />
af en aldersbetinget øget risiko for kromosomfejl. Disse undersøgelser<br />
foretages i henholdsvis ca. 10. og 15. graviditetsuge. Som det fremgår af<br />
det senere, er det meget få af disse undersøgelser, der foretages på grund-<br />
25
lag af såkaldt monogent arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl,<br />
som det er muligt at undersøge for ved præimplantationsdiagnostik.<br />
Et fravalg af et foster med sygdom indebærer afbrydelse af svangerskabet,<br />
dvs. abort. De etiske, fysiske og psykiske problemer i forbindelse med provokeret<br />
abort medfører, at den prænatale diagnostik for nogle familier ikke<br />
er en acceptabel løsning. Andre kan acceptere denne løsning, men oplever<br />
gentagne graviditeter, hvor der påvises et sygt foster, og den fysiske og<br />
psykiske belastning gør, at de må sige stop.<br />
Siden begyndelsen af 1990’erne har det været muligt at diagnosticere visse<br />
sygdomme på befrugtede æg inden, de sætter sig fast i livmoderen. Denne<br />
metode, som teknisk betegnes præimplantationsdiagnostik – og på dansk<br />
lidt fejlagtigt kaldes ægsortering – repræsenterer en ny valgmulighed for<br />
familier med kendte arvelige sygdomme. Siden 1997 har præimplantationsdiagnostik<br />
(PGD) været tilladt i Danmark i forbindelse med videnskabelige<br />
projekter (Lov om Kunstig Befrugtning, 1997). I 1999 oprettedes<br />
Center for Præimplantationsdiagnostik, hvor den første behandling gennemførtes<br />
og graviditet blev opnået i Danmark (Ingerslev et al., 2001).<br />
Betegnelsen ægsortering kan med nogen ret kaldes forførende, da der ikke<br />
er tale om, at der sorteres mellem raske og syge ubefrugtede, men befrugtede<br />
æg, hvilket kan have en etisk betydning, hvis livets begyndelse defineres<br />
fra befrugtningen. Om end frasortede æg ved præimplantationsdiagnostik<br />
således er blevet betegnet ”virtuelle aborter”, er den iøjnefaldende<br />
fordel ved teknikken, at den kan muliggøre, at familier med arvelige sygdomme<br />
kan få børn uden familiens sygdom og uden, at svangerskabsafbrydelse<br />
indgår som et muligt element. En ulempe ved metoden synes på<br />
den anden side at være, at den kræver kunstig befrugtning.<br />
Præimplantationsdiagnostik er blot én af de mange muligheder, som er et<br />
resultat af den bioteknologiske udvikling. Det er vigtigt, at der på samfundsplan<br />
foregår en debat og åben vurdering af disse nye muligheder,<br />
som bl. a. berører dette samfunds værdisæt, mellemmenneskelige relationer<br />
og økonomi. Nærværende MTV rapport er et forsøg på at danne et<br />
grundlag for at kunne vurdere præimplantationsdiagnostikken i disse<br />
aspekter. Er det noget, vi skal have i Danmark – og hvis ja, i hvilket<br />
omfang?<br />
26
2<br />
Formål med undersøgelsen<br />
Formålet med nærværende rapport er at vurdere præimplantationsdiagnostik<br />
(PGD) i henhold til definitionen på medicinsk teknologivurdering som<br />
en alsidig, systematisk vurdering af forudsætningerne for og konsekvenserne<br />
af at anvende medicinsk teknologi (Poulsen, 1999; Statens Institut<br />
for Medicinsk Teknologivurdering, 2000). Det er hensigten at vurdere teknologien<br />
på basis af en indsamling af den kendte viden på området og ved<br />
analyse af erfaringer efter en projektperiode over to år ved Center for Præimplantationsdiagnostik,<br />
Århus Universitetshospital, hvor præimplantationsdiagnostik<br />
er blevet udbudt til par med specifikke arvelige sygdomme.<br />
Patientelementet i MTV analysen belyses ved analyse af de etiske spørgsmål<br />
teknikken rejser samt ved en spørgeskemaundersøgelse med henblik<br />
på at afklare holdninger hos potentielle brugere af præimplantationsdiagnostik.<br />
Den mulige organisation af præimplantationsdiagnostikken vil<br />
blive beskrevet, herunder overvejelser om, hvor mange centre for præimplantationsdiagnostik,<br />
som bør etableres. De økonomiske implikationer og<br />
konsekvenser af etablering af præimplantationsdiagnostik undersøges i en<br />
modelanalyse, der har udgangspunkt i de opnåede erfaringer med teknikken<br />
ved Center for Præimplantationsdiagnostik.<br />
Vurderingen af præimplantationsdiagnostikken vil blive foretaget med<br />
reference til prænatal diagnostik, dvs. i form af genetisk undersøgelse på<br />
materiale udhentet ved moderkageprøve (chorion villus biopsi) eller<br />
fostervandsprøve (amniocentese).<br />
Denne MTV analyse beskæftiger sig alene med undersøgelser i forbindelse<br />
med genetisk sygdom. Præimplantationsdiagnostikkens mulige<br />
anvendelse i forbindelse med forbedring af resultaterne ved ægtransplantationsbehandling<br />
ved såkaldt aneuploidiscreening indgår således ikke i<br />
nærværende analyse.<br />
27
3<br />
Teknologien<br />
Steen Kølvraa, Hans Jakob Ingerslev, Johnny Hindkjær og Cathrine<br />
Jespersgaard<br />
Det genetiske sygdomsspektrum<br />
De enkelte arvelige sygdomme er som hovedregel sjældne, men da der er<br />
mange forskellige typer, er den totale hyppighed af helt eller delvist arvelige<br />
sygdomme ikke ubetydelig. Således er det vist, at hyppigheden af helt eller<br />
delvist arvelige sygdomme i et materiale af patienter indlagt på en ikke specialiseret<br />
børneafdeling var så høj som ca. 25% (Hall et al. 1978). På den<br />
anden side er forekomsten i almenbefolkningen væsentlig lavere (Tabel 1).<br />
Traditionelt inddeles de genetiske sygdomme i 3 klasser, nemlig: kromosomfejl,<br />
enkeltgenssygdomme (monogene sygdomme) og flergenssygdomme<br />
(polygene sygdomme) (Tabel 1).<br />
TABEL 1<br />
Typer og hyppigheder af helt eller delvist arvelige sygdomme<br />
(Wheatherall 1985)<br />
Typer af sygdomme<br />
Hyppighed pr. 1000 fødsler<br />
Kromosomsygdomme 6.1<br />
Antalsfejl 3.6<br />
Strukturelle fejl 2.5<br />
Balancerede 1.9<br />
Ubalancerede 0.6<br />
Monogene sygdomme 4.5 – 14.0<br />
Autosomalt dominante 1.8 – 9.5<br />
Autosomalt recessive 2.2 – 2.5<br />
X-bundne sygdomme 0.5 – 2.0<br />
Polygene (multifaktorielle) sygdomme 10 – 30<br />
29
Kromosomsygdomme<br />
Disse sygdomme skyldes tab eller overskud af store stykker arvemateriale<br />
indeholdende mange gener. Menneskets arvemasse er fordelt på 23 kromosompar,<br />
hvor et medlem af hvert par kommer fra hver af forældrene. Menneskets<br />
godt 30.000 gener er fordelt – noget ujævnt – over disse 23 kromosompar.<br />
Det mandlige kønskromosom, Y-kromosomet, adskiller sig fra<br />
alle andre kromosomer ved kun at indeholde et meget lille antal gener,<br />
som for de flestes vedkommende har med kønsdifferentieringen at gøre.<br />
Blandt de andre kromosomer har kromosom nr. 21 formentligt det laveste<br />
antal gener, nemlig knap 300 mens kromosom nr. 1 har det største antal<br />
gener, ca. 3000. Det er derfor åbenbart, at tab af hele eller større stykker af<br />
kromosomer vil give tab af en betydelig mængde gener. Også overskydende<br />
kromosomer eller kromosomdele er skadelige for individet, idet der<br />
herved vil være en ekstra kopi af mange gener, hvilket på samme måde<br />
som tab af gener forstyrrer normal funktion.<br />
Typer af kromosomsygdomme<br />
Kromosomsygdommene underinddeles i dels antalsfejl, hvor et helt kromosom<br />
er i under- eller overskud, dels strukturelle fejl, hvor de enkelte<br />
kromosomer er brudt op og eventuelt rearrangeret (Tabel 1).<br />
Antalsfejl<br />
Kun for 5 af menneskets 23 kromosomer kendes antalsfejl hos levendefødte<br />
børn. Det drejer sig om kromosomerne 13, 18, 21 og herudover X-<br />
og Y-kromosomerne. Blandt de autosome kromosomer (13, 18, 21) er det<br />
kun trisomier, som kendes. Af disse er trisomi 21 langt den hyppigste og<br />
giver anledning til Down’s syndrom, der viser sig ved let psykomotorisk<br />
retardering, specielle ydre træk og større eller mindre misdannelser af de<br />
indre organer. Trisomi 13 og trisomi 18 giver anledning til meget svære<br />
sygdomstilstande, hvor børn, der fødes med disse, sjældent lever mere end<br />
få uger. Med hensyn til antalsfejl for kønskromosomerne X og Y, stiller<br />
billedet sig anderledes. På grund af specielle forhold omkring kønskromosomerne<br />
(X og Y) kan mennesket tolerere endda betydelig ubalance med<br />
hensyn til antalsfejl her. De mest kendte tilstande er XXY (Klinefelter),<br />
XXX (triple-X kvinder) og XO (Turner syndrom). For disse kønskromosomfejl<br />
gælder, at de kliniske symptomer er lette. Ofte er disse individer<br />
således helt normalt begavede og kun med en lidt påfaldende ydre fremtoning.<br />
Strukturelle fejl<br />
Strukturelle fejl indebærer abnormiteter, hvor der er det normale antal kromosomer,<br />
men hvor der er strukturfejl i enkelte kromosomer. Det kan dreje<br />
30
sig om tab af kromosomstykker (deletioner), ekstra kopier af kromosomstykker<br />
(duplikationer) og endelig translokationer, hvor stykker af et kromosom<br />
er flyttet over på et andet kromosom. For translokationer gælder<br />
det, at en ombytning af to stykker DNA mellem to kromosomer, men uden<br />
at der fremkommer tab af materiale, ikke giver sygdom. Det eneste problem<br />
for mennesker, der har en sådan balanceret translokation er, at de har<br />
en øget risiko for at få afkom med abnorm kromosombesætning. Dette<br />
skyldes, at der under kønscelledelingen kan fremkomme ubalancerede<br />
kønsceller, fordi der er vanskelighed med at dele arvematerialet korrekt,<br />
når der forefindes en balanceret translokation. Et barn, der på denne måde<br />
har fået forkert mængde kromosommateriale fra den af sine forældre, der<br />
har en balanceret translokation, siges derfor at have en sygdomsgivende,<br />
ubalanceret translokation. Ubalancerede tilstande, hvad enten disse er på<br />
basis af tab eller overskud af kromosommateriale, giver som hovedregel<br />
svære symptomer så som psykomotorisk retardering og misdannelser. Som<br />
nævnt giver balancerede tilstande ingen symptomer bortset fra reproduktionsproblemer.<br />
Arvemønstre ved kromosomfejl<br />
Som hovedregel giver de kromosomfejl, der forekommer på basis af en<br />
ubalanceret karyotype ikke anledning til afkom, og de kan altså ikke forekomme<br />
som nedarvede egenskaber, men optræder kun som nyopståede<br />
fejl, kaldet de novo. De eneste kromosomfejl, der giver et egentligt arvemønster,<br />
er de balancerede translokationer. Forældre, der bærer sådanne<br />
abnormiteter, kan få såvel raske som syge børn. De raske børn kan selv<br />
være bærere af den balancerede translokation eller være helt normale.<br />
Resultatet er, at en forekomst af en balanceret translokation i et familiestamtræ<br />
resulterer i, at der her og der – og på helt uforudseelig måde –<br />
dukker ubalancerede og dermed syge individer op i slægtstræet. Ind imellem<br />
de syge individer kan der være flere generationer med kun normale<br />
individer.<br />
Kromosomsygdomme, hvor præimplantationsdiagnostik er relevant<br />
Som det fremgår af afsnittet ovenfor, vil præimplantationsdiagnostik kun<br />
være relevant for forældrepar, hvor den ene er bærer af en balanceret translokation.<br />
Her er prænatal/præimplantationsdiagnostik til gengæld velmotiveret,<br />
idet der en risiko for, at et ventet barn kan have en ubalancerede kromosomfejl<br />
med alle dertil hørende symptomer.<br />
Monogene sygdomme<br />
Som nævnt ovenfor skyldes monogene sygdomme en defekt i et enkelt<br />
gen, ofte i form af en ”stavefejl” i den genetiske kode. Resultatet af stave-<br />
31
fejlen er, at proteinet, der produceres udfra genet, er forkert. Da proteiner<br />
er de helt fundamentale byggesten i cellen, vil defekter i disse medføre<br />
funktionelle forstyrrelser, der viser sig som sygdomme. Da det ved de<br />
monogene sygdomme kun er ét gen, der er lidende, er symptomatologien i<br />
højere grad end ved kromosomfejlene isoleret til enkelte funktioner i kroppen.<br />
Der kendes derfor monogene sygdomme af alle sværhedsgrader,<br />
strækkende sig fra helt ubetydelige, nærmest kosmetiske defekter til svære<br />
sygdomsbilleder, der på det nærmeste er uforeneligt med liv. Som eksempler<br />
på monogene sygdomme kan nævnes Chorea Huntington, cystisk<br />
fibrose og blødersygdom.<br />
Typer af monogene sygdomme<br />
De monogene sygdomme inddeles traditionelt efter deres arvegang. Arvegangen<br />
bestemmes af, hvordan proteindefekten virker på cellen. Som tidligere<br />
nævnt gælder det for alle vore kromosomer (fraset kønskromosomerne<br />
hos mænd), at vi har arvet en kopi fra både vores far og fra vores<br />
mor. Da disse to kromosomer er identiske i deres gen-indhold, har vi altså<br />
arvet to gener for en bestemt egenskab, en fra hver af vore forældre. Det<br />
forventelige mønster ville derfor være, at hvis det ene gen havde en genetisk<br />
defekt, ville cellen stadig kunne trække på det andet gen, der altså<br />
kunne ”vikariere” og holde patienten rask. Dette er da også det, der ses ved<br />
de såkaldte autosomalt recessivt arvelige sygdomme som for eksempel<br />
cystisk fibrose. For disse sygdomme gælder det derfor, at stavefejlen skal<br />
være til stede på begge gener for at sygdommen udvikles, og at man altså<br />
kun bliver syg, hvis man har arvet et sygt gen fra begge sine forældre. For<br />
andre monogene sygdomme gælder det, at det defekte protein fra det syge<br />
gen ødelægger funktionen også for et normalt protein produceret fra det<br />
raske gen. I dette tilfælde bliver man altså syg, blot man har arvet ét sygt<br />
gen fra den ene af sine forældre, også selvom man har arvet et rask gen fra<br />
den anden. Dette giver anledning til den autosomalt dominante arvegang,<br />
som for eksempel kendes fra sygdommen Chorea Huntington. Hvis et<br />
recessivt sygdomsgen sidder på X-kromosomet, bliver arvegangen mere<br />
indviklet, idet kvinden har to X-kromosomer og derfor reagerer recessivt.<br />
En kvinde bliver derfor kun syg, hvis begge X-kromosomer bærer det<br />
defekte gen. Mænd, der kun har ét X-kromosom, reagerer dominant på et<br />
sådant sygdomsgen. Dette kaldes X-bunden recessive arvegang. Hvis et<br />
dominant gen sidder på X-kromosomet, fås en arvegang, der meget ligner<br />
den autosomalt dominante arvegang, i. e. den X-bundne dominante arvegang.<br />
Arvemønstre ved monogene sygdomme<br />
Ved den autosomalt dominante arvegang passerer sygdommene lodret ned<br />
gennem stamtræet, ideelt set uden overspringninger. Risikoen for at en<br />
32
person, der bærer et autosomalt dominant sygdomsgen, giver dette videre<br />
til sit barn, er 50%. Ved den autosomalt recessive arvegang er stamtræsmønstret<br />
vandret, idet sygdommen ses hos søskende, altså i samme generation.<br />
Forældrene – og disses forfædre – er raske, men forældrene begge<br />
er bærere. Et forældrepar, der har fået et barn med en autosomal recessiv<br />
sygdom, har 25% risiko for, at næste barn også får sygdommen. Ved den<br />
X-bunden recessive arvegang passerer sygdommen gennem raske bærerkvinder<br />
til syge sønner. En kvinde, der via tidligere fødsel af en syg søn<br />
eller via andre stamtræsoplysninger, vides at være bærer, har 50% risiko<br />
for sygt barn, hvis næste barn er en dreng. Hvis det er en pige, vil denne<br />
være rask, men med 50% risiko for at bære sygdomsgenet videre. Ved X-<br />
bunden dominant arvegang vil en syg kvinde have 50% risiko for at få et<br />
sygt barn, uanset kønnet. En syg mands døtre vil alle være syge, mens sønnerne<br />
alle vil være raske.<br />
Monogene sygdomme hvor præimplantationsdiagnostik er relevant<br />
For alle typer monogene sygdomme vil præimplantationsdiagnostik være<br />
mulig, blot genet kendes. Både til præimplantationsdiagnostik og den prænatale<br />
diagnostiske undersøgelse knytter der sig nogle særlige problemstillinger,<br />
som kort skal omtales her. For autosomalt recessivt arvelige og X-<br />
bunden recessivt arvelige sygdomme er situationen helt ligetil, idet vi her<br />
taler om klinisk raske forældre, der har en 25% risiko for at få et sygt barn.<br />
For de dominante sygdomme kunne der være et problem i, at forældrene<br />
ikke ønsker et barn med en sygdom, som en af dem selv har. For en række<br />
af de vigtigste dominante lidelser gælder det imidlertid, at de debuterer<br />
senere i livet og derefter har et svært forløb. Det er derfor ikke usædvanligt,<br />
at en voksen person er vidende om, at han eller hun bærer et sådant<br />
sygdomsgen og altså senere vil få en svær sygdom og ønsker at få et barn,<br />
der ikke bærer dette gen. Bæreren vil – i fald intet gøres – have 50% risiko<br />
for at barnet bærer sygdomsgenet, og altså selv senere i livet udvikler sygdom.<br />
Det er på den anden side ikke ualmindeligt, at familiemedlemmer<br />
med sent debuterende dominant arvelige sygdomme ikke ønsker at kende<br />
deres status. I disse tilfælde kan præimplantationsdiagnostik i princippet<br />
muliggøre, at parret uden at få information om status kan få raske børn.<br />
Men der knytter sig en række vanskelige overvejelser til denne mulighed<br />
(Sørensen, 2000).<br />
Et specielt aspekt ved de X-bundne sygdomme er, at man i tilfælde, hvor<br />
den specifikke diagnostik er vanskelig eller umulig, kan undgå fødsel af et<br />
sygt barn alene ved at fravælge det ene køn.<br />
Polygene sygdomme<br />
Som nævnt er polygene sygdomme tilstande, hvor adskillige gener spiller<br />
sammen. Hver af disse gener skal næppe kaldes et sygdomsgen, da de ikke<br />
33
giver sygdom alene. Det drejer sig derimod om gener, der giver anledning<br />
til et proteinprodukt af let forringet kvalitet. Dette suboptimale protein vil<br />
– i samspil med optimalt fungerende proteiner fra andre gener – ikke give<br />
problemer, men vil – hvis det uheldigvis rammer sammen med suboptimale<br />
varianter af andre proteiner – samlet give funktionsnedsættelse. Man<br />
taler også om, at disse gener er disponerende for sygdom, men hver for sig<br />
ikke sygdomsudløsende. Den polygene sygdomsgruppe adskiller sig også<br />
fra kromosomsygdommene og de monogene sygdomme ved, at sygdomsudviklingen<br />
ofte sker som et samspil mellem gener og miljø, og ikke på<br />
basis af gener alene. Et bedre navn er derfor de multifaktorielle sygdomme.<br />
Endelig adskiller de polygene sygdomme sig fra kromosomsygdommene<br />
og de monogene sygdomme ved deres langt større hyppighed<br />
(Tabel 1). Som eksempel på polygene sygdomme kan nævnes åreforkalkning,<br />
hjertesygdomme, skizofreni og lignende.<br />
Arvegange ved polygene sygdomme<br />
Da disse sygdomme skyldes uheldige sammenfald af en række – hver for<br />
sig hyppige, men ikke fuldt sygdomsfremkaldende – genvarianter, er arvegangen<br />
uforudsigelig. Typisk optræder den polygene sygdom med en vis<br />
familieophobning, som udtryk for at en sådan familier huser mange af<br />
disse disponerende gener, men der er ikke noget sikkert mønster i arvegangen.<br />
De polygene sygdomme har været en sygdomsgruppe, der har været svær<br />
at få dechifreret rent DNA-mæssigt. Dette skyldes det komplekse sammenspil<br />
af mange gener og ydre miljø, og det er derfor meget få af disse<br />
sygdomme, hvor man virkelig med sikkerhed kender de for sygdomsudviklingen<br />
betydende kombinationer af genvarianter. På nuværende tidspunkt<br />
må det derfor siges, at der ikke foreligger sygdomme i den polygene<br />
gruppe, der forstås så godt rent DNA-mæssigt, at prænatal- eller præimplantationsdiagnostik<br />
kan komme på tale. Den viden, der i de seneste år er<br />
blevet genereret fra det humane genom projekt, kan imidlertid hurtigt forandre<br />
dette billede.<br />
Genetisk diagnostik<br />
Der er principielt tre forskellige situationer, hvor genetisk diagnostik kan<br />
være aktuel. Den ene situation er den, man normalt forbinder med diagnostik<br />
– nemlig at en syg person henvender sig til lægen, og derefter udspørges<br />
om sit sygdomsbillede og endelig underkastes forskellige supplerende<br />
prøver for at fastslå en diagnose. I denne situation kombineres oplysninger<br />
fra sygehistorien med fund ved almindelig undersøgelse og endelig mere<br />
avancerede laboratoriefund, og man når herefter frem til den endelige<br />
diagnose. I denne situation er laboratoriediagnostikken kun ét af flere elementer,<br />
der tilsammen bygger diagnosen op. En anden situation – der nok<br />
34
er mere speciel for genetiske sygdomme – er, hvor diagnostikken foregår<br />
på en personer, der ikke har erkendtbar sygdom. For allerede fødte personers<br />
vedkommende kan det dels dreje sig om mistanke om sent debuterende<br />
sygdomme, hvor patienten altså ikke endnu har udviklet noget tegn<br />
på sygdommen, men hvor man mistænker, at personen er bærer af et sygdomsgenet.<br />
Som nævnt ovenfor, er en del af de autosomalt dominante sygdomme<br />
af denne type. En anden situation, hvor ikke-erkendbart syge personer<br />
ønskes diagnostiseret er ved diagnostik af anlægsbærere ved autosomal<br />
recessivt arvede sygdomme. Som ovenfor nævnt kan dette være relevant<br />
ved autosomal recessivt arvede sygdomme, hvor man for at udvikle<br />
manifest sygdom skal have et sygdomsgen fra hver af sine forældre. En<br />
person der har et sygt og et rask gen, er anlægsbærer, men fuldstændig<br />
rask. I en række situationer er det diagnostisk betydningsfuldt at fastslå om<br />
sådanne raske personer har sygdomsgenet i sig. En tredie situation, hvor<br />
man vil udføre genetisk diagnostik på personer uden erkendtbar sygdom,<br />
er når man ønsker at fastslå om et ikke-født individ er bærer af en genetisk<br />
sygdom. På grund af at individet endnu ikke er født, er det ikke muligt at<br />
fastslå sygdomstilstedeværelse ved hjælp af normale symptomer, og man<br />
må basere diagnostikken alene på påvisning af et sygdomsgen ved laboratorieanalyse.<br />
Præimplantationsdiagnostik kan opfattes som en meget tidlig<br />
prænatal diagnostik, som alene baseres på et laboratoriefund.<br />
Hvordan går det nu til, at det overhovedet kommer på tale at foretage<br />
genetisk laboratoriediagnostik på personer som ikke er erkendtbare syge?<br />
Eller sagt på en anden måde: hvordan ved man, at der er risiko for en arvelig<br />
defekt, når der ikke er sygdomstegn? Grundlæggende er der to situationer,<br />
som kan udløse denne type diagnostik. I det ene tilfælde drejer det sig<br />
om medlemmer af en familie, hvori man véd at en bestemt genetisk sygdom<br />
forefindes. I denne situation kan raske familiemedlemmer udgøre en<br />
risikopopulation med en høj sandsynlighed for at bære et sygdomsgen.<br />
Den anden situation, hvor genetisk laboratoriediagnostik på ikke-erkendtbare<br />
syge individer kan komme på tale, er i de såkaldte screeningprogrammer.<br />
Også her er der tale om at undersøge ”raske” personer i en risikogruppe.<br />
I populationsscreeningen er risikogruppen defineret som en<br />
gruppe ”raske” mennesker, der pga. fælles træk har en øget risiko for en<br />
genetisk defekt. Der kan være tale om bestemte etniske grupper, om<br />
bestemte aldersgrupper og i yderste konsekvens kan man for visse hyppigt<br />
forekommende genetiske lidelser anse hele populationen for at være en<br />
risikopopulation og altså foretage en total populationsscreening.<br />
Når man på sådanne ikke-erkendtbare syge individer har foretaget en diagnostisk<br />
laboratorietest, kan der komme et af to mulige svar ud, nemlig<br />
enten at personen er abnorm eller personen er normal, hvad angår den<br />
pågældende genstatus (patienten er enten ”positiv” eller ”negativ”).<br />
Især når diagnosen baseres på kun en enkelt test, er der en risiko for at<br />
foretage en fejldiagnose. Principielt er der to muligheder for fejl, nemlig<br />
35
enten at et rask individ fejltolkes som sygt (falsk positiv) eller at et sygt<br />
individ fejltolkes som rask (falsk negativ). Ambitionen ved enhver test er<br />
selvsagt at forsøge at holde såvel hyppigheden af falske positive som hyppigheden<br />
af falske negative så lav som mulig.<br />
Når der tales om prænatal diagnostik eller præimplantationsdiagnostik,<br />
hvor sigtet er – ved enten abortering eller fravalg af et befrugtet æg – at<br />
undgå fødsel af et barn med en svær sygdom eller misdannelse, vil den<br />
højeste prioritet være at undgå falske negative, idet dette ville medføre en<br />
uønsket fødsel af et sygt barn. De test, der benyttes i den prænatale diagnostik<br />
og i præimplantationsdiagnostikken, er derfor for en stor del designet<br />
til at holde forekomsten af falske negative yderst lav, dvs. testen har en høj<br />
sensitivitet. Også falsk positiv hyppigheden søges holdt lavt, men i en<br />
række test må man foretage et valg mellem disse to typer fejl (og derved<br />
mellem sensitiviteten og specificiteten), idet en sænkning af sandsynligheden<br />
for den ene type fejl, vil øge sandsynligheden for den anden type fejl.<br />
Valget går da ofte i retning af primært at holde hyppigheden af falske<br />
negative lav (høj sensitivitet). Den heraf følgende lidt højere hyppighed af<br />
falske positive og en lavere specificitet (dvs. fostre der fejlagtigt dømmes<br />
syge og derfor aborteres eller fravælges) er i særdeleshed et problem ved<br />
screening-programmer, hvor hyppigheden af sande positive er lav (lav<br />
specificitet). Hvis eksempelvis både hyppigheden af falske positive (metodens<br />
unøjagtighed) og sande positive (sygdomshyppigheden i den screenede<br />
population) er 1:1000, vil nemlig hvert andet foster, der bliver fundet<br />
sygt, i virkeligheden være rask. Overvejelser over hvor stor fejl, en test må<br />
kunne have, afhænger derfor i høj grad af hvilken gruppe, den bruges på.<br />
Genetisk laboratoriediagnostik<br />
Cytogenetik<br />
Den cytogenetiske diagnostik, også kaldet kromosomanalysen, er basisteknikken<br />
til diagnostik af kromosomsygdomme. Som nævnt ovenfor er<br />
den menneskelige arvemasse fordelt på 46 enkelte stykker DNA, som i en<br />
normal celle findes som lange sammenfiltrede tråde, lokaliseret i cellens<br />
kerne. Hver gang en celle skal dele sig, skal dette kromosommateriale fordeles<br />
ens i de to døtreceller, hvorfor det enkelte kromosom, der på dette<br />
tidspunkt består af to identiske strenge (en til hver døtrecelle), kortes op og<br />
bliver korte og tykke, ganske simpelt for at undgå sammenfiltring af de<br />
lange tråde under separationsprocessen. Omtrent midtvejs ind i en cellens<br />
delingsfase findes arvematerialet derfor som 46 relativt korte H-formede<br />
figurer (Figur 1), som tydeligt ses i et mikroskop. I første omgang dyrkes<br />
en celleprøve fra patienten, gerne under stimulation. Herved deler alle celler<br />
sig hurtigst muligt. Derefter tilsættes en cellegift, der bremser celledelingen<br />
netop i den fase, hvor kromosomerne er korte og tykke. På denne<br />
måde kan man opnå at få en cellepopulation, hvor op mod 5% af cellerne<br />
indeholder arvemasse i 46 adskilte kromosomer. På dette tidspunkt tilsæt-<br />
36
tes cellerne en vandig opløsning med meget lav saltkoncentration, hvilket<br />
får cellerne til at svulme og de enkelte kromosomer til at fjerne sig betydeligt<br />
fra hinanden. Efter fiksering udstryges cellerne herefter på et mikroskopglas,<br />
og efter farvning kan man se de enkelte kromosomer som klare, H-<br />
formede figurer. Alle kromosomerne kan skelnes fra hinanden dels på<br />
deres størrelse, dels hvor forsnævringen midt på kromosomet sidder og<br />
endelig på basis af forskellige båndmønstre, der kan fremkomme ved farvninger.<br />
En kromosomanalyse består herefter i, at man affotograferer og<br />
derefter analyserer en række af disse celler med de 46 spredte kromosomer,<br />
idet man dels ved tælling sikrer, at antallet er 46, dels inspicerer samtlige<br />
kromosomer for at se, at der ikke er strukturelle fejl i dem. Et normalt<br />
svar på en kromosomundersøgelse dækker således over, at der er fundet 46<br />
kromosomer af normal form og størrelse i et større antal celler (ofte 10) fra<br />
patienten.<br />
FIGUR 1<br />
Eksempel på metafasekromosomer (t.v.) og en karyotype (t.h.)<br />
FISH<br />
Fluorescens in situ hybridisering (FISH) anvendes til at bestemme typen<br />
og antallet af udvalgte kromosomer i cellekerner. Metoden er baseret på, at<br />
der til hvert kromosom er udviklet specifikke kopier af DNA stykker,<br />
hvortil der er koblet et fluorescende farvestof. Disse DNA stykker kaldes<br />
”prober”. Da der ikke findes 23 forskellige fluorescerende farvestoffer, er<br />
det ikke muligt med FISH teknikken at foretage analyse af alle kromosomer<br />
samtidigt. Derfor må man udvælge de prober, der er relevante for den<br />
analyse, der ønskes foretaget.<br />
Ved præimplantationsdiagnostik anvendes FISH teknikken typisk til kønsdiagnostik<br />
i forbindelse med X-bundne sygdomme samt ved kromosomale<br />
rearrangementer, for eksempel ved translokationer. Ved disse analyser<br />
37
anvendes der typisk 2 – 3 prober der visualiserer 3 forskellige kromosomer<br />
i forskellige farver. Metoden kan også anvendes ved screening for antalsanomalier<br />
(aneuploidiscreening), men det begrænsede antal farver, som i<br />
øjeblikket er tilgængelige betyder, at der med en acceptabel sikkerhed<br />
højest kan screenes for fejl med hensyn til 5 kromosomer.<br />
I den prænatale diagnostik anvendes metoden til hurtigt at bestemme<br />
antallet af bestemte kromosomer, da dyrkningstiden er kortere end til<br />
karyotypering.<br />
Ved præimplantationsdiagnostik fikseres efter blastomerbiopsien cellen<br />
eller cellerne, der skal analyseres på et objektglas. Herefter opløses cellemembranen<br />
(lyseres) i en blanding af saltsyre og detergent (sæbelignende<br />
stof) (0.02 M HCl, 0.1 M Tween-20). Cellekernen forbehandles nu<br />
med en protease (pepsin), med efterfølgende fiksering i paraformaldehyd.<br />
Proben i hybridiseringsbuffer påsættes nu objektglasset og et dækglas lægges<br />
på. Cellekernens og probens DNA varme denatureres derpå ved 75 0 C.<br />
Herved går de to DNA strenge i cellekernen fra hinanden og bliver enkeltstrenget.<br />
Derpå sænkes temperaturer, hvorved den farvede probe bindes til<br />
de komplementære DNA sekvenser i cellekernen, som derved farves. Cellekernen<br />
analyseres herefter i et fluorescensmikroskop, hvor farven og<br />
antallet af signaler indikerer typen og antallet af de kromosomer, man har<br />
valgt prober til.<br />
Polymerase Chain Reaction (PCR)<br />
Polymerase Chain Reaction (PCR) er en reaktion hvormed man kan<br />
kopiere et bestemt område på kromosomerne. I en enkelt celle, som undersøges<br />
ved PGD, har man kun 2 kopier af hvert kromosom og dermed kun 2<br />
kopier af hvert gen. For at kunne analysere fostrets DNA for eventuel tilstedeværelse<br />
af sygdomsfremkaldende mutationer behøves imidlertid<br />
langt mere end de 2 kopier, og det er her PCR teknikken kommer ind, da<br />
man med denne teknik kan kopiere et ønsket område af DNA’et millionfold<br />
i et reagensglas. Syntetisk fremstillede korte stykker af DNA bruges<br />
til at afgrænse det område, man ønsker at kopiere og med et enzym og<br />
DNA'ets byggesten kan man herefter opformere det ønskede område.<br />
Efter PCR reaktionen er der flere mulige metoder til af foretage detektion<br />
af forskellene mellem den raske og den syge allel. Hvis forskellen mellem<br />
allelerne afspejler sig i en længdeforskel mellem de opformerede DNAstykker,<br />
kan man udnytte det faktum, at DNA er negativt ladet og derfor<br />
vil vandre mod en positiv pol, hvis man sætter det i et spændingsfelt, og at<br />
DNA’ets vandring sker som funktion af længden. De kunstige stykker<br />
DNA, der bruges i PCR reaktionen, kan mærkes med et fluorochrom. I en<br />
speciel maskine, hvor DNA bliver sat i et spændingsfelt, er monteret en<br />
laser, der skyder på disse fluorochromer, der derefter udsender lys, som et<br />
lille kamera tager billeder af. Denne information sendes fra maskinen til en<br />
38
computer, der omregner vandringstiden i maskinen til størrelsen af DNA,<br />
idet man bruger en intern standard i hver prøve. En fordel ved denne<br />
metode er, at der ikke behøver at være ret meget DNA for, at maskinen vil<br />
kunne detektere det. Desuden så vil man med denne maskine kunne detektere<br />
ændringer i en størrelse på helt ned til én byggesten (nukleotid).<br />
FIGUR 2<br />
PCR for cystisk fibrose.<br />
Figuren viser, hvorledes testresultatet ser ud ved en homozygot<br />
rask (øverst), heterozygot syg (midten), og en heterozygot rask<br />
bærer (nederst)<br />
PCR bruges altså i de tilfælde, hvor der er størrelsesforskelle på det raske<br />
og syge gen. Hvis fejlen er en enkelt ændring i DNA'et kan denne metode<br />
imidlertid også bruges. Der findes nemlig enzymer, der genkender<br />
bestemte rækkefølger af DNA byggesten. Når de genkender en sådan rækkefølge,<br />
klipper de DNA'et over. Hvis den sygdomsgivende fejl i DNA'et<br />
netop ændrer i den sekvens, som er afgørende for et enzyms evne til at<br />
skære på et bestemt sted i DNA’et, vil et forsøg på klipning resultere i forskellig<br />
længde af DNA-stykkerne afhængigt af sekvensen, og dette kan<br />
udnyttes i diagnostikken. For eksempel kan fejlen medføre, at enzymet<br />
ikke længere kan skære i DNA'et. Efter PCR reaktionen, hvor det pågældende<br />
område er kopieret, kan man så blande enzymet med PCR-produktet.<br />
Det raske kromosom vil blive skåret i 2 stykker, og det syge kromosom<br />
vil forblive som ét stykke. Igen vil der så i størrelsen af PCR-produktet<br />
være en forskel, som kan udnyttes.<br />
39
Enzymer/metabolitter<br />
En undergruppe af de genetiske sygdomme skyldes genetisk betingede<br />
mangler eller defekter af enzymer. Enzymer er de proteinstoffer, der katalyserer<br />
de biokemiske processer i kroppens enkelte celler. De biokemiske<br />
processer, der foregår i den enkelte celle, er karakteriseret ved at det stof,<br />
der omsættes via disse processer, modificeres gennem en række små trin,<br />
hvor hvert af disse trin katalyseres af et enzym. Hvis derfor en genetisk fejl<br />
giver anledning til, at et enzym midt i en sådan biokemisk kædereaktion er<br />
defekt, medfører dette, at der sker en ophobning af metabolitterne lige før<br />
defekten, og en mangel på metabolitterne efter defekten. En sygdom der<br />
skyldes manglende funktion af et enzym (en ”inborn error of metabolism”),<br />
kan derfor – udover ved DNA-diagnostik af selve gendefekten –<br />
diagnosticeres ved enten at påvise den nedsatte enzymaktivitet i den<br />
enkelte celler eller at påvise ophobning og/eller mangel på metabolitter i<br />
vævsvæsker i patienten. Mens enzymanalyserne foregår på cellemateriale<br />
fra patienten, foregår metabolitanalyser på enten blod eller urin fra patienten.<br />
En række medfødte stofskifte sygdomme diagnosticeres fortsat på<br />
denne måde, omend DNA-diagnostikken i disse år vinder betydeligt frem<br />
på bekostning af enzym- og metabolitdiagnostik.<br />
Sortering af sædceller<br />
Ved X-bundne sygdomme er det som nævnt i praksis kun drenge, som bliver<br />
syge. Som følge heraf er der gjort mange forsøg på at frasortere Y-<br />
bærende sædceller inden befrugtningen og kun anvende X-bærende sædceller,<br />
hvorved det teoretisk er muligt at undgå syge drenge. Selv en forøgelse<br />
af andelen af X-bærende sædceller kunne være en fordel i forbindelse<br />
med præimplantationsdiagnostikken, idet man herved kunne opnås<br />
flere hunlige embryoner og dermed en potentiel forbedret graviditetschance<br />
på grund af bedre mulighed for at udvælge optimale embryoner.<br />
Hvis andelen af X bærende sædceller kunne blive tilstrækkelig høj, evt.<br />
nær 100%, kunne man teoretisk set undgå præimplantationsdiagnostik og<br />
nøjes med at inseminere, hvilket ville være en lettere løsning for parret.<br />
Der er publiceret ganske mange undersøgelser vedrørende sædcellesortering<br />
med henblik på at opnå en kønsselektion. Ved mere traditionelle<br />
metoder, hvor sædprøven oprenses ved gradientcentrifugering er det<br />
muligt at opnå en berigelse af X-bærende sædceller. Der opnås dog kun<br />
maksimalt en 60/40 ratio af X og Y bærende sædceller (Andersen et al.,<br />
1997), hvilket ikke er tilstrækkeligt til inseminering.<br />
Ved mere avancerede teknikker baseret på inkorporering af et fluorescerende<br />
farvestof i sædcellers DNA er det muligt efterfølgende at udføre<br />
såkaldt flow aktiveret celle sortering, som sikrer en meget høj separation<br />
af X og Y bærende sædceller. I gennemsnit er 85% af sædcellerne X<br />
bærende efter separation (Fugger et al., 1998).<br />
40
I et klinisk forsøg, hvor sædcellerne blev anvendt til IUI (intrauterin insemination),<br />
eller IVF blev 13 ud af 14 gravide med et hunligt foster (92,9%)<br />
(Fugger et al., 1998). På nuværende tidspunkt kan det vække bekymring,<br />
at farvestoffet indbygges i DNA og det er uvist, om metoden kunne indebære<br />
risici, omend dyreforsøg, herunder 3 successive generationer af svin<br />
(Fugger, et al., 1998) og 5 successive generationer af kaniner (Morrell et<br />
al., 1989) ikke har vist, at det er tilfældet.<br />
Indtil videre anvendes sortering af sædceller ikke i praksis i forbindelse<br />
med arvelige sygdomme, men der pågår videnskabelige undersøgelser af<br />
metoden i USA.<br />
Prænatal diagnostik<br />
Uvidenhed om et ventet barns tilstand var før i tiden vilkårene for alle gravide<br />
og deres familie. Med tanke på at op til ca. 2% (afhængig af optællingsmåden)<br />
af alle nyfødte ikke er normale og at en lang række arvelige<br />
sygdomme og misdannelser faktisk ikke lader sig behandle, er det ikke<br />
forbavsende, at der har været et stort ønske om at kunne konstatere svær<br />
sygdom hos fostre så tidligt, at parret kan vælge at afbryde graviditeten.<br />
Egentlig kan den prænatale diagnostik udføres ud fra to forskellige<br />
angrebsvinkler. For det første kan man ved en invasiv prøvetagning<br />
udhente fosterceller og udføre genetiske laboratoriediagnostik på disse<br />
(kromosomanalyse, DNA-analyse, enzymanalyse). For det andet kan man<br />
studere fosterets grovere anatomi med en ultralydundersøgelse. På det<br />
seneste er herudover fremkommet nogle teknikker, hvor man ved måling<br />
af stoffer i moderens blod kan få en mere indirekte indikation af fosterets<br />
tilstand.<br />
Første succes med invasiv prøvetagning på fosteret opnåedes af to danskere,<br />
der i 1956 udtog fostervandsceller fra en gravid og på disse<br />
bestemte det ventede barns køn (Fuchs and Riis, 1956). Tre år senere blev<br />
det fastslået, at sygdom kunne skyldes et forkert antal kromosomer<br />
(Down’s syndrom på grund af 3 kopier af kromosom 21) (Lejeune et al.<br />
1959), og i de følgende år lykkedes det at udvikle en teknik, hvor fosterceller<br />
isoleret fra udtaget fostervandsprøve kunne sættes i kultur og resultere<br />
i produktion af kromosompræparater. Den første prænatale kromosomdiagnose<br />
stilledes således i 1968, hvor man konstaterede Down’s syndrom<br />
hos et foster (Valenti et al., 1968). Senere tilkom fosterdiagnostik på<br />
basis af såvel enzymmålinger som DNA-analyser af fostervandscellerne.<br />
Erkendelsen af at kromosomfejl kunne diagnosticeres prænatalt kombineret<br />
med det faktum at hyppigheden af børn født med Down’s syndrom stiger<br />
med moderens alder, skabte i de følgende år et ønske om at kunne tilbyde<br />
prænatal kromosomanalyse til visse grupper risikogravide. Allerede i<br />
1970 foretog således i Danmark de første 8 fosteranalyser af denne type.<br />
41
Brugen af fosterdiagnostik ekspanderede kraftigt de følgende år, og i 1981<br />
kom den første vejledning fra <strong>Sundhedsstyrelsen</strong>, som fastlagde, hvorledes<br />
denne aktivitet burde foregå. Vejledningen revideredes i 1994 og gælder<br />
stadig. Et udvalg i <strong>Sundhedsstyrelsen</strong>s regi arbejder i øjeblikket med at<br />
revidere betænkningen fra 1994.<br />
Lovgrundlag<br />
Som nævnt hviler tilbudet om prænatal diagnostik i Danmark på <strong>Sundhedsstyrelsen</strong>s<br />
vejledning ”Prænatal Genetisk Information, Rådgivning og<br />
Undersøgelse” fra 1994. I denne fastslås det, at kun kvinder med en risiko<br />
på over 1% for at få et abnormt foster kan tilbydes fosterdiagnostik. På<br />
dette grundlag opstilles indikationerne for fosterdiagnostik, som – hvad<br />
angår genetiske sygdomme – er: 1) par der tidligere har født et barn med<br />
en svær arvelig betinget sygdom, har svær arveligt betinget sygdom i familien,<br />
eller har haft tre eller flere aborter, 2) kvinder over 35 år.<br />
Hvad angår valg af testen, anbefales udtagelse af fosterceller undtagen ved<br />
forekomst af kromosomfejl i fjernere familie, hvor den såkaldte tripletest i<br />
stedet rekommanderes. Ved risiko for svære misdannelser af ikke arvelig<br />
genese anbefales ultralydundersøgelse.<br />
I vejledningen understreges derudover behovet for, at disse par får fyldestgørende<br />
information såvel før som efter prøvetagningen.<br />
Påvises alvorlig sygdom eller handicap hos fosteret, kan den gravide – evt.<br />
efter anmodning ifald graviditeten er fremskreden – få svangerskabet<br />
afbrudt ved provokeret abort (Lov om svangerskabsafbrydelse, 1973).<br />
Som det fremgår af vejledningen, vil prænatal genetisk diagnostik for<br />
genetiske sygdomme komme i betragtning ved mere end 1% risiko for<br />
fødsel af et barn med enten svær kromosomfejl eller svær monogen/polygen<br />
sygdom. I det første tilfælde drejer det sig om en kromosomanalyse på<br />
fostercellerne og i det andet tilfælde om analyse af DNA fra fostercellerne<br />
eller i sjældne tilfælde enzymaktivitetsmålinger på fostercellerne. Det<br />
typiske klientel for kromosomsygdomsdiagnostikken er par, hvor kvinden<br />
er over 35 år, par hvor en af parterne bærer en balanceret translokation og<br />
endelig par, der tidligere har født et barn med en kromosomfejl. Denne<br />
gruppe udgør hovedparten af de 7-8000 prænatale diagnostiske undersøgelser,<br />
der årligt udføres i Danmark. Ifølge Dansk Cytogenetisk Centralregister<br />
blev der i 1995 udført prænatal diagnostik 117 gange på indikation<br />
af monogent arvelig sygdom og i 42 tilfælde på indikation af balanceret<br />
translokation. For dominante sygdomme drejer det sig om par, hvor en af<br />
forældrene (eller for sent debuterende sygdomme i en af bedsteforældrene)<br />
har en svær sygdom. For de recessive sygdomme vil det næsten udelukkende<br />
være par, hvor det – ofte på grund af at de har født et sygt barn –<br />
vides at begge er bærere.<br />
42
Hvad angår befolkningens ønsker om at få foretaget en fostervandsundersøgelse,<br />
kan det bedst bedømmes ved at se, hvor mange af de > 35-årige<br />
gravide, der vælger at få foretaget en fostervandsundersøgelse. Som nævnt<br />
er alle kvinder, der er gravide og mere end 35 år gamle, berettiget til at få<br />
foretaget en fostervandsundersøgelse, og formentlig er langt de fleste også<br />
bekendte med, at tilbudet forefindes. Der har aldrig været 100% acceptrate<br />
af tilbudet. Tilbage i 80'erne var accept-raten på landsplan ca. 75% med en<br />
noget højere rate i den østlige del af Danmark og en lavere rate i den vestlige<br />
del. I de senere år har vi set et jævnt fald i acceptraten, således at nu<br />
kun mellem 50-60% af de gravide kvinder over 35 år vælger at få foretaget<br />
en prænatal undersøgelse (Dansk Cytogenetisk Centralregister, Jan Hansen,<br />
personlig meddelelse).<br />
En væsentlig grund til dette jævne fald er formentlig, at andre metoder,<br />
specielt ultralydundersøgelser er blevet mere udbredte, og at mange kvinder<br />
vælger at nøjes med mere uspecifikke risikoscreeninger. Det kan dog<br />
ikke afvises, at der i befolkningen er et holdningsskred over mod i større<br />
udstrækning at ville acceptere skæbnens tilskikkelser uden brug af<br />
moderne teknologi.<br />
Prænatale diagnostiske metoder<br />
Som nævnt kan de prænatalt diagnostiske metoder inddeles i dels den<br />
ikke-invasive metode, nemlig ultralydundersøgelsen og dels de invasive<br />
tests, der omfatter blodprøver på moderen og invasive udtagninger af<br />
fosterceller fra graviditeten. I det følgende afsnit vil de invasive tests vil<br />
blive beskrevet en efter en. Hvad angår ultralydundersøgelser vil undersøgelsen<br />
for grove anatomiske abnormiteter bliver ikke omtalt her. Kun den<br />
specielle ultralyd-baserede måling af nakkefold, der specifikt kan pege<br />
mod risiko for kromosomsygdom omtales.<br />
Fostervandsprøve (amniocentese)<br />
Amniocentese betyder udtagning af fostervand. Amniocentesen udføres<br />
som ofte i 15.-16. graviditetsuge, hvor der normalt er ca. 200 ml fostervæske.<br />
I denne fostervæske findes en del celler – såvel levende som døde –<br />
som alle stammer fra fosteret. Selve indgrebet er simpelt og kræver ikke<br />
bedøvelse og foregår ved at man under ultralydvejledning fører en lang<br />
kanyle ind i fosterhulen og udtager 15-20 ml fostervand. Cellerne i dette<br />
fostervand isoleres og sættes i kultur. Den levende fraktion af cellerne vil<br />
herefter dele sig, og man kan herefter fremstille såvel kromosompræparater<br />
eller DNA fra disse. Cellerne kan også bruges til enzymmålinger. Selve<br />
fostervandet bliver anvendt til at bestemme proteinstoffet alfaføtoprotein,<br />
som findes forhøjet, hvis fosteret har en huddefekt.<br />
Amniocentese anses generelt for at være en meget sikker procedure. Den<br />
er uden nogen risiko for moderen, mens der er 0,5% eller 1% risiko for at<br />
43
fremkalde en utilsigtet abort ved indgrebet (Tabor et al., 1986, Tabor,<br />
1988). Ved amniocentese kan der opstå en utæthed af fosterhinderne med<br />
afgang af fostervand. Idet der er et ret beskedent antal levende celler, tager<br />
opdyrkningen af amnioncellerne temmelig lang tid, og prøvesvar efter en<br />
amniocentese kommer som regel først 2-3 uger efter, at prøven er taget.<br />
Moderkageprøve (chorion villus biopsi, CVS)<br />
Efter befrugtningen af ægget deler denne første celle sig hurtigt til en lille<br />
cellehob. Ret hurtigt begynder cellemassen at dele sig i to distinkte dele,<br />
nemlig en indre cellemasse, der bliver til fosteret, og en ydre cellemasse,<br />
der bliver til hinder og moderkage. Hinderne og moderkagen er altså<br />
udviklet fra samme befrugtede æg som fosteret, og cellerne i dette væv vil<br />
derfor have samme genetiske sammensætning som fosteret. En biopsi af<br />
chorion villus betyder at man tager en prøve af moderkagevævet og undersøger<br />
arvemassen her for at kunne undersøge fosterets genetiske status.<br />
Chorion villus biopsien udføres i 10.-12. graviditetsuge. Teknisk er den<br />
lidt vanskeligere end amniocentese. Den foretages ved indstik gennem<br />
bughulen under ultralydvejledning. Da man udtager væv fra overgangen<br />
mellem foster og moder, er der en beskeden risiko for, at man får moderens<br />
celler ud sammen med eller i stedet for fosterets celler.<br />
Risikoen ved chorion villus biopsien er også ganske lille. Der anses ikke at<br />
være risiko for moderen, men der en abortrisiko på 0,5-1% ligesom for<br />
amniocentesen (Smidt-Jensen et al., 1992). Meget tidlig prøvetagning med<br />
CVS (før 9. uge) har været mistænkt for at give risiko for misdannelser.<br />
Svartiden for en chorion villus biopsi er betydelig kortere end for en<br />
amniocentese, idet man får flere celler ud ved chorion villus biopsien.<br />
Typisk varierer svartiderne ved en chorion villus fra 1 dag (ved DNA-analyser)<br />
til 2 uger (kromosomanalyser).<br />
Prænatal risikovurdering for Down’s syndrom<br />
Bortset fra ovennævnte invasive tests, der giver et finalt svar på om et<br />
foster har en given sygdom, eksisterer der flere tests, som giver en risikovurdering,<br />
men ikke er finale tests. Disse tests er primært udviklet til at<br />
vurdere risikoen for Down’s syndrom og er derfor mest pålidelige ved<br />
denne sygdom.<br />
Ultralydscanning af nakkefold<br />
Ved ultralydundersøgelsen af den gravide er det muligt at måle tykkelsen<br />
af den såkaldte nakkefold hos fosteret. Man har konstateret, at denne nakkefold<br />
er noget tykkere end normalt, hvis fosteret har Down’s syndrom.<br />
Således er en tykkelse på over 3 mm i 10.-11. uge og over 6 mm i 16.-18.<br />
44
uge ensbetydende med, at der er øget risiko for at fosteret har Down’s syndrom.<br />
Risikovurderingen forbedres betydeligt, hvis man kombinerer nakkefoldsmålingen<br />
med moderens alder, som vi i forvejen ved er en risikomarkør.<br />
Nogle undersøgelser antyder således, at man med denne kombination<br />
kan påvise op mod 80% af alle fostre med Down’s syndrom og desuden<br />
et betydeligt antal fostre med andre kromosomfejl (Pandya et al.,<br />
1995). Det skal dog understreges, at normale fostre kan have øget nakkefold<br />
og at fostre med Downs syndrom kan have normal nakkefold. En<br />
diagnose baseret på nakkefold-måling er altså ikke final.<br />
Risikovurdering med maternel serumscreening (triple test)<br />
I 1984 blev det påvist, at koncentrationen af alfaføtoprotein i den gravide<br />
kvindes serum var lavere ved tilstedeværelse af Down’s syndrom hos<br />
fosteret, end hvis fosteret var normalt. Dette fænomen er siden blevet søgt<br />
udviklet til en risikovurderingsmarkør, dels alene, men i særdeleshed i<br />
kombination med andre tests. Det blev således hurtigt klart, at testen<br />
kunne forbedres, såfremt målingen af alfaføtoprotein kombineres med<br />
målinger af humant chorion gonadotropin og ukonjungeret østriol i den<br />
gravides serum. Testen fik derefter navnet triple test.<br />
Triple testen er en blodprøve, der udtages i 15.-18. graviditetsuge. Resultatet<br />
foreligger efter få dage. Hvis resultatet tyder på en øget risiko for<br />
Down’s syndrom, bør der følges op med en egentlig invasiv test (amniocentese<br />
eller chorion villus biopsi), idet det også for tripletesten gælder, at<br />
den ikke er så diagnostisk sikker som de invasive tests. Flere videnskabelige<br />
undersøgelser har dog vist, at to ud af tre fostre med Down’s syndrom<br />
vil kunne findes ved brug af denne test (Cuckle, 2000). Kun omkring én ud<br />
af 50 tilfælde med forhøjet risikotal opnået ved tripletesten har imidlertid<br />
Down’s syndrom, ligesom Downs syndrom kan forekomme, selv hvis tripletesten<br />
er normal.<br />
I dag tilbydes triple testen i en vis udstrækning til kvinder, der ønsker prænatal<br />
diagnostik, men ikke opfylder de anbefalede kriterier for amniocentese<br />
eller chorion villus biopsi, samt til kvinder der af en eller anden grund<br />
helst vil undgå den invasive prøve. En klar ulempe ved triple testen er, at<br />
den tages så sent i graviditeten. Hvis udfaldet viser øget risiko og man herefter<br />
må lave en invasiv test og vente på svaret fra denne, kan en eventuel<br />
afbrydelse af svangerskabet ende med at skulle foregå på et meget sent<br />
tidspunkt i graviditeten. Der arbejdes derfor intenst på at udvikle en screening<br />
metode af samme type som triple testen, men som kan anvendes tidligere<br />
i graviditeten. Præliminære resultater tyder på, at serummålinger på<br />
humant choriongotropin og PAPP-A tidligere i graviditeten kan bringes til<br />
at fungere lige så godt som triple testen. Formentlig er den bedste kombination<br />
denne tidlige serumtest kombineret med nakkefoldsmålinger og<br />
korrektion for moderens alder.<br />
45
Diagnostisk sikkerhed ved moderkageprøve og fostervandsprøve<br />
Hvad angår kromosomdiagnostik anses kromosomanalysen på fostervandsceller<br />
og moderkagevæv for at være yderst pålidelige metoder, hvad<br />
det rent analysetekniske angår. Som tidligere nævnt er hovedparten af de<br />
kromosomabnormiteter, man finder ved prænatal diagnostik, antalsfejl,<br />
hvor det skal afgøres om der er 46 eller ikke 46 kromosomer i hver celle.<br />
Dette indebærer en simpel tælling, og da man ofte tæller på 10 adskilte<br />
celler, er den diagnostiske sikkerhed ved selve denne procedure ekstrem<br />
høj. Hvad angår DNA-diagnostik på fostervandsceller og moderkagevær<br />
gælder ligeledes, at disse metoder rent teknisk er yderst sikre. De væsentligste<br />
fejlkilder er af biologisk art, nemlig at de udtagne celler ikke er<br />
repræsentative for fostret. En mere banal grund til dette er, hvis man får fat<br />
i moderens celler i stedet for fosterceller, når man udtager prøvemateriale.<br />
Fejl af denne type er dog relativt lette at forebygge. En anden og mere<br />
besværlig måde at få ikke repræsentative celler ud på er, hvis der i fostret<br />
findes mosaik. Mosaikker er tilfælde, hvor forskellige celler i et individ<br />
har forskellig kromosombesætning eller sygdomsgens indhold. I fosteret<br />
er dette fænomen relativt sjældent, men erfaringen har vist, at der er en<br />
temmelig høj hyppighed af mosaik i moderkage-vævet (ca 1%), hvor dette<br />
er en fejlkilde til moderkagebiopsier. I fostervandsceller er mosaik-hyppigheden<br />
lavere (under 0,25%) Fejl på grund af tilstedevær af mosaik<br />
indebærer, at man kan får falske positive fund, som – hvis man finder en<br />
blanding af syge og raske celler – senere må verificeres eller afkræftes<br />
med en efterfølgende fostervandsprøve.<br />
Hvad angår rene metodefejl (prøveforbytninger, aflæsningsfejl etc.) er<br />
disse langt sjældnere (under 0.1%). Den samlede hyppighed af falske positive<br />
ved PND er således omkring 1%, en hyppighed der i mange tilfælde<br />
mindskes via en ny prøve, da fund af mosaik i prøven foranlediger ny<br />
prøve taget. Den samlede hyppighed af falsk negative er yderst lav, i et<br />
større arbejde fundet til at være ca 0,03% (Hahnemann et al., 1997).<br />
Konsekvenser af påvisning af et abnormt foster ved prænatal diagnostik<br />
I den genetiske rådgivning, der forudgår den prænatale undersøgelse, er<br />
det helt naturligt sammen med parret at komme ind på, hvilke konsekvenser<br />
et par vil tage af et positivt fund. Det sker under disse samtaler, at parret<br />
erkender, at de ikke vil tage en konsekvens (der næsten altid vil være<br />
afbrydelse af svangerskabet) af et positivt fund, og som følge heraf fravælger<br />
overhovedet at få foretaget testen.<br />
De par, der vælger at få foretaget prænatal undersøgelse, kan imidlertid<br />
opdeles i to forskellige kategorier. Den ene er par, der får foretaget undersøgelsen<br />
på grund af forekomst i familien af en arvelig sygdom, og den<br />
anden er par, der – som det eksempelvist er tilfældet ved aldersindikationerne<br />
– har en noget øget risiko for at få et barn med en af flere mulige<br />
46
sygdomme, der ikke før er set i familien. De par, der kender sygdommen,<br />
vil selvsagt være langt bedre rustede til at foretage valget abort/ikke abort i<br />
tilfælde af positivt fund, end parrene med den mere difuse risiko for en for<br />
dem helt ukendt sygdom. Dette afspejler sig i valgene.<br />
I den første gruppe, hvor der oftest er tale om en monogen sygdom, som er<br />
kendt i familien vælger stort set alle abortering, hvis fostret er abnormt<br />
(Tabel 2). Eneste undtagelse for dette er blødersygdommen, hvor grunden<br />
til undersøgelsen ofte er et ønske fra fødselslægen om at vide, om det ventede<br />
barn har blødningstendens.<br />
I den anden gruppe vil der oftest være tale om fund af et foster med en kromosom-fejl,<br />
hvor undersøgelsen er blevet foretaget på grund af kvindens<br />
alder. Parret har derfor ingen forudgående viden om sygdommen, og da<br />
visse kromosom-sygdomme (især kønskromosomfejl) har lettere sygdomsbilleder,<br />
varierer hyppigheden af abort langt mere i denne gruppe<br />
(Tabel 2). Det ses således, at trisomier for kromosomerne 13, 18 og 21, der<br />
giver svære sygdomsbilleder, næsten altid fører til abortering, mens aborthyppigheden<br />
er langt mindre ved kønskromosom-abnormiteterne.<br />
47
TABEL 2<br />
Hyppigheden i Danmark af abortering efter fund af afficeret foster, opgjort<br />
efter diagnose. Årene 1998 og 1999, fraset Fyns Amt (Jan Hansen,<br />
Cytogenetisk Centralregister, personlig meddelelse)<br />
Prænatal diagnose<br />
Antal<br />
tilfælde<br />
Andel<br />
aborterede (%)<br />
Monogene sygdomme<br />
Alfa-1 antitrypsin mangel 1 100<br />
Charcot-Marie-Tooth (CMT) 2 50<br />
Beta-thalassæmi 2 100<br />
Chorea Huntington 4 100<br />
Myoton dystrofi 3 100<br />
Opticus atrofi 1 100<br />
Osteogenesis imp type 1 3 100<br />
Congenit osteogenesis imperfectum 1 100<br />
21-OH defect 2 50<br />
Cystisk fibrose 7 100<br />
Factor X defect 1 0<br />
Morquio syndrom 1 100<br />
Spinal muskelatrofi type 1 3 100<br />
Tyrosinæmi 2 100<br />
Alports syndrom 1 100<br />
Hæmofili A 4 25<br />
Lesch-Nyhans sygdom 1 100<br />
Hunters sygdom 1 100<br />
Fragilt X sygdom 3 100<br />
Duchennes muskel dystrofi 2 100<br />
Kromosomsygdomme<br />
Trisomi 21 122 98<br />
Trisomi 18 43 100<br />
Trisomi 13 18 100<br />
Markerkromosom 8 63<br />
XXY 20 70<br />
XYY 6 67<br />
XXX 7 71<br />
X 23 96<br />
X/XY/XYY 10 50<br />
XXYY 1 100<br />
69 eller 92 kromosomer 10 100<br />
Andre typer ekstra kromosomer 12 67<br />
Ubalancerede fejl i kromosomstruktur 5 40<br />
Kromosom brud 2 0<br />
Ubalanceret translokation 8 100<br />
Mangler i kromosomer 5 60<br />
Nyopstået translokation 16 44<br />
Balanceret translokation 74 1<br />
Balancerede inversioner 31 0<br />
48
Svangerskabsafbrydelse som konsekvens af positive fund<br />
Resultatet af en CVS kan foreligge i 11.-12. uge, mens svaret på en amniocentese<br />
først vil foreligge i graviditetens 17.-18. uge.<br />
Hvor der er påvist abnormitet, tilbydes genetisk rådgivning, og vælger parret<br />
svangerskabsafbrydelse, kan denne i henhold til abortlovgivningen<br />
umiddelbart iværksættes, hvis graviditeten ikke er nået ud over udgangen<br />
af 12. uge (11+6), mens der i tilfælde efter dette tidspunkt skal ansøges om<br />
samrådstilladelse, som sædvanligvis gives i tilfælde af arvelige sygdomme<br />
med en øvre grænse for svangerskabets længde – i praksis ved udgangen<br />
af 23. uge (22+6).<br />
Svangerskabsafbrydelse efter CVS foretages som enhver anden provokeret<br />
abort før 12. uge, hvor kvinden normalt bedøves, hvorefter livmoderhalsen<br />
udvides mekanisk, og graviditeten fjernes med sug.<br />
Efter amniocentese vil kvinden være i 17.-18. graviditetsuge, når prøvesvaret<br />
fremkommer. Svangerskabsafbrydelsen gennemføres som en ”minifødsel”.<br />
Livmoderhalsen blødgøres, og der fremkaldes veer medikamentelt<br />
med bl.a. prostaglandin. Næsten alle har aborteret inden for 24 timer.<br />
Fysiske komplikationer til svangerskabsafbrydelse<br />
Komplikationsrisikoen ved abort indgreb er stigende med stigende graviditetslængde.<br />
I en større dansk undersøgelse af 5.851 første trimester<br />
abortindgreb fandt man, at 356 (6,1%) var kompliceret af blødning, feber,<br />
perforation af livmoderen, udrift af livmoderhals eller persisterende graviditet.<br />
Disse 356 komplicerede indgreb medførte 1889 indlæggelsesdage<br />
(middelværdi 5,3 (1-36)) (Heisterberg og Kringelbach, 1987). Komplikationsfrekvensen<br />
svarer til den, der er oplyst fra 1995 af <strong>Sundhedsstyrelsen</strong>,<br />
hvor frekvensen for alle aborter var 5,5%, men dog højere efter indgreb i<br />
11.-12. svangerskabsuge, hvor den var 7,1%. Andre skandinaviske undersøgelser<br />
har vist komplikationsrater på et tilsvarende niveau (Nesheim,<br />
1984).<br />
Hyppigheden af komplikationer efter medikamentelt induceret 2. trimester<br />
abort synes i nogle undersøgelser lavere end ved abort i 1. trimester (Jerve<br />
& Fylling, 1978), men i en stor dansk undersøgelse af 225 kvinder, som fik<br />
foretaget provokeret abort i 2. trimester optrådte alvorlige komplikationer<br />
umiddelbart i tilslutning til indgrebet hos 22 (11%) og 15 (12%) af 127<br />
kvinder, der kontaktede egen læge efter udskrivelsen optrådte alvorlige<br />
komplikationer inden for den første måned efter udskrivelsen. De hyppigste<br />
komplikationer var blødning og underlivsbetændelse (Jensen et al.,<br />
1987).<br />
49
Psykosociale følger af svangerskabsafbrydelse<br />
Der findes en temmelig omfattende litteratur vedrørende psykologiske<br />
konsekvenser af at få foretaget provokeret abort, men konklusionerne er<br />
modstridende og fundamentalt set mangler pålidelige oplysninger vedrørende<br />
frekvens af episoder af psykiatrisk sygdom efter provokeret abort<br />
(Stotland, 1997). Det er således ikke muligt at angive sikre morbiditetsdata.<br />
Nogle case studier antyder dog forholdsvis høje frekvenser af psykologiske<br />
reaktioner. I en stor dansk registerbaseret undersøgelse, hvor man samkørte<br />
registrerede førstegangsindlæggelser på psykiatriske afdelinger 3<br />
måneder efter provokeret aborter (n=27.234) eller fødsel (n=71.370) og<br />
for alle kvinder mellem 15 og 49 år (n=1.169.819) fandt David et al.<br />
(1985), at abortsøgende indlægges to en halv gang hyppigere (18,4/<br />
10.000) på psykiatrisk afdeling inden for en tre-månedersperiode efter indgrebet<br />
end baggrundsbefolkningen (7,5/10.000) bestående af alle kvinder i<br />
Danmark mellem 15 og 49 år.<br />
I en efterundersøgelse af 86 kvinder påvistes sværere varige psykiatriske<br />
forstyrrelser hos fem procent otte måneder efter provokeret abort, mens<br />
halvdelen havde forbigående symptomer i form af bl.a. sorgreaktion og<br />
skyldfølelse (Ashton, 1980). I dette forholdsvist lille materiale søgte to<br />
procent konsultation hos psykiater, mens 10 procent henvendte sig hos<br />
deres egen læge med følelsesmæssige problemer. Også i en nyere større<br />
dansk undersøgelse fandt man, at 18 ud af 61 kvinder var psykologisk<br />
påvirket fire måneder efter abortindgrebet (Schleiss et al., 1997). Udelod<br />
man kvinder, som havde haft psykiske problemer forud for aborten, var<br />
der ti (16%), der havde psykiske problemer efter aborten. Tidligere psykologiske<br />
eller psykiatriske problemer og ambivalens overfor aborten udgør<br />
risikofaktorer.<br />
To år efter 2.-trimesterabort fandt White-van Mourik et al. (1992), at<br />
omkring 20% af kvinderne stadig var i en følelsesmæssig ustabil tilstand<br />
med grådanfald, tristhed og irritabilitet. Ægtefællen havde tilsvarende<br />
symptomer i op til 12 måneder. Parforholdet var hyppigt truet og parrene<br />
havde tendens til at isolere sig.<br />
I en litteraturoversigt i Science konkluderer Adler et al. (1990), at selv om<br />
der kan være fortrydelse, tristhed og skyldfølelse efter abort, så viser den<br />
væsentlige videnskabelige dokumentation, at abort ikke udgør en væsentlig<br />
psykologisk trussel for de fleste kvinder. Risikoen for svære, negative<br />
reaktioner er lille. Der er dog ikke tvivl om, at nogle kvinder oplever forholdsvis<br />
svære reaktioner efter abort, og noget kunne tyde på, at den følelsesmæssige<br />
påvirkning er større efter 2. trimesters abort end abort i 1. trimester.<br />
50
Fremtidsperspektiver for den prænatale diagnostik<br />
Som nævnt har det prænatale tilbud over de sidste 20 år i det væsentlig<br />
handlet om amniocentese og chorion villus biopsi. De seneste år er disse<br />
tilbud blevet suppleret med risikovurderingstests såsom nakkefoldsmålinger<br />
og triple test.<br />
I den nære fremtid vil man formentlig se et skift hen imod at flere og flere<br />
gravide kvinder, eventuelt alle gravide, får tilbudt disse risikovurderinger<br />
(eventuelt kombineret med at 35-års grænsen ophæves), og at man kun<br />
foretager invasive tests på de kvinder der er kommet ud med en høj risiko<br />
ved risikoscreeningerne. Dette vil, alt andet lige, formentlig indebære en<br />
vis reduktion i antallet af prænatale, invasive prøver.<br />
På grund af den ovenfor beskrevne risiko på 1% risiko for at udløse abort,<br />
har man også af andre veje forsøgt at nå frem til at foretage prænatal diagnostik<br />
uden at anvende invasive teknikker. Størst forventning er der til et<br />
koncept, hvor man kan påvise kromosomabnormiteter og anden genetisk<br />
sygdom hos fostret på fosterceller isoleret fra moderens blod (Bianchi,<br />
1999). Teknikken bygger på det faktum, at der i blodcirkulationen hos en<br />
gravid kvinde til stadighed findes et lille antal fosterblodsceller, som formentlig<br />
er passeret over via moderkagen. Man har i mange år vidst, at<br />
fosterceller fandtes i moderens blod, men da de findes i et meget lille antal,<br />
har der hidtil ikke været mulighed for at opbygge et diagnostisk system på<br />
basis af disse. Antallet vides efterhånden at være i størrelsesordenen 1 kerneholdig<br />
fostercelle pr. 10 7 kerneholdige maternelle celler. I de senere år<br />
har mange grupper forsøgt at udvikle en prænatal diagnostik på basis af<br />
disse celler. Der findes imidlertid to væsentlige forhindringer, der skal<br />
overvindes, før en sådan teknik vil kunne fungere. Den første er, at man<br />
skal opnå en betydelig berigelse af fosterblodscellerne i forhold til moderens<br />
blodceller. Det andet er, at man skal udvikle en fosterspecifik markør,<br />
så man blandt de tilbageværende celler efter berigelsen helt utvetydigt kan<br />
identificere, hvilke der er fosterceller.<br />
Man har forsøgt at berige for fosterceller ved hjælp af fostercelle specifikke<br />
antistoffer enten via separationer baseret på magnetkorn eller via det<br />
såkaldte celle sorter system. Hvad angår fostercelle specifikke markører,<br />
har man forsøgt med forskellige antistoffer dels rettet mod de føtale og<br />
embryonale hæmoglobinvarianter, som normalt ikke ses hos voksne mennesker,<br />
dels mod forskellige tidligt forekommende vævstype antigener,<br />
som kun ses på fosterceller, og endelig mod antigener, som findes på celler<br />
deriveret fra moderkagen. Status for denne udvikling er fortsat, at berigelsesmetoderne<br />
ikke er tilstrækkeligt effektive til at kunne give en ren<br />
fostercellepopulation, hvorfor der stadig er behov for en meget fostercelle<br />
specifik markør. Ingen af ovenfor nævnte markører har dog vist sig at være<br />
tilstrækkelig specifik, idet der blandt celler, der efter berigelse er markerede<br />
som fosterceller, fortsat er en betydeligt overvægt af maternelle celler,<br />
51
dvs. falske positive celler. Med nye og hurtige scanningsystemer kombineret<br />
med forbedrede antistoffer kan det dog ikke afvises, at denne teknik en<br />
dag i fremtiden vil kunne afløse de invasive teknikker.<br />
Præimplantationsdiagnostik<br />
Selv om prænatal diagnostik og præimplantationsdiagnostik tjener samme<br />
formål, er der en række væsentlige forskelle mellem de to undersøgelsesprincipper.<br />
Mens påvisning af et sygt foster ved PGD blot medfører, at det<br />
ikke oplægges i livmoderen, vil der ved PND blive tale om svangerskabsafbrydelse.<br />
Mens der ved PND foretages analyse på tusindvis af celler,<br />
foretages PGD undersøgelsen på enkelt-celle niveau. Hvor PND foretages<br />
under en igangværende graviditet, sker PGD inden graviditet etableres.<br />
Mens konceptionen indtræder under naturlige forhold forud for PND, kræver<br />
PGD kunstig befrugtning.<br />
Udviklingen af in vitro fertilisationsteknikken (IVF) var således en forudsætning<br />
for præimplantationsdiagnostikken. Den indebærer stimulation af<br />
kvindens æggestokke til dannelse af 8-10 oocytter (æg), befrugtning i<br />
laboratoriet og dyrkning af de befrugtede æg. Det første barn efter IVF<br />
behandling blev født i 1978 efter mange års forudgående laboratorieforsøg<br />
(Edwards og Steptoe, 1978). Få år efter omtaltes muligheden for PGD for<br />
første gang i litteraturen (McLaren, 1985), og i 1989 og 1990 publiceredes<br />
henholdsvis den første kliniske anvendelse og den første fødsel af et barn<br />
efter PGD (Handyside et al., 1989, Handyside et al., 1990). Antallet af<br />
centre, der udfører PGD, og antallet af behandlinger er øget år for år (Harper<br />
og Handyside, 1994, Harper, 1996). Der er afholdt adskillige internationale<br />
møder og under European Society for Human Reproduction and<br />
Genetics (ESHRE) er der etableret et ”konsortium”, som skal sikre samarbejde<br />
mellem de grupper, som arbejder med PGD, monitorering af udviklingen<br />
inden for området (ESHRE PGD Consortium, 1999, 2000, 2001) og<br />
medvirke til multicenterundersøgelser med henblik på bl.a. opfølgning af<br />
de børn, som fødes efter PGD (Southcliffe, A., personlig meddelelse).<br />
Nordisk survey<br />
I forbindelse med nærværende MTV analyse har projektgruppen gennemført<br />
en spørgeskemaundersøgelse med henblik på afdækning af en række<br />
forhold vedrørende PGD i Norden. Spørgeskemaet udsendtes i novemberdecember<br />
2000 til alle 65 fertilitetsklinikker i Norden. I spørgeskemaet<br />
bad man i første omgang om oplysning om, hvorvidt klinikken aktuelt<br />
udførte PGD eller planlagde en sådan aktivitet. Hvis klinikken udførte<br />
PGD, bad man om en række oplysninger vedrørende, hvor mange centre<br />
der var i landet, regelsæt for anvendelse af PGD i landet, hvornår klinikken<br />
udførte sin første PGD, hvilken type af sygdomme, man udførte PGD<br />
ved, hvor mange cykli, der var påbegyndt og gennemført samt succesrate<br />
mål ved kliniske graviditeter. Endelig udbad man sig oplysninger om vur-<br />
52
deret pris for en PGD cyklus samt hvor mange arbejdstimer, der anvendtes<br />
per uge til henholdsvis klinisk og forskningsrelateret PGD for læger, biologer,<br />
laboranter, sygeplejersker og sekretærer. Spørgeskemaet blev besvaret<br />
af 53 klinikker (81,5%) og med stor sikkerhed alle klinikker, som aktuelt<br />
udfører PGD. Resultaterne af denne spørgeskemaundersøgelse anvendes<br />
i det følgende i forbindelse med beskrivelse af de aktuelle diagnostiske<br />
muligheder inden for PGD, resultater af PGD samt i organisationsafsnittet.<br />
Lovgrundlag<br />
I Lov om kunstig befrugtning af 10. Juni 1997 Kap. 2 § 7 stk. 1 gives tilladelse<br />
til genetisk undersøgelse af et befrugtet æg, som kun må foretages i<br />
de tilfælde, hvor der er en kendt og væsentlig øget risiko for, at barnet får<br />
en alvorlig, arvelig sygdom. I stk. 2 åbnes op for mulighed for at foretage<br />
genetisk undersøgelse i forbindelse med IVF behandling på grund af<br />
ufrugtbarhed, hvor en sådan undersøgelse kan påvise eller udelukke en<br />
væsentlig kromosomabnormitet. I <strong>Sundhedsstyrelsen</strong>s vejledning af 30<br />
september 1997 om kunstig befrugtning og anden reproduktionsfremmende<br />
behandling beskrives de nærmere retningslinier i et særligt afsnit.<br />
Det fremgår heraf blandt andet, at præimplantationsdiagnostik alene må<br />
finde sted i forskningsregi, dvs. efter en videnskabelig protokol, vurderet<br />
og godkendt i det videnskabsetiske komitésystem. Ønskes metoden herefter<br />
videreført uden for forskningsmæssigt regi, forudsættes Sundhedsministerens<br />
godkendelse.<br />
I vejledningen specificeres i øvrigt følgende: – at det skal foreligge en<br />
kendt risiko, – at der skal tilbydes forudgående prænatal genetisk rådgivning,<br />
– at man forudser, at behovet for PGD forventes at gælde de ganske<br />
særligt belastede slægter, – at der lægges vægt på sygdommens sværhedsgrad<br />
i den ramte familie og ikke sygdomsdiagnosen alene, – at man afstår<br />
fra at opstille en ”positivliste” på grund af risiko for stigmatisering og variabilitet<br />
i sygdomsbilledernes sværhedsgrad fra familie til familie. Desuden<br />
nævnes eksempler på en række arvelige sygdomme, hvor PGD kunne<br />
overvejes, herunder cystisk fibrose, Huntington’s Chorea, Hæmofili A og<br />
B, Multipel endokrin neoplasi eller ved translokationer. Endelig forbydes<br />
genetisk screening for andre alvorlige arvelige sygdomme end den i familien<br />
kendte.<br />
I et efterfølgende afsnit uddybes lovens §7 stk. 2, hvor muligheden for<br />
aneuploidiscreening i forbindelse med IVF behandling.<br />
Klinisk forløb af en præimplantationsbehandling<br />
En PGD behandling forløber over fire faser. Først gennemgår kvinden hormonel<br />
stimulation af æggestokkene efterfulgt af ægudtagning og befrugtning<br />
af æggene i laboratoriet (IVF). I anden fase foretages blastomerbiopsi,<br />
dvs. at der ved mikromanipulation udtages én eller to celler (blasto-<br />
53
merer) fra det tidlige befrugtede æg (embryon). I tredje fase foretages den<br />
genetiske diagnostik med FISH eller PCR teknik afhængig af sygdomsproblematikken,<br />
og i fjerde fase oplægges ét eller to raske embryoner.<br />
Det kliniske forløb af en præimplantationsdiagnostik svarer altså til en in<br />
vitro fertilisationsbehandling (IVF). Alle behandlingscykli starter med<br />
nedregulering med Suprecur nasal spray 0,1 mg fire gange per 24 timer fra<br />
cyklusdag 21. To uger efter bliver patienten skannet og FSH stimulation<br />
påbegyndes postmenstruelt med en start dosis på 100-150 IE FSH (Puregon<br />
® ) per dag eller tilpasset individuelt. Efter påbegyndt stimulation reduceres<br />
Suprecurdosis til tre pust i døgnet. Efter 9 dages stimulation bliver<br />
ovarieresponset vurderet ved vaginalskanning og derefter efter behov, idet<br />
der gives HCG (Profasi ® , 10.000 IU s.c.) ved tilstedeværelse af et passende<br />
antal follikler > 18 mm 37 timer før ægudtagning. Der bliver i forbindelse<br />
med ægudtagningen givet Petidin i.v. (25-50 mg) og Midazolam<br />
(1,25-2,5 mg), og der anlægges paracervikalblokade med Lidocain. Hver<br />
follikel tømmes transvaginalt med en dobbeltløbet kanyle (Cook ® , 16G) i<br />
høstmedium (Medicult ® ), idet hver follikel om nødvendigt bliver skyllet<br />
omhyggeligt.<br />
Oocytterne flyttes herefter over i dyrkningsmedium (Medicult ® ) i Nunc ®<br />
firebrøndsbakker og inkuberes ved 37 o C i en fugtet atmosfære indeholdende<br />
5% CO 2 . To timer senere tilsættes 150.000 spermatozoer til hvert<br />
æg. Sædprøverne behandles med gradient centrifugering (Puresperm ® ).<br />
I de tilfælde, hvor den senere diagnostik foretages med PCR (se ovenfor),<br />
bliver befrugtning foretaget ved ICSI efter standard procedurer (Van Steirteghem<br />
et al., 1996) med anvendelse af pipetter fra SWEMED LAB International<br />
AB og mikromanipulatorer fra Narishige Co. Dette skyldes, at<br />
man er nødt til at fjerne de cumulusceller og eventuelle sædceller, som kan<br />
sidde på æggets overflade. Ved den senere blastomerbiopsi risikerer man<br />
ellers tilblanding af disse celler og fejlagtig opformering af moderens<br />
DNA fra disse celler. Et døgn senere flyttes oocytterne til en anden brønd<br />
med rent medium og inspiceres for tegn til befrugtning. Tredje døgn efter<br />
ægudtagningen foretages embryobiopsi (se nedenfor).<br />
På baggrund af den genetiske undersøgelse udvælges de to raske embryoner,<br />
der morfologisk bedømmes til at give størst graviditetschance. Disse<br />
transfereres til livmoderen med et kateter (embryotransfer catheter,<br />
Cook ® ). Fertilisationsrater beregnes på grundlag af andel af æg med to<br />
pronuclei og/eller deling, også i tilfælde af ICSI (hvor kun metafase II æg<br />
blev injiceret).<br />
Der gives progesteron som lutealfasestøtte (Progestan ® , 100mg x 4 vaginalt)<br />
startende to dage efter ægudtagning. To uger efter embryo transfer<br />
(ET) tages en blodprøve til måling af S-HCG, og et niveau >20 IU defineres<br />
som en positiv graviditetstest. Gravide skannes rutinemæssigt transva-<br />
54
ginalt 5 uger efter ET. En klinisk graviditet defineres som tilstedeværelsen<br />
af mindst ét levende foster intrauterint.<br />
Da PGD indebærer frasortering af sygdomsbærende embryoner er antallet<br />
af udtagne oocytter kritisk. Ved normal IVF udtages i gennemsnit 8-10<br />
oocytter, hvoraf ca. 5 vil blive befrugtet efter tilsætning af sædceller. Ud af<br />
de 5 vil ofte kun 4 dele sig, men måske kun 3 være egnet til blastomerbiopsi.<br />
Udvælgelse af et eller to raske embryoner skal altså ske blandt<br />
disse tre embryoner, som måske ikke alle har udviklet sig optimalt. Hvis<br />
der udtages færre æg, er der dårlig embryoudvikling eller er en usædvanlig<br />
overvægt af ”syge” embryoner er risikoen tilstede for, at der ikke er<br />
egnede embryoner til oplægning og behandlingsforsøget må aflyses. Erfaringer<br />
fra Bruxelles viser, at PGD bør opgives, hvis der udtages færre end<br />
6 oocytter, og patienterne bør informeres om en lille graviditetschance,<br />
hvis der udtages under 9 oocytter (Vandervorst et al., 1998). Disse forhold<br />
understreger, at PGD patienter i højere grad end ved almindelig IVF skal<br />
hormonstimuleres meget målbevidst og at særdeles omhyggelig ægudtagning<br />
er nødvendig, da hvert æg er afgørende. Ikke desto mindre er frekvensen<br />
af aflyste cykli ved PGD højere end ved IVF (se senere). Disse<br />
forhold medfører, at patienter med et forventeligt dårligt ovarieresponse på<br />
hormonstimulation (små ovarier, forhøjet basalt FSH) bør frarådes denne<br />
behandling.<br />
Embryobiopsi<br />
Tre døgn (dag 4) efter ægudtagningen har embryonerne typisk delt sig til<br />
mellem 2 og 8 celler. På dette tidspunkt fjernes 1 – 2 celler fra befrugtede<br />
æg, der har delt sig til 4 celler eller mere. Fra embryoner på 4 – 5 celler<br />
fjernes der højst en celle, medens der fra embryoner med 6 celler eller flere<br />
fjernes 1-2 celler afhængig af den diagnose, som skal foretages (se under<br />
FISH og PCR). Biopsi af to blastomerer fra embryoner med > 7 celler ser<br />
ikke ud til at influere på implantationspotentialet (Van de Velde et al.,<br />
2000). Fjernes mere end fire blastomerer fra et 8-celle embryon er overlevelsen<br />
ringe både in vivo og in vitro (Liu et al., 1993).<br />
Før embryobiopsien overføres embryonet til biopsimedie i en petriskål.<br />
Biopsimediet er forskelligt fra dyrkningsmediet ved ikke at indeholde calcium<br />
og magnesium, hvilket medfører, at de enkelte celler løsnes fra hinanden<br />
og derved er lettere at udtage. Dette er en reversibel proces, således<br />
at cellebindingerne gendannes, når embryonet efter biopsi overføres til<br />
dyrkningsmedie indeholdende calcium og magnesium.<br />
Embryonet biopseres under et mikroskop (500 x forstørrelse), hvor det<br />
fastholdes med en tynd glaspipette ved hjælp af mikromanipulationsudstyr.<br />
Derpå laves der et hul i zona pellucida på ca. 30 – 40 µm, enten med<br />
acidified Thyrodes solution (pH 2,2 – 2,4) eller med en infrarød laser<br />
(1460 nm). Der er ikke forskel på graviditetsrater mellem PGD foretaget<br />
55
efter biopsi med laser og Tyrode’s solution (ESHRE PGD Consortium Steering<br />
Committee, 2000). En tynd glaspipette (åbning 35 µm) føres hen til<br />
hullet, og der udtages 1 – 2 celler fra embryonet. Petriskålen overføres til<br />
en sterilbænk, hvor de udtagne celler præpareres til FISH eller PCR analyse.<br />
Embryonet overføres til friskt dyrkningsmedie og dyrkes videre til<br />
næste dag, hvor udvælgelsen af de raske og egnede embryoner sker med<br />
henblik på oplægning i livmoderen.<br />
Blastomer eller pollegemediagnostik ?<br />
Præimplantationsdiagnostik kan udføres på celler (blastomerer) udtaget<br />
fra et 4-8 celle embryon, men genetisk information kan også opnås ved<br />
udtagning af det første og/eller andet pollegeme, der fremkommer ved de<br />
to meiotiske reduktionsdelinger. Pollegemebiopsi anvendes specielt til<br />
aneuploidiscreening, da langt de fleste aneuploide embryoner skyldes fejl i<br />
meiosen hos kvinden. Da fejl kan opstå i begge meiotiske delinger, bør<br />
begge pollegemer imidlertid undersøges. Begge pollegemer er tilstede få<br />
timer efter befrugtningen. Det betyder, at biopsien kan foretages inden celledelingerne<br />
begynder, og der skal ikke fjernes nogle af blastomererne.<br />
Ulempen ved metoden er, at den kun siger noget om moderens arveanlæg<br />
og ikke om faderens. Metoden kan anvendes til genspecifik diagnostik ved<br />
PCR. Det kræver, at både første og anden pollegeme undersøges, da<br />
udveksling af arvemateriale (rekombination) kan forekomme, hvilket gør<br />
analysen af kun ét pollegeme uanvendeligt.<br />
Langt hovedparten af alle PGD centre i verden anvender blastomerbiopsi.<br />
Et par store centre anvender pollegemebiopsi, men hovedsageligt til aneuploidiscreening,<br />
hvor kvinden er over 35 år, der i IVF sammenhæng er en<br />
høj alder (over 35 år). Ifølge rapport fra ESHRE PGD Steering Committee<br />
(2001), er der i alt i forbindelse med diagnose for arvelige sygdomme foretaget<br />
blastomerbiopsi ved 388 behandlinger og pollegemebiopsi ved 2<br />
behandlinger.<br />
Særlige aspekter i forbindelse med PGD<br />
PGD adskiller sig fra PND ved at diagnosen stilles på blot én kopi af genomet,<br />
nemlig det arvemateriale, der er i cellekernen på en udtagen blastomer.<br />
Ved PND er det derimod muligt at foretage analyse på tusinder af celler<br />
udtaget fra fostervandet eller moderkagen. Ved genspecifik PCR analyse<br />
ved PGD må der derfor tages særlig forholdsregler ved præparationen<br />
af blastomererne. Tilblanding af blot én kopi af fremmed DNA fra omgivelserne<br />
eller fra den person, der præparerer blastomererne og udfører<br />
PCR analysen vil medføre risiko for en fejldiagnose. Ved PCR i forbindelse<br />
med PND har forurening af få DNA kopier derimod ingen indflydelse,<br />
da selve materialet, her findes i tusinder af kopier, og mindre forurening<br />
vil derfor ikke opdages.<br />
56
Hvis der ved en analyse for cystisk fibrose (CF) tilblandes DNA (én celle<br />
er nok) fra en person, der ikke har CF, kan et sygt embryo fejlagtigt diagnostiseres<br />
som rask anlægsbærer. Oplægges et sådant fejldiagnosticeret<br />
embryon i livmoderen, vil der blive født et barn med CF.<br />
For at minimere risikoen for kontaminering arbejdes i sterilbænke, som<br />
inden anvendelse belyses med UV lys, der ødelægger DNA. Derudover er<br />
personen, der arbejder ved bænken, iført kittel, sterile handsker, mundbind<br />
og hårnet. De reagenser, der anvendes til PCR analysen, er testet fri for<br />
DNA ved at analysere 100 blindprøver, inden reagenserne anvendes til klinisk<br />
PGD.<br />
For at kunne opdage evt. DNA forurening undersøges DNA fra parret, der<br />
er i behandling med PGD analyseret med polymorfe DNA markører<br />
(anvendes til retsgenetik). En informativ markør anvendes ved PGD<br />
behandlingen sammen med den genspecifikke analyse i en multiplex PCR.<br />
Dette gøres for med stor sikkerhed at kunne sikre, at det DNA, der analyseres<br />
stammer fra parret. Markøren skal i analysen vise et mønster, der<br />
svarer til det kendte fra parret. Desuden analyseres to celler fra det samme<br />
embryon, hvis det er muligt. Hvis resultaterne stemmer overens, er det en<br />
yderligere sikkerhed på, at prøven ikke er forurenet.<br />
Betydningen af selve embryonets kvalitet må ikke undervurderes. Total<br />
opformeringssvigt kan ske ved embryoner, der er apoptotiske eller nekrotiske,<br />
dvs. de er gået i stå eller er fragmenterede. Man skal kunne se en tydelig<br />
kerne ved biopsien. Det er indlysende, at problemer også kan opstå,<br />
hvis blasterne er flerkernede. Mosaicisme og aneuploidi kan føre til fejldiagnose<br />
ved både FISH og PCR analyse. Monosomi for det kromosompar,<br />
hvor et sygdomsgen er placeret kan give anledning til fejldiagnose ved<br />
dominant arvelige sygdomme. Ved monosomi vil et bærer embryon af en<br />
recessive sygdom fejlagtigt blive diagnosticeret som sygt eller normalt.<br />
To andre fejlkilder ved PCR på enkeltcelleniveau er allel dropout (ADO)<br />
og præferentiel opformering (PA). ADO betyder, at det ene allel ikke er<br />
blevet opformeret og PA betyder at det ene allel er opformeret i langt<br />
højere grad end det andet allel. PA kan medføre, at det ene allel ikke kan<br />
erkendes ved analysen. Risikoen for at denne situation opstår, er minimeret<br />
ved indførelse af flourescens PCR og anvendelse af polymorfe, informative<br />
markører (Handyside et al., 1992, Sherlock et al., 1998). Opstår<br />
ADO og PA ved et heterozygot embryon, vil det diagnosticeres som enten<br />
homozygot rask eller syg, da kun det ene allel erkendes.<br />
Ved en autosomal recessiv sygdom betyder dette blot, at et heterozygot<br />
embryon, som er rask, vil blive kasseret i tilfælde af ADO eller dårlig<br />
opformering af det raske allel. Derimod vil embryonet blive anvendt til<br />
oplægning i livmoderen i tilfælde af ADO eller dårlig opformering af det<br />
syge allel, hvilket dog i denne situation kun vil medføre graviditet med et<br />
raskt barn, der er bærer.<br />
57
Ved en dominant sygdom vil ADO af det syge allel medføre, at det ikke<br />
erkendes, at der er tale om et embryon, der vil udvikle sig til et sygt barn.<br />
ADO af det raske allel vil medføre, at embryonet kasseres, hvilket det<br />
imidlertid også ville være blevet uden ADO eller PA, da det jo korrekt<br />
diagnosticeres som sygt, uanset ADO eller PA. ADO og PA synes afhængig<br />
af, hvilket DNA område, dvs. gen, der analyseres. ADO og PA kan<br />
ikke undgås, og der accepteres generelt ADO eller PA med en hyppighed<br />
på 10% (Van de Velde et al., 2000). Frekvensen af ADO og PA for et<br />
givent gen undersøges ved at analysere celler fra en heterozygot cellelinie.<br />
Til kønsdiagnostik ved X-bundne sygdomme og til translokationsdiagnostik<br />
anvendes ved PND kromosomanalyse, hvor de enkelte kromosomer<br />
kan identificeres i et mikroskop. En normal kromosomanalyse kan ikke<br />
foretages ved PGD, da præparation af en celle ikke umiddelbart kan lade<br />
sig gøre, så alle kromosomer er synlige. Derfor anvendes der til PGD i stedet<br />
FISH analyse, hvor det er muligt at visualisere et begrænset antal kromosomer<br />
i forskellige farver. Til kønsdiagnostik farves kønskromosomerne<br />
i hver sin farve, således at det er muligt at skelne hanlige fra hunlige<br />
embryoner. Ved translokationsdiagnostik farves de to kromosompar, der er<br />
involveret i translokationen i hver sin farve (Robertsonske translokationer).<br />
På denne måde kan det ses, om der er tale om en balanceret kromosombesætning<br />
i cellen eller om kromosombesætningen er ubalanceret,<br />
hvilket vil føre til et sygt foster, der i øvrigt oftest aborteres spontant.<br />
Ved PND undersøges normalt mindst ti celler ved en kromosomanalyse,<br />
som er meget sikker, medens der ved PGD kun undersøges 1-2 celler med<br />
FISH. Der er derfor visse risici for fejldiagnose ved FISH. Der kan på cellen<br />
være en lysende plet, der i virkeligheden er en forurening, men tolkes<br />
som et kromosom. En anden fejlkilde er svage signaler og opsplittede pletter.<br />
Det kan også forekomme, at to kromosomer ligger så tæt på hinanden,<br />
at de to prikker analyseres som én prik. Dette vil oftest medføre, at et normalt<br />
hunligt embryon, diagnosticeres til at have kun ét X kromosom (Turner<br />
syndrom). Konsekvensen er derfor, at det vil blive kasseret, selv om<br />
det i virkeligheden er normalt. Ved translokationer, hvor der findes mange<br />
ubalancerede varianter, kan sammenfald af to signaler med samme farve<br />
medføre, at et ubalanceret embryon fejlagtigt diagnosticeres som normalt.<br />
Hvis embryonet indeholder > 6 celler, analyseres der derfor altid to celler<br />
ved PGD ved translokationer (Van de Velde et al., 2000).<br />
Sikkerhed på diagnosen<br />
Internationale erfaringer<br />
I rapporten fra ESHRE PGD konsortiet for 2001 redegøres der for resultaterne<br />
af opfølgning af kliniske graviditeter med præ- eller postnatal diagnostik.<br />
Rapporten omfatter i alt 266 fødsler eller igangværende graviditeter<br />
(> 12 uge), i alt 359 fostre/børn. I alt er der foretaget prænatal diagnose<br />
58
i 226 tilfælde og postnatal diagnose i 39 tilfælde, dvs. hos 74% (265/359)<br />
af fostrene/børnene. Der er i alt fundet 7 fejldiagnoser ved disse undersøgelser<br />
svarende til en risiko på mellem 2.6% (7/265) og 1,9% (7/359) for<br />
en fejldiagnose. Derudover er der observeret en ubalanceret translokation<br />
hos et spontant aborteret foster, hvor faderen var bærer af en 11;22 translokation<br />
(ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2001).<br />
I opgørelsen indgår 145 FISH cykli. Der er her observeret 2 fejldiagnoser<br />
(1,3%) i form af en 46, XX, som fejlagtigt var diagnosticeret som 46, XY<br />
og et embryon, der ved aneuploidiscreening var diagnosticeret normalt<br />
viste sig at være en trisomi 21.<br />
Med PCR er der foretaget analyse 81 tilfælde, og der er observeret 5 fejldiagnoser<br />
svarende til 6,1% (5/81). Imidlertid er fejldiagnosen i 2 af de 5<br />
tilfælde forekommet ved en forældet PCR analyse for køn, som stort set<br />
ikke anvendes i dag, hvor kønsdiagnose stilles ved FISH analyse.<br />
Erfaringer fra Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
Der er udført 27 PGD behandlinger ved Center for Præimplantationsdiagnostik,<br />
heraf 8 for CF, 11 kønsdiagnoser og 9 for kromosomsygdomme.<br />
Resultater ved CF analyse på blaster (ialt 31 med konklusivt svar) har vist<br />
at 9 ( 29%) var raske, 6 (19%) var bærere og 16 (52%) var syge. I alt 24<br />
(44%) gav ikke et konklusivt svar.<br />
Ved ialt 16 af de 31 analyser kunne celler fra det overskydende embryon<br />
analyseres (reanalyse). Alle raske og alle bærere viste samme resultat. Dog<br />
viste det sig at der var allel-dropout i 6 (38%) tilfælde, hvor et embryon<br />
var diagnosticeret som sygt, hvilket betyder, at de 6 i virkeligheden var<br />
raske og kunne have været iblandt de embryoner, der kunne have været<br />
transfereret. Der var ingen fejldiagnoser, hvor et embryon der var diagnosticeret<br />
som raskt eller bærer i virkeligheden var sygt. Den høje rate af<br />
allel dropout kan uden tvivl tilskrives, at man i indkøringsperioden formentlig<br />
har biopseret for mange underlødige (apoptotiske) embryoner.<br />
Der er undersøgt 116 blaster med FISH til kønsdiagnose. I alt 95 (82%)<br />
gav et konklusivt svar, hvor der fandtes 34 (36%) hunlige embryoner, 39<br />
(41%) hanlige embryoner og 22 (23%) aneuploide embryoner. Der er i alt<br />
reanalyseret 47 embryoner, og der var ingen fejldiagnoser. I alt 28% af de<br />
reanalyserede embryonerne var mosaiske. I ét tilfælde indeholdt et hanligt<br />
mosaisk embryon en celle med den hunlige karyotype, hvilket kunne føre<br />
til en fejldiagnose.<br />
Der er undersøgt 1-2 blastomerer fra 47 embryoner med henblik på at<br />
diagnosticere translokationer. Alle 100% gav et konklusivt svar. I alt 16<br />
(34%) var balancerede og derfor egnede til transferering. I alt 31 (66%)<br />
var ubalancerede. Der kunne foretages reanalyse på 33 embryoner. Alle i<br />
gruppen af embryoner, der var diagnosticeret som balancerede blev verifi-<br />
59
ceret ved reanalysen. I gruppen af embryoner diagnosticeret som værende<br />
ubalancerede, indeholdt 3 mosaiske embryoner både balancerede og ubalancerede<br />
blastomerer. I to tilfælde diagnosticeredes embryoner som ubalancerede,<br />
selv om henholdvis 7 af 8 og 12 af 13 viste en balanceret karyotype.<br />
Metodemæssige overvejelser<br />
Sikkerheden på diagnosen er som nævnt ovenfor afhængig af mange parametre<br />
så som kontamination fra operatør eller reagenser, mangel på amplifikation<br />
(ADO, PA), aneuploide celler og rekombination. Lewis et al.<br />
(2001) har opstillet en model til at udregne risikoen for at et embryon, der<br />
diagnostiseres raskt, alligevel er sygt. Modellen omfatter både recessiv og<br />
dominant arvegang. I modellen indgår fire komponenter: cellens kromosomer,<br />
rekombination, kontamination og amplifikation. Ud fra litteraturen<br />
fastsættes værdier for disse parametre. Sandsynligheden for at en celle er<br />
diploid for det relevante kromosompar sættes til 0,8, sandsynligheden for<br />
rekombination sættes til 0,001, sandsynligheden for kontamination sættes<br />
til 0.05 og sandsynligheden for amplifikation af sygdomsgenet og en linked-polymorf<br />
marker sættes henholdsvis til 0,9 og 0,7. Sandsynligheden<br />
for at et sygt embryon diagnosticeres som raskt kan udregnes ved hjælp af<br />
disse parametre ved en matematisk formel (Bayes). Resultaterne (angivet i<br />
Lewis et al., 2001, tabel III) viser, at ved en recessiv sygdom er risikoen<br />
for en fejldiagnose 5,8%, hvis én celle udelukkende analyseres genspecifikt.<br />
Ved samtidig anvendelse af en markør sænkes risikoen til 0,4%. Ved<br />
en dominant sygdom er risikoen for fejldiagnose 10,9% ved udelukkende<br />
genspecifik diagnose, og 0,1% ved genspecifik diagnose plus markør. Hvis<br />
der ikke anvendes markør kan risikoen for fejldiagnose reduceres til ca.<br />
1% ved at udføre genspecifik diagnose på to celler. Lewis et al. anbefaler,<br />
at der som minimum er diagnose på én celle med både genspecifik og markør<br />
analyse, eller genspecifikt på to celler. De beregninger, der er opgivet i<br />
Lewis et al. vil især variere på grund af opformeringseffektiviteten og<br />
mængden af kontamination, hvilket kan være forskelligt fra laboratorium<br />
til laboratorium. Den forholdsvis høje rate af fejldiagnoser i ESHRE materialet<br />
skyldes formentlig, at de af Lewis et al. beskrevne anbefalinger ikke<br />
er blevet overholdt. Ved Center for Præimplantationsdiagnostik testes 100<br />
blindprøver for kontamination, og kun hvis alle er fri for kontamination<br />
frigives det til klinisk anvendelse til PGD. På trods af denne kontrol kan<br />
op til 3% kontamination overses (se tabel IV i Lewis et al., 2001). Sammenfattende<br />
må det konstateres, at hvis anbefalingerne af Lewis et al. følges,<br />
vil risikoen for fejldiagnoser kunne holdes på under 1%.<br />
60
Risici ved teknikken<br />
Biopsi risiko<br />
En række observationer og undersøgelser synes at dokumentere, at der<br />
ikke er nogen langsigtet risiko forbundet med bioptering af en eller to blastomerer<br />
på 8-cellestadiet. Destruktion af den ene blastomer i 2-celle rotteog<br />
kaninembryoner har vist sig ikke at forhindre udvikling af normale<br />
fostre, da disse celler er totipotente (Nicholas & Hall, 1940, Seidel, 1952,<br />
1959). Indtil omkring 8 cellestadiet anses den enkelte celle i embryonet for<br />
at være totipotent, selvom genomet er aktiveret (Mottla et al., 1995,<br />
Edwards and Beard, 1997, Braude et al., 1988). Op til en fjerdel af et<br />
humant embryo kan på dette stadie fjernes uden at den videre udvikling<br />
forhindres (Hardy et al., 1990).<br />
I forbindelse med de almindelige barnløshedsbehandlinger observeres<br />
ofte, at én eller flere blastomerer er gået til grunde under dyrkning af<br />
embryonet eller efter optøning af nedfrosne embryoner. Opfølgning af<br />
børn i 18 måneders alderen født efter nedfrysning på 4-8 cellestadiet viste<br />
normal udvikling og vækst sammenlignet med normale børn (Wennerholm<br />
et al., 1998). Dette tyder stærkt på, at det meget hyppige tab af blastomerer<br />
under nedfrysning og efterfølgende optøning ikke har betydning senere i<br />
livet. Raske børn er født efter transferering af embryoner, hvor kun 3 af 8<br />
blastomerer havde overlevet optøning (Veiga et al., 1987).<br />
Risiko ved IVF og ICSI<br />
Der er ikke kendte langtidsrisici ved selve IVF proceduren. Der er i en stor<br />
dansk registerbaseret undersøgelse ikke fundet øget risiko for forstadier til<br />
kræft i æggestokkene hos kvinder, som har fået hormonhandlinger i forbindelse<br />
med barnløshedsbehandling (Mosgaard et al., 1998). I en stor<br />
hollandsk undersøgelse fandt man umiddelbart i forbindelse med IVF<br />
behandling risiko for hospitaliseringskrævende ovariel hyperstimulationssyndrom<br />
(1,8%), infektion (0,4%) og intraperitoneal blødning (0,2%)<br />
(Govaerts et al., 1998).<br />
Misdannelser er ikke hyppigere hos IVF børn, når der sammenlignes med<br />
en kontrolgruppe tilpasset for moderens alder, paritet og flerfoldsgraviditeter<br />
(Westergaard et al., 1999). Der blev observeret misdannelser hos<br />
4,8% af børnene i IVF gruppen og 4,6% i den matchede kontrolgruppe.<br />
Intracytoplasmatisk sædcelle injektion (ICSI) anvendes som befrugtningsmetode<br />
i de tilfælde, hvor der er ekstremt få sædceller i mandens sædprøve<br />
(
(Palermo et al., 1992), men har siden fået stor udbredelse indenfor<br />
ægtransplantationsbehandlingen, hvor nu cirka en tredjedel af alle behandlinger<br />
i Danmark foregår med ICSI. Der er foretaget adskillige undersøgelser<br />
om ICSI metoden kan medføre flere kromosomfejl hos fostre eller misdannelser<br />
hos børn end normalt. Den største undersøgelse omfatter et studie<br />
af 2995 IVF børn og 2899 ICSI børn og er baseret på misdannelsesundersøgelse<br />
ved fødsel samt fysisk undersøgelse, når barnet er 2 måneder, 1<br />
år og 2 år gamle (Bonduelle et al., 2001). Undersøgelsen viste, at der ikke<br />
var øget risiko for neonatale komplikationer eller misdannelser ved ICSI.<br />
Øvrige data i undersøgelsen var ligeledes sammenlignelige. Kromosomanalyse<br />
på 1082 prænatale undersøgelser (Bonduelle et al., 1998) viste en<br />
signifikant forøgelse af kønskromosomfejl (0,83%) i forhold til det der er<br />
beskrevet i litteraturen (0,23%) (Nielsen og Wohlert, 1991). Der er imidlertid<br />
tale om en ikke helt sammenlignelig kontrolgruppe. En anden undersøgelse<br />
af kromosomfejl og misdannelser hos 1290 ICSI børn viste kromosomfejl<br />
hos 1,9%, hvilket var lidt højere end i baggrundsbefolkningen<br />
(Antoni og Hamori, 2001). Antallet at alvorlige misdannelser (3,0%) var<br />
ikke forskelligt fra baggrundsbefolkningen. En undersøgelse omkring<br />
ICSI børns psykomotoriske intellektuelle udvikling er påbegyndt. De foreløbige<br />
resultater viser at der ikke er forskel på børn født efter ICSI i forhold<br />
til børn født efter IVF eller normal undfangelse (Plance og Englert,<br />
2001).<br />
Det må konkluderes, at der på grundlag af de foreliggende opfølgningsundersøgelser<br />
ikke synes at være forbundet nogen sikkert øget risiko for misdannelser<br />
efter ICSI, men at den normale meget lille risiko for kønskromosomfejl<br />
muligvis er en smule forøget.<br />
Aktuelle diagnostiske muligheder<br />
Det er i dag teknisk muligt ved PGD at diagnosticere mange af de sygdomme,<br />
hvor der i dag udføres prænatal diagnostik. Alle kønsbundne sygdomme<br />
kan diagnostiseres ved én teknik, nemlig FISH, som dog har den<br />
begrænsning, at den ved kønsbundne sygdomme blot kan diagnosticere<br />
køn og ikke den genspecifikke defekt, der fører til sygdommen. Ved at<br />
anvende FISH frasorteres alle hanlige embryoner, selv om kun halvdelen i<br />
princippet er syge og den anden halvdel raske. Desuden kan det ikke ses,<br />
om de hunlige embryoner (der alle vil blive raske) bærer sygdomsgenet.<br />
For at kunne se, om de hunlige embryoner er bærere og for at kunne tilvælge<br />
raske hanlige embryoner, skal der anvendes en genspecifik PCR<br />
analyse. PCR anvendes til alle sygdomme hvor der er en kendt mutation,<br />
eller hvor arvegangen af det syge allel kendes, således at koblingsanalyse<br />
kan udføres.<br />
I tilfælde, hvor en af forældrene er bærere af en strukturelle kromosomfejl,<br />
for eksempel ved translokationer, anvendes FISH teknikken til at frasortere<br />
embryoner med en ubalanceret kromosombesætning, der oftest vil<br />
62
medføre tidlig spontan abort eller sjældnere fødsel af et misdannet barn.<br />
FISH teknikken kan også anvendes til en generel screening for kromosomantalsvarianter<br />
i embryoner. Dette kan have til formål at forbedre<br />
implantationsraten ved at muliggøre identifikation af embryoner med forkert<br />
antal kromosomer, og dermed sikre oplægning af embryoner med normalt<br />
kromosomtal. Dette forhindrer, at der i fertilitetsgruppen vil blive<br />
født f. eks. mongolbørn (Munne et al., 1999).<br />
I 1999 blev antallet af sygdomme, der kunne diagnosticeres ved PGD<br />
opgjort til 51 (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 1999).<br />
Diagnostiske tilbud ved Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
Efter i 1995 at have modtaget afslag fra den lokale videnskabsetiske<br />
komite for Århus Amt om tilladelse til at foretage præimplantationsdiagnostik,<br />
genfremsendte man i 1997 protokollen for projektet. Lov om kunstig<br />
befrugtning af 10. Juni gav som omtalt mulighed for PGD, og den nye<br />
lov om videnskabsetiske komiteer muliggjorde videresendelse af ikkeenstemmige<br />
afslag i lokale komiteer til den Centrale Videnskabsetiske<br />
Komite (CVK) med henblik på flertalsafgørelse. I august 1998 forelå tilladelse<br />
fra CVK til i første omgang at udføre PGD ved cystisk fibrose,<br />
Duchenne’s muskeldystrofi og ved hæmofili. Den Centrale Videnskabsetiske<br />
Komité ønskede imidlertid en specificeret liste over og en beskrivelse<br />
af de øvrige sygdomme, man ønskede at anvende PGD på. Centret udarbejdede<br />
herefter en liste over sygdomme (se appendiks 2), som man aktuelt<br />
havde konkrete patienter til, og som man forventede at kunne udvikle<br />
laboratoriemetode til. Der var tale om følgende kønsbundne sygdomme:<br />
Lesh-Nyhan’s sygdom, kronisk granulomatøs sygdom, anhidrotisk ektodermal<br />
dysplasi og retinoschisis samt monogent arvelige sygdomme: Chorea<br />
Huntington, Spinal muskelatrofi, Spielmeyer-Vogt’s sygdom, Dystrofia<br />
myotonica, Thalassæmi og alfa-1-antitrypsinmangel. Desuden ønskedes<br />
tilladelse ved balancerede translokationer hos forældre og ved DiGeorges<br />
syndrom. Komiteen udbad sig en beskrivelse af hver sygdom med<br />
hensyn til alder ved debut af sygdommen, symptomer på sygdommen,<br />
behandlingsmuligheder og overlevelsesmuligheder. Efter en sådan skriftlig<br />
(se appendiks 2) og mundtlig redegørelse gav komiteen tilladelse til<br />
disse sygdomme (dog ved alfa-1-antitrypsinmangel og dystrofia myotonica<br />
kun i familier med den svære form), men ikke ved anhidrotisk ectodermal<br />
dysplasi og retinoschisis. I oktober 2000 ansøgte Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
på ny om udvidelse af antallet af sygdomme på baggrund<br />
af konkrete henvendelser, og tilladelsen udvidedes denne gang med<br />
anhidrotisk ectodermal dysplasi, Brutons agammaglobulinæmi og Menkes<br />
sygdom, mens der ikke kunne gives tilladelse til retinoschise, fragilt X og<br />
Alports syndrom. De sygdomme, hvor der aktuelt kan tilbydes PGD ved<br />
Center for Præimplantationsdiagnostik er anført i Tabel 3.<br />
63
Der skal i øvrigt nævnes, at man på Rigshospitalet ved den lokale videnskabsetiske<br />
komite på et tidligt tidspunkt havde fået en ubegrænset tilladelse<br />
til PGD.<br />
TABEL 3<br />
Liste over de 15 sygdomme, som Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
har tilladelse til at udføre PGD ved<br />
X-BUNDNE SYGDOMME<br />
Hæmofili<br />
Duchenne’s Muskeldystrofi<br />
Lesch-Nyhan’s syndrom<br />
Kronisk granulomatøs sygdom<br />
Brutons agammaglobulinæmi<br />
Menkes syndrom<br />
MONOGENE SYGDOMME<br />
Cystisk fibrose<br />
Chorea Huntington<br />
Spinal muskelatrofi<br />
Alfa-1-antitrypsinmangel, den særlige svære form, tidlig debut, skrumpelever<br />
Spielmeyer-Vogt’s sygdom<br />
Dystrofia myotonica, svær form<br />
Thalassæmi<br />
KROMOSOMSYGDOMME<br />
Balancerede translokationer hos forældre<br />
DiGeorges syndrom<br />
Diagnostiske muligheder i Norden<br />
På baggrund af den nordiske spørgeskemaundersøgelse har man kortlagt,<br />
hvilke sygdomme, som i øjeblikket kan diagnosticeres ved PGD i de nordiske<br />
lande (Tabel 4). Centrene planlægger udvikling af diagnostik til en<br />
række yderligere sygdomme.<br />
64
TABEL 4<br />
Aktuelle diagnostiske tilbud i Norden fordelt på centre. Listen<br />
omfatter i alt 21 sygdomme<br />
Sygdomme, hvor der kan tilbydes PGD<br />
DK<br />
DK<br />
Rigshospitalet<br />
Center for<br />
Præimplantationsdiagnostik<br />
Cystisk fibrose, Spinal muskelatrofi, Chorea Huntington,<br />
Dystrofia myotonica, Fragilt X, Familiær adenomatøs polypose<br />
Hæmofili A, Duchennes muskeldystrofi, Lesch Nyhan’s sygdom,<br />
Kronisk granulomatøs sygdom, Cystisk fibrose, Chorea<br />
Huntington, Alfa-1-antitrypsinmangel, Dystrofia myotonica,<br />
Translokationer, Bruton’s agammaglobulinæmi, Anhidrotisk<br />
ektodermal dysplasi, Menke’s sygdom<br />
S Karolinska Translokationer, inversioner, DiGeorges, Dystrofia myotonica,<br />
Fragilt X<br />
S Sahlgrenska X-linked, translokationer og inversioner, Rh-immunisering<br />
F Helsingfors Infantil neuronal ceroid lipofuscinosis, Aspartylglucosaminuri,<br />
translokationer, kønsbestemmelse<br />
F Tampere Translokationer<br />
F Helsingfors Translokationer, Infantil neuronal ceroid lipofuscinosis, kønsbestemmelse<br />
Resultater af præimplantationsdiagnostik<br />
Der blev i perioden februar 1999 til juni 2001 henvist 62 par til Center for<br />
Præimplantationsdiagnostik (se organisationsafsnit). Der er i Tabel 5 og 6<br />
redegjort for resultater af PGD på nordisk plan (resultat af survey) og for<br />
de seneste data fra Center for Præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital<br />
fra perioden februar 1999 til juni 2001 opstillet sammen med<br />
data indsamlet af en interessegruppe under det europæiske reproduktionsselskab<br />
ESHRE (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2001).<br />
65
TABEL 5<br />
Antal behandlinger og resultat heraf i aktive nordiske centre<br />
opgjort i november 2000. Totalt er den kliniske graviditetsrate<br />
10,2% per påbegyndt cyklus, 15,7% per ægoplægning. Den<br />
forventede fødselsrate (fødsler + 2 igangværende graviditeter) er<br />
8,8% per påbegyndt cyklus og 13,5% per ægoplægning<br />
Antal<br />
påbegyndte<br />
behandlinger<br />
Antal ægoplægninger<br />
Positiv<br />
graviditetstest<br />
per<br />
startet<br />
behandling<br />
Kliniske<br />
graviditeter<br />
per startet<br />
behandling<br />
Fødsler<br />
DK Rigshospitalet 19 11 2 (10,5%) 0 (0%) 0<br />
DK<br />
Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
1 igangværende, 2 gemelli, 3 4 singleton, 2 gemelli.<br />
20 15 6 (30,0%) 2 1 (10%) 1 2<br />
S Karolinska 45 30 8 (17,8%) 6 (13,3%) 6 3<br />
S Sahlgrenska 44 24 6 (13,6%) 5 1 (11,4%) 3<br />
F Helsingfors 3 3 1 (33,3%)<br />
F Tampere 1 1<br />
F Helsingfors 5 5 1 (20%) 1 (20%) 0<br />
I alt 137 89 23 (16,8%) 14 (10,2%) 10 (13<br />
børn)<br />
66
TABEL 6<br />
Resultater af præimplantationsdiagnostik i Center for<br />
præimplantationsdiagnostik (juni 2001) og fra EHSRE konsortiets<br />
opgørelse (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2001)<br />
ESHRE<br />
1999-2001<br />
Århus<br />
1999-2001<br />
Antal par - 13<br />
Påbegyndte behandlinger 1223 27<br />
Behandlinger med genetisk<br />
diagnose 1187 27<br />
FISH diagnostik 547 19<br />
PCR diagnostik 558 8<br />
Antal æg udtaget 16084 (100%) 367 (100%)<br />
Insemineret 14215 (88%) 339 (92%)<br />
Fertiliseret 10083 (63%) 234 (64%)<br />
Biopseret 8039 (50%) 202 (55%)<br />
Biopseret succesfuldt 7830 (49%) 200 (55%)<br />
Diagnosticeret 6724 (42%) 174 (47%)<br />
Embryoner egnet til ægoplægning 2810 (17%) 66 (18%)<br />
Embryoner oplagt 2026 (13%) 36 (10%)<br />
Antal ægoplægninger 985 20<br />
Positiv graviditetstest 279<br />
(23%/ behandling)<br />
(28%/<br />
ægoplægning)<br />
Foster med hjerteaktion 226<br />
(18%/ behandling)<br />
(23%/<br />
ægoplægning)<br />
8<br />
(30%/ behandling)<br />
(40%/<br />
ægoplægning)<br />
4<br />
(15%/ behandling)<br />
(20%/<br />
ægoplægning)<br />
67
Det mest komplette billede af den øjeblikkelige internationale standard<br />
inden for præimplantationsdiagnostik fås fra ESHRE PGD Consortium<br />
Data collection II og III, som er en rapport baseret på data indsamlet af en<br />
interessegruppe under det europæiske reproduktionsselskab ESHRE<br />
(ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000 og 2001). Her<br />
beskrives i alt 1223 PGD cykli fra i alt 25 centre i perioden maj 1999 – maj<br />
2001. Cykli med henblik på screening for aneuploidi er ikke medtaget her,<br />
da formålet med nærværende rapport er at beskrive PGD på indikation af<br />
arvelig sygdom.<br />
Jævnfør Tabel 6 er der en meget stor lighed mellem de basale resultater i<br />
ESHRE rapporten og fra Center for Præimplantationsdiagnostik, omend<br />
sidstnævnte repræsenterer relativt få cykli. Der udtages stort set lige<br />
mange oocytter og et sammenligneligt antal embryoner er egnede til<br />
biopsi.<br />
I ESHRE materialet var 17% af de udtagne oocytter egnede til transferering,<br />
hvilket er sammenligneligt med Århus materialet (18%). Disse tal<br />
understreger vigtigheden af, at der udtages mange oocytter i forbindelse<br />
med PGD (Vandervorst et al., 1998).<br />
Med hensyn til graviditetschance målt ved frekvens af positiv graviditetstest<br />
eller klinisk graviditet per påbegyndt cyklus eller per transferering er<br />
resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik sammenlignelige<br />
både med resultaterne i ESHRE rapporten (Tabel 6). Dog er andelen af<br />
positive graviditetstest, der efterfølgende udviklede sig til klinisk graviditet<br />
lidt lav i materialet fra Århus, men tallene er små. Efter normal barnløshedsbehandling<br />
på Fertilitetsklinikken, Skejby Sygehus vil ca. 75% af<br />
positive graviditetstests fortsætte til erkendelse af en klinisk graviditet<br />
med et levende foster i livmoderen.<br />
Centret i Bruxelles, som er det største i Europa, foretager ca. 60 PGD<br />
behandlinger per år (Vandervorst et al., 2000). I en opgørelse derfra af et<br />
femårsmateriale bestående af i alt 188 påbegyndte PGD cykli og 146<br />
ægoplægninger (78%) var frekvensen af positiv graviditetstest 18,6% per<br />
påbegyndt cyklus og 24% per ægoplægning, mens den kliniske graviditetsrate<br />
var henholdvis 16,5% og 21,2% med en gennemsnitlig implantationsrate<br />
på 12%. I Århus materialet var implantationsraten 14%. De lavere<br />
implantationsrater her sammenlignet med de, der ses efter IVF behandling<br />
kan umiddelbart forklares ved en højere gennemsnitsalder i PGD materialerne.<br />
De europæiske data bekræfter, at PGD ved translokationer er vanskelig på<br />
grund af en meget høj fraktion af genetisk abnorme embryoner (Conn et<br />
al., 1998). Således var kun 28% af de embryoner, som undersøgtes for<br />
translokationer egnede til oplægning (i modsætning til 43% i totalmatarialet).<br />
I Århusmaterialet var dette tal 34%. Dette indebærer, at der ved translokationsdiagnostik<br />
vil være forholdsvis færre embryoner at vælge imel-<br />
68
lem, og at kvaliteten af de oplagte embryoner alt andet lige må forventes at<br />
være dårligere med deraf følgende lavere implantationsrate. Frekvensen af<br />
positiv graviditetstest per cyklus (20%) og den kliniske graviditetsrate per<br />
cyklus (15,3%) var dog ikke påfaldende lav i denne gruppe til trods for, at<br />
der blev transfereret færre embryoner (1,9) per oplægning.<br />
En forholdsvis beskeden andel af de påbegyndte cykli (65%) i det nordiske<br />
materiale førte til ægoplægning (89/137). Både i ESHRE og Århus materialet<br />
resulterede ca. 75% af de påbegyndte behandlinger i oplægning af ét<br />
eller flere embryoner. Omvendt var 25% af de påbegyndte cykli således<br />
forgæves. Ved almindelig IVF foretages ægoplægning ved ca. 85% af<br />
påbegyndte cykli. Den lavere frekvens af ægoplægninger ved PGD kan<br />
formentlig forklares ved frasortering af sygdomsbærende embryoner, hvilket<br />
fører til, at i nogle tilfælde ikke er oplægningsegnede raske embryoner<br />
blandt de diagnosticerede.<br />
Mange centre uden for Norden lægger tilsyneladende mere end to embryoner<br />
tilbage til livmoderen, når dette er muligt. Således viser ESHRE rapporten<br />
(2000), at der i gennemsnit blev der oplagt 2,1 embryon per ægoplægning.<br />
Det er ikke muligt med sikkerhed at bedømme implantationsraten<br />
på grundlag af de europæiske data. Det oplyses, at der per graviditet i<br />
totalmaterialet (inkl. resultater af aneuploidiscreening) var 1,39 gestationer,<br />
hvilket betyder, at der kunne forventes 193 implantationer i de 141<br />
kliniske graviditeter, hvilket ville give en implantationsrate på 15%. Den<br />
kliniske graviditetsrate per embryo transfer når ét embryon transfereredes<br />
var 15%, ved to 24%, ved tre 40%, ved fire 39% og ved fem 44%. I alt<br />
transfereredes > 3 embryoner ved 347/661 (52%) af transfereringerne i<br />
ESHRE materialet og det maksimale antal embryoner transfereret var 8.<br />
Resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik målt ved kliniske<br />
graviditetsrate per påbegyndt cyklus og per embryo transfer er meget tilfredsstillende<br />
i betragtning af, at der er tale om nye teknikker med en forventelig<br />
”learning curve”. De nordiske tal bærer også præg af, at metoden<br />
er forholdsvis nyetableret, idet den kliniske graviditesrate per påbegyndt<br />
behandling er forholdsvis lav (14/137 = 10,2%), men også målt per ægoplægning<br />
(14/89 = 15,7%) er resultaterne under det normale ved IVF.<br />
ESHRE tallene (16,5% klinisk graviditetsrate per cyklus og 22% per<br />
embryo transfer) og resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
(15% klinisk graviditetsrate per cyklus og 20% per embryo transfer) er<br />
lavere end det, der normalt opnås ved IVF. De nationale danske IVF resultater<br />
ligger på en klinisk graviditetsrate på omkring 24% per påbegyndt<br />
cyklus i 2000 (http://www.fertilitetsselskab.dk/). Andelen af positive graviditetstests,<br />
der efterfølgende udviklede sig til klinisk graviditet var som<br />
anført lavere end forventet i materialet fra Århus, hvilket resulterer i et tilsyneladende<br />
mindre tilfredsstillende resultat målt med klinisk graviditetsrate.<br />
69
Den lidt lavere succesrate ved PGD – især målt per påbegyndt cyklus –<br />
kan delvist tilskrives en højere frekvens af aflyste cykli ved PGD sammenlignet<br />
med konventionel IVF betinget af et gradvist tab af oocytter og<br />
embryoner efter hvert trin i PGD proceduren, hvilket også medfører et forholdsvist<br />
lavt antal embryoner per transferering. Således transfereredes<br />
kun 1,7 embryon i gennemsnit i Århus materialet, mens dette tal er 1,9 ved<br />
konventionel IVF. Hullet i zona pellucida efter biopsien eller selve biopsien<br />
kan have betydning for vitaliteten af embryonet og den længere dyrkningstid<br />
kunne også medføre at embryonerne kunne have et dårligere<br />
implantationspotentiale. Endelig bør det bemærkes, at der i sammenligningerne<br />
mellem data i de forskellige materialer ikke er taget højde for forskelle<br />
på kvindens alder, hvilket kan have en markant selvstændig betydning<br />
for graviditetschancen.<br />
Graviditeter og børn<br />
I ESHRE materialet (2000) redegøres for 163 graviditeter, 224 gestationssække<br />
og 162 levendefødte børn. I alt 138 graviditeter fortsatte ind i II. trimester<br />
af graviditeten, svarende til et tidligt graviditetsstab på ca. 15%,<br />
hvilket er normalt. Der blev foretaget reduktion af fire trillinge- og én firlingegraviditet.<br />
To af de 138 graviditeter blev afbrudt, da prænatal diagnostik<br />
afslørede, at diagnosen ved præimplantationsdiagnostik var forkert,<br />
mens 5 andre graviditeter gik til grunde af naturlige årsager. Udover en<br />
øget forekomst af kendte komplikationer betinget af flerfoldsgraviditeter<br />
(37 tvillinger og én trilling), herunder bl.a. for tidlig fødsel er der intet særligt<br />
at bemærke vedrørende graviditetsforløbene. Også andre har fundet<br />
upåfaldende graviditetsforløb, når der ses bort fra øget forekomst af flerfoldsgraviditeter,<br />
men med øget risiko for placenta prævia og forløsning<br />
ved kejsersnit (Strom et al., 2000 a).<br />
Der foreligger oplysninger om 123 fødsler, i alt 162 levendefødte børn.<br />
Der var ikke øget forekomst af neonatale problemer eller misdannelser i<br />
forhold til kendte materialer, hvilket heller ikke er iagttaget i et andet<br />
materiale bestående af i alt 109 børn født efter pollegemebiopsi (Strom et<br />
al., 2000 b). Tre raske børn er indtil nu født ved to naturlige fødsler efter<br />
behandling på Center for Præimplantationsdiagnostik.<br />
Udviklingstendenser inden for præimplantationsdiagnostikken<br />
Udviklingen har de seneste år gået på at udvikle metoder til at forbedre<br />
sikkerheden. Stadig flere laboratorier anvender i dag fluorescens PCR og<br />
DNA sekvenator til at analysere PCR produkterne, da denne metode er<br />
yderst sensitiv. Dette betyder, at risikoen for manglende analyse af en blastomer<br />
enten på grund af amplikationsfejl eller ADO mindskes væsentligt.<br />
Tendensen er også at der analyseres to blastomerer, hvis embryonet er på 6<br />
celler eller mere, og der analyseres en informativ markør ud over den gen-<br />
70
specifikke allel. ESHRE PGD konsortiet arbejder på at lave retningslinier<br />
for, hvorledes den største diagnosesikkerhed opnås.<br />
Som omtalt tidligere er der kun en kopi af genomet til rådighed til diagnosen,<br />
hvilket for eksempel betyder, at diagnosen ikke kan gentages ved tvivl<br />
om analysesvaret. Derfor arbejdes der til stadighed på at opformere det<br />
genomiske DNA (Whole Genome Amplification, WGA) (Wells et al.,<br />
1999) fra én celle til mange kopier, således at det vil være muligt at foretage<br />
en ny analyse. En anden fordel ved en komplet opformering af genomet<br />
er, at der kan foretages separate PCR analyser for sygdomsgenet og<br />
den informative markør, hvilket betyder optimale reaktionsbetingelser for<br />
begge PCR reaktioner. Ved multiplex PCR, som anvendes i dag, skal<br />
begge PCR reaktioner kunne foregå ved samme reaktionsbetingelser. På<br />
længere sigt kunne denne metode anvendes ved polygene sygdomme, hvor<br />
flere arveanlæg er involveret i sygdommen.<br />
WGA kunne også anvendes i forbindelse med DNA chip teknologien. En<br />
DNA chip er en lille plade, hvorpå der er påsat forskellige syntetisk fremstillede<br />
genvarianter. Ved at påsætte DNA vil de genvarianter, der findes i<br />
DNA prøven, binde sig til de tilsvarende syntetiske DNA stykker på pladen.<br />
Med en scanner aflæses herefter hvilke varianter, der er til stede i<br />
DNA prøven. DNA fra en blastomer opformeret med WGA kunne anvendes<br />
til dette, og det kunne aflæses om embryonet var sygt, raskt eller<br />
bærer. Chip teknologien vil kunne anvendes til at analysere et meget stort<br />
antal gener samtidigt, i princippet alle vore gener. WGA teknikken er<br />
imidlertid problematisk på nuværende tidspunkt, da det er vanskeligt at få<br />
en jævn opformering og måske også en total opformering af DNA fra én<br />
kopi af genomet. Dette skyldes, at ikke alle områder på kromatinet er lige<br />
tilgængelige for de PCR primere, der anvendes til opformeringen, så man<br />
får det der svarer til ADO eller PA. Disse tekniske vanskeligheder vil<br />
måske forhindre, at WGA produkter kan anvendes i forbindelse med PGD<br />
i stedet for multiplex PCR og i forbindelse med Chip teknologien.<br />
Indenfor analysen af kromosomfejl pågår der intensiv forskning på forskellige<br />
fronter. Komparativ genomisk hybridisering (CGH) (Kallioniemi<br />
et al., 1992., Wells et al., 1999) er en teknik, hvorved ubalance i genomet<br />
kan observeres. Det kan være en kromosomantalsfejl eller en ubalanceret<br />
translokation. Ved CGH mærkes det DNA, der skal testes med et fluorescerende<br />
farvestof (grønt) og blandes med et normalt kontrol DNA mærket<br />
med et andet fluorescerende farvestof (rødt). Der foretages en FISH analyse<br />
på normale metafaser. Hvis test DNA’et er normalt, vil der ses en<br />
blandingsfarve (ratio 1:1). Hvis der er en ubalance (for eksempel et ekstra<br />
kromosom(del)), vil denne ratio forskubbes, og en computer analyse vil<br />
vise, hvilken kromosomfejl, der er i det testede DNA. Da en kopi af genomet<br />
ikke er nok til denne analyse, skal blastomerens DNA opformeres<br />
først ved WGA. Til denne analyse er det ikke væsentligt, om små områder<br />
71
ikke er opformeret, da opløseligheden af FISH metoden ikke er på enkeltgens<br />
niveau.<br />
En anden metode til at foretage en (mere) komplet kromosomanalyse fra<br />
en blastomer er ved interfase chromosome conversion (Evsikov og Verlinsky,<br />
1999; Villadsen et al., 1999). Normalt foretages en kromosomanalyse<br />
på kromosomer i metafase. Kromosomerne er kun i metafase i en kort<br />
periode i cellecyklus, og derfor vil den ene celle (blastomer), der fjernes<br />
fra et embryon, ofte ikke indefolde metafase kromosomer. Ved at elektrofusionere<br />
en blastomer med en oocyt, hvor kernen er fjernet, kan metafasekromosomdannelse<br />
induceres. Metafasekromosomerne kan herefter spredes<br />
på et objektglas og analyseres enten med almindelig båndfarvningsteknik,<br />
med avancerede FISH teknikker (spektral karyotypering; SKY) (Schrock<br />
et al., 1996) eller multi-fluorochrome karyotyping (M-FISH) (Speicher<br />
et al., 1996), der farver alle kromosomer i hver sin farve, hvorefter<br />
analysen foregår i en computer. Problemet ved denne metode er, at det er<br />
vanskeligt at få en god spredning af disse specielle metafasekromosomer<br />
hvorfor det på nuværende tidspunkt er sjældent, at der opnås total kromosomanalyse<br />
fra én blastomer eller ét pollegeme.<br />
CGH og chromosome conversion teknikkerne har begge det problem at<br />
analyserne på nuværende tidspunkt tager flere dage. Dette er et problem<br />
ved IVF behandlingen, hvor æggene helst skal oplægges efter 5-6 døgns<br />
dyrkning for at have en god graviditetschance. Da embryobiopsien foretages<br />
efter 3 døgn, kan det være vanskeligt at færdiggøre analysen til tiden,<br />
hvilket betyder, at embryonerne må nedfryses. Nedfrysning reducerer normalt<br />
graviditetschancen med op til 50%.<br />
Diskussion<br />
Teknologiafsnittet i denne MTV rapport har i første omgang haft til formål<br />
at indføre læseren i det genetiske univers. Der er således redegjort for det<br />
genetiske sygdomsspektrum og for basale genetiske diagnostiske metoder,<br />
herunder deres anvendelse i forbindelse med prænatal og præimplantationsdiagnostik.<br />
Det har længe været et stort ønske for de mange familier, som har kendskab<br />
til, at de har en stor risiko for at få børn med sværere genetiske sygdomme<br />
at kunne få stillet diagnosen så tidligt i svangerskabet som muligt<br />
med henblik på at have muligheden for svangerskabsafbrydelse i tilfælde<br />
af påvist sygdom hos fostret. De traditionelle prænatale diagnostiske<br />
undersøgelser (moderkageprøve og fostervandsprøve) har en højere diagnostisk<br />
sikkerhed (promilleniveau) end PGD (procentniveau), men indebærer<br />
en risiko på ca. 1% for spontan abort, hvor der i de fleste tilfælde<br />
mistes en normal graviditet. Desuden indebærer prænatal diagnostik i tilfælde<br />
af et påvist abnormt foster, at kvinden skal igennem en provokeret<br />
72
abort. Langt de fleste par, som vælger prænatal diagnostik vælger denne<br />
konsekvens. Et sådant indgreb har fysiske og psykiske komplikationer.<br />
Således har man fundet, at 6,1% af abortindgreb er ledsaget af en eller<br />
flere komplikationer (Heisterberg og Kringelbach, 1987). De psykosociale<br />
konsekvenser af indgrebet er noget vanskeligere at kvantitere, men det ser<br />
ud til, at risikoen for indlæggelse på psykiatrisk afdeling er øget med to en<br />
halv gang inden for de første tre måneder efter en provokeret abort (David<br />
et al., 1985).<br />
Præimplantationsdiagnostik kunne være en alternativ valgmulighed til den<br />
prænatale diagnostik ved monogent arvelige sygdomme og visse kendte<br />
kromosomfejl.<br />
Metoden har været under udvikling de sidste ti år og udføres på nuværende<br />
tidspunkt på omkring 50 centre verden over. Anvendelsen i Danmark er<br />
reguleret ved Lov om Kunstig befrugtning fra 1997 og skal indtil videre<br />
foregå i videnskabeligt regi efter protokoller godkendt i det videnskabsetiske<br />
komitesystem. Præimplantationsdiagnostik indebærer som forudsætning,<br />
at kvinden gennemgår en ægtransplantationsbehandling (IVF), idet<br />
diagnostikken jo foregår på de befrugtede æg uden for kroppen, hvorefter<br />
der udvælges et eller to raske befrugtede æg (embryoner), som lægges tilbage<br />
i kvindens livmoder. Selve IVF behandlingen er forbundet med visse<br />
gener i form af bivirkninger af de hormoner, der gives samt smerter i forbindelse<br />
med ægudtagningen, men forløbet er i princippet det samme, som<br />
kvinder i barnløshedsbehandling gennemgår. Den genetiske diagnostik<br />
foregår på én eller to celler udtaget fra de befrugtede æg tre dage efter<br />
æggene er taget ud. I forbindelse med diagnostik af enkeltgenssygdomme<br />
vil befrugtningen ske ved den såkaldte ICSI metode, som også anvendes<br />
ved barnløshedsbehandling. Denne teknik synes ikke i sig selv at medføre<br />
nogen reel risiko for de senere børn, om end der ved opfølgning af fostre<br />
og børn efter barnløshedsbehandling efter ICSI er påvist lidt højere forekomst<br />
af kønskromosomabnormiteter.<br />
Cellen eller cellerne til den genetiske undersøgelse udtages fra det befrugtede<br />
æg ved, at der gennem et hul i skallen omkring ægget indføres en tynd<br />
kanyle, hvorigennem én eller flere celler suges ud. Tabet af én eller to celler<br />
fra et embryon på dette stadium ses også i forbindelse med almindelig<br />
barnløshedsbehandling og har efter alt at dømme ikke betydning for de<br />
børn, som senere fødes. De foreløbige opgørelser viser, at der er tale om<br />
raske børn, men der bør foretages løbende opfølgning, hvilket også er<br />
planlagt. Der foreligger på nuværende tidspunkt kun oplysning om 123<br />
fødsler af i alt 162 børn, hvor der ikke blev påvist øget hyppighed af misdannelser<br />
eller problemer i øvrigt i den første periode efter fødslen (Strom<br />
et al., 2000b). Ved præimplantationsdiagnostik vil risikoen for at føde et<br />
barn med familiens sygdom reduceres fra typisk 25-50% til omkring 1%.<br />
Da diagnostikken udføres på basis af en eller to celler, er der således denne<br />
lille risiko for fejldiagnose. Globalt er der mulighed for anvendelse af<br />
73
PGD ved en meget lang række sygdomme (mindst 51), som hver især er<br />
ganske sjældne. På nordisk plan er PGD aktuelt mulig ved 21 sygdomme.<br />
Chancen for at blive gravid i forbindelse med en præimplantationsbehandling<br />
er på niveau med den chance, der er for graviditet efter normal IVF<br />
behandling. Således er den kliniske graviditetsrate per ægoplægning<br />
omkring ca. 20%, hvilket må siges at være tilfredsstillende. I Danmark er<br />
der indtil nu født tre raske børn efter behandling på Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
ved Århus Universitetshospital.<br />
Konklusion<br />
Præimplantationsdiagnostik kan på nuværende tidspunkt tilbydes ved en<br />
række arvelige sygdomme samt ved mange strukturelle kromosomfejl.<br />
Den iøjnefaldende fordel ved teknikken er, at undersøgelsen og fravælgelsen<br />
af fostre med sygdom sker inden graviditet etableres, mens ulempen<br />
er, at dette forudsætter IVF behandling med hormonstimulation og ægudtagning.<br />
Sikkerheden på diagnosen er rimelig høj. Med den forhåndenværende<br />
viden og på grundlag af de hidtidige erfaringer synes teknikken ikke<br />
at indebære risiko for børnene, som fødes efter denne undersøgelse. Imidlertid<br />
er det foreløbige erfaringsgrundlag beskedent, og en fortsat opfølgning<br />
af de fødte børn anbefales. Graviditetschancen ved præimplantationsdiagnostik<br />
må forventes at være på et kun lidt lavere niveau sammenlignet<br />
med ved IVF behandling, hvor omkring 70% opnår en klinisk graviditet<br />
inden for tre gennemførte forsøg.<br />
74
4<br />
Patienten<br />
– Etikken<br />
Svend Andersen<br />
I den danske MTV-model har etikken ikke en klart defineret plads. Det er<br />
baggrunden for, at der for øjeblikket gennemføres et projekt under Center<br />
for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering med titlen ”Integreringen<br />
af etikdimensionen i MTV”. Indtil dette projekt er afsluttet, er det<br />
mest hensigtsmæssigt at tage udgangspunkt i den plads, der tildeles etikken<br />
i den ”gældende” beskrivelse af MTV. Denne indebærer som bekendt,<br />
at en MTV omfatter fire elementer: teknologien, patienten, organisationen<br />
og økonomien. I denne beskrivelse optræder etikken under elementet<br />
patienten (Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering, 2000).<br />
Begrundelsen herfor må være en antagelse om, at det er i forholdet til de<br />
patienter, en given medicinsk teknologi anvendes på, de eventuelle etiske<br />
problemer findes. Det ligger i god forlængelse af en klassisk opfattelse af<br />
medicinsk etik som knyttet til forholdet mellem læge og patient. Denne<br />
opfattelse kan der stilles mange spørgsmålstegn ved, men det skal ikke ske<br />
i nærværende rapport. Der er dog grund til at gøre opmærksom på to forhold,<br />
der peger ud over behandler – patient relationen.<br />
For det første er det nærliggende at skelne mellem to typer af teknologi,<br />
når man betragter medicinsk teknologi ud fra en etisk synsvinkel. Den ene<br />
type er teknologi, der i sig selv er, hvad man kan kalde etisk ukontroversiel,<br />
men hvor anvendelsen alligevel kan rejse visse etiske spørgsmål. Som<br />
eksempel kunne nævnes anvendelsen af f.eks. kikkertkirurgi i bughulen.<br />
Den rejser nogle velkendte spørgsmål vedrørende informeret samtykke o.l.<br />
Den anden type medicinsk teknologi er derimod i sig selv etisk kontroversiel<br />
(Se hertil Andersen, 2000). En sådan teknologi er PGD. Dens kontroversielle<br />
karakter fremgår bl.a. af, at den ikke er tilladt i Tyskland, hvor<br />
der netop i denne tid foregår en intens debat om den.<br />
For det andet betyder tilstedeværelsen af teknologi, at en etiske analyse<br />
bliver mere kompliceret, end det ofte er tilfældet. Normalt forudsættes det<br />
i en etisk analyse, at genstanden for analysen er personer og disse personers<br />
handlinger. Et typisk eksempel er en læge, der informerer en patient<br />
75
om resultatet af en undersøgelse. Det kan synes nærliggende at opfatte teknologisk<br />
betingede procedurer på samme måde og f.eks. sige, at lægen<br />
undersøger en kvinde ved hjælp af PGD. På den måde overser man imidlertid<br />
nogle afgørende træk ved teknologien. Teknologi er ikke en enkeltstående<br />
størrelse som et traditionelt redskab, men er altid en kompleks<br />
størrelse, der består af et større eller mindre antal delelementer. Og endvidere<br />
befinder teknologien sig i bestandig udvikling. Det sidste betyder, at<br />
det ikke er tilstrækkeligt at underkaste de aktuelle anvendelsesmuligheder<br />
en etisk analyse. Den etiske analyse må, netop som del af en teknologivurdering,<br />
inddrage mulige fremtidige udviklinger af en given teknologi.<br />
Metode<br />
Den etiske analyse adskiller sig metodisk fra de andre dele af MTV’en,<br />
både de sundhedsvidenskabelige og de økonomiske. Det skyldes bl.a., at<br />
begrebet etik er kendetegnet af en vigtig dobbelthed. Etik kan for det første<br />
betyde de normer eller værdiforestillinger, som mennesker faktisk handler<br />
efter i deres private og professionelle liv. Man kan i denne forbindelse tale<br />
om praktiseret etik. Men for det andet er etik også en akademisk disciplin,<br />
der traditionelt hører hjemme i filosofi og teologi. Som akademisk disciplin<br />
er etik ikke morallære, men derimod en videnskabelig undersøgelse af<br />
den praktiserede etik.<br />
Personers etiske opfattelse kan ganske vist gøres til genstand for empiriske<br />
undersøgelser, sådan som det i beskedent omfang sker i den i denne rapport<br />
indeholdte spørgeskemaundersøgelse (se side 104). En sådan undersøgelse<br />
vil forholde sig deskriptivt til de etiske holdninger, dvs. den vil<br />
ikke vurdere, om de er velbegrundede eller ej. Som oftest vil etik som akademisk<br />
praksis dog have karakter af filosofisk undersøgelse. En filosofisk<br />
undersøgelse vil ofte bestå af begrebsanalyse og analyse af argumenters<br />
holdbarhed (f.eks. med hensyn til konsistens, hhv. modsigelsesfrihed). Når<br />
sådanne analyser gennemføres inden for etikken, kan også de kaldes<br />
deskriptive i den forstand, at de ikke indeholder en stillingtagen til etiske<br />
vurderingers gyldighed. En sådan stillingtagen indgår derimod i den<br />
såkaldte normative etik. Den normative etik er altså en filosofisk (eller teologisk)<br />
begrundet opfattelse af, hvad der er den rigtige måde at handle på.<br />
I etikken som akademisk disciplin er der udbredt enighed om, at normer<br />
og principper har en vigtig rolle. Normer og principper er handlingsregler.<br />
De adskiller sig i henseende til generalitet: normer er specifikke regler<br />
som f.eks. ”Man skal altid sige sandheden”, medens principper er mere<br />
generelle som f.eks. ”Man skal aldrig skade andre”. En grundlæggende<br />
uenighed i etikken vedrører spørgsmålet, om det er muligt at formulere et<br />
enkelt eller nogle få fundamentale principper. Denne uenighed viser sig<br />
f.eks. i den ofte fremstillede forskel mellem såkaldt nytteetik og såkaldt<br />
pligtetik. Ifølge nytteetikken (utilitarismen) kan etikkens normer føres til-<br />
76
age til et eneste grundprincip: ”Man skal altid handle således, at man får<br />
den bedste balance af lykke (velvære, ønskeopfyldelse) og ulykke (smerte,<br />
lidelse), når alle berørte parter tages i betragtning”. Ifølge den pligtetik,<br />
som går tilbage til den tyske filosof Immanuel Kant (1724-1804) er etikkens<br />
grundprincip derimod ”Du skal altid behandle menneskeheden, både<br />
i dig selv og i enhver anden, som mål i sig selv og aldrig kun som middel”.<br />
Sådanne filosofisk udarbejdede opfattelser af grundlaget for etisk stillingtagen<br />
kaldes normative etiske teorier. Der findes dog mange normative<br />
opfattelser i moralfilosofien, som ikke kan indpasses i sondringen mellem<br />
pligt- og nytteetik (Om de forskellige aspekter af etikbegrebet se Andersen<br />
1998, kapitel 1. Om etiske metoder og teorier se Klint Jensen, Andersen<br />
1999, kapitel 8, 9 og 10).<br />
Det synes som om, der er i den normative etik er størst mulighed for konsensus,<br />
når det drejer sig om det, der kaldes principper på mellemniveau,<br />
dvs. principper, der befinder sig mellem overordnede principper og konkrete<br />
normer. Det formentlig mest indflydelsesrige forslag til formulering<br />
af sådanne principper i medicinsk etik er fremsat af T. Beauchamp og J.<br />
Childress. De opererer med følgende fire principper:<br />
• Respekt for autonomi<br />
• Ikke skade (non-maleficence)<br />
• Godgørenhed (beneficence)<br />
• Retfærdighed<br />
Medens de tre første principper er relevante for det direkte forhold mellem<br />
læge og enkelt patient (men ikke kun her), vedrører retfærdighedsprincippet<br />
forholdet mellem flere personer og evt. grupper. F.eks. er spørgsmålet<br />
om fordeling af ressourcer i sundhedsvæsenet et typisk retfærdighedsspørgsmål<br />
(Om de fire principper se Beauchamp, Childress, 1993).<br />
Den følgende etiske analyse vil foregå på den måde, at der i første omgang<br />
gøres opmærksom på de etisk relevante egenskaber ved PGD som teknologi.<br />
Ved etisk relevante egenskaber menes de egenskaber, der giver anledning<br />
til etiske spørgsmål og overvejelser. I udtrykket ”etisk relevant” ligger<br />
ikke nogen vurdering, hverken positivt eller negativt. Redegørelsen<br />
starter med de egenskaber, der gør PGD til en etisk kontroversiel teknologi.<br />
Disse egenskaber er et resultat af, at PGD kan siges at være en kombination<br />
af to elementer, hvoraf det ene er en tidligere anvendt teknologi,<br />
medens det andet er beslægtet med en tidligere anvendt teknologi. De to<br />
teknologier må hver for sig siges at være etisk kontroversielle. Det vil derfor<br />
være nærliggende at gøre rede for disse to teknologier og deres etisk<br />
relevante egenskaber, for derefter at pege på de specifikke egenskaber ved<br />
PGD, der er etisk relevante.<br />
77
Efter fremlæggelsen af de etisk relevante egenskaber gøres der rede for de<br />
etiske problemer, der knytter sig til disse egenskaber. Denne redegørelse<br />
bygger på en væsentlig del af den internationale litteratur om emnet. Redegørelsen<br />
er altså deskriptiv i den forstand, at den fremstiller de problemer,<br />
som er diskuteret i litteraturen. Det må være den primære opgave for den<br />
etiske del af vurderingen af PGD som teknologi at behandle de etisk relevante<br />
egenskaber, som er specifikke for PGD. Men da PGD omfatter to<br />
delelementer, der hver for sig er etisk kontroversielle, vil det være rigtigt at<br />
berøre nogle af de etiske problemer, de så at sige overfører på PGD.<br />
Det sidste led i behandlingen af de etiske aspekter er den etiske vurdering.<br />
Denne er nærværende rapports stillingtagen til de etiske problemer. Der<br />
anlægges altså her en normativ synsvinkel. Hvordan det sker i lyset af<br />
uenigheden inden for normativ etik vil der blive gjort rede for i forbindelse<br />
med den første etiske problemstilling, det begyndende menneskelivs status.<br />
De tre led i den etiske analyse vil forekomme i forbindelse med hvert<br />
enkelt etisk relevant træk ved PGD.<br />
Analysen afsluttes med en samlet etisk vurdering.<br />
IVF og PND som delteknologi, hhv. beslægtet teknologi<br />
De to tidligere anvendte og derfor velkendte teknologier, som dels er et<br />
delelement af PGD, dels er beslægtet med PGD, er in vitro fertilisation<br />
(IVF) og PND. Som det fremgår af den tekniske beskrivelse ovenfor, kan<br />
en PGD-behandling inddeles i fire faser. Første og fjerde fase er IVFbehandlingen,<br />
således at IVF direkte er en delteknologi af PGD. I anden<br />
og tredje fase (blastomerbiopsi og genetisk diagnostik) er der tale om teknologier,<br />
der har samme formål som PND (se side 23). Selv om PND kun<br />
bruges som kontrol i forbindelse med PGD, er det ud fra en etisk synsvinkel<br />
nærliggende at inddrage PND, idet de to teknologier anvendes med<br />
samme formål: undgåelse af fødslen af et barn med en genetisk afvigelse. I<br />
det følgende skal de vigtigste etisk relevante egenskaber ved IVF og PGD<br />
nævnes. Derefter følger de etiske problemer og den etiske vurdering.<br />
In vitro fertilisation (IVF)<br />
Etisk relevante egenskaber<br />
Den mest iøjnefaldende etisk relevante egenskab ved IVF er, at selve<br />
befrugtningen af det menneskelige æg foregår uden for en kvindes krop,<br />
således at de tidligste stadier af menneskelivets udvikling ligger åbne for<br />
indgreb af forskellig art. Den enkleste form for anvendelse af teknikken<br />
ville være den, hvor et enkelt æg fra den kvinde, der ønsker at blive mor,<br />
bliver befrugtet med sæd fra den mand, hun ønsker at få det pågældende<br />
78
arn sammen med, og at det befrugtede æg anbringes i kvindens livmoder<br />
uden videre påvirkning. Imidlertid anvendes teknikken næppe nogensinde<br />
på denne enkle måde. Der findes tværtimod en hel række tænkte og reelle<br />
muligheder for en mere kompleks anvendelse. De fra en etisk synsvinkel<br />
vigtigste af disse muligheder er:<br />
• der befrugtes flere æg end der anbringes i kvinden<br />
• de fremkomne overskydende befrugtede æg kan anvendes på anden<br />
måde:<br />
– de kan opbevares i nedfrosset tilstand<br />
– de kan doneres til behandling af en anden kvinde<br />
– de kan doneres til forskning<br />
– de kan destrueres<br />
• der kan ved ægdonation og nedfrysning opnås graviditet hos kvinder<br />
langt over ”normal” fødedygtig alder<br />
• hvis der er flere befrugtede æg til rådighed end det antal, der anbringes<br />
i kvindens livmoder, kan der foretages en udvælgelse.<br />
• hvis der anbringes et tilstrækkelig stort antal befrugtede æg i kvindens<br />
livmoder er der mulighed for flerfoldsgraviditet, hvorved fosterreduktion<br />
kan komme på tale.<br />
Det overordnede etiske problem: det begyndende menneskelivs status<br />
Når både de nyere diagnoseteknikker (PND) og de nye teknikker til<br />
behandling af barnløshed (IVF) er etisk kontroversielle, skyldes det for en<br />
stor del, at de omfatter et grundlæggende etiske problem, som er af langt<br />
ældre dato. Problemet vedrører, hvilken etisk og retlig status det begyndende<br />
menneskeliv har. For at sikre en klar problemformulering er det<br />
nødvendigt at definere de anvendte begreber omhyggeligt. Det er eksempelvis<br />
ikke adækvat at spørge ”hvornår begynder livet?”. Livet er et alt for<br />
omfattende og derfor vagt begreb. Som ofte fremført i debatten må både<br />
æg- og sædceller før befrugtningen betragtes som ”liv”. Spørgsmålet om<br />
”begyndelse” er ligeledes inadækvat, idet det foregiver, at der spørges<br />
efter et tidspunkt i en endimensional udviklingsproces. Spørgsmålet er<br />
imidlertid mere komplekst, idet det drejer sig om, hvorvidt der kan angives<br />
et tidspunkt i en biologisk proces, fra hvilket det er berettiget at anvende et<br />
etisk-retligt begreb som ”beskyttelsesværdighed”. I denne analyse bruges i<br />
stedet udtrykket begyndende menneskeliv. Det sker ud fra den betragtning,<br />
at der fra og med befrugtningen af en menneskelig ægcelle foreligger<br />
noget, som har mulighed for at udvikle sig til et menneskeligt individ, hhv.<br />
en menneskelig person.<br />
Problemet om det begyndende menneskelivs status er grundproblemet i<br />
abortdebatten ligesom det er et centralt problem i forbindelse med kunstig<br />
79
efrugtning. I det sidste tilfælde hænger problemet bl.a. sammen med tilladeligheden<br />
af at destruere befrugtede menneskeæg.<br />
Ud fra den omfangsrige litteratur (oversigt i Feinberg, 1983) kan der skelnes<br />
mellem tre grundopfattelser af det begyndende menneskelivs status.<br />
De tre opfattelser kan kaldes hhv. konservativ, ultraliberal og liberal.<br />
Den konservative opfattelse går ud fra, at det afgørende punkt i fosterudviklingen<br />
er selve befrugtningen. Da denne indebærer, at det genetiske<br />
grundlag for udviklingen af et menneskeligt individ foreligger, siger man,<br />
at der fra og med befrugtningen er tale om en potentiel menneskelig person.<br />
Den potentielle person tillægges samme beskyttelsesværdighed som<br />
en virkelig (født) person. Både abort og destruktion et befrugtet æg er dermed<br />
ensbetydende med drab af et menneske.<br />
Den ultraliberale opfattelse går ud fra, at det afgørende punkt i fosterudviklingen<br />
er fødslen, evt. fostrets levedygtighed. Før dette tidspunkt har<br />
fostret principielt ikke et andet værd end biologisk materiale. Abort kan<br />
derfor på ingen måde sammenlignes med/betegnes som drab.<br />
Den liberale opfattelse går ud på, at et foster før levedygtigheden ikke kan<br />
sidestilles et født menneske med hensyn til beskyttelsesværdighed. På den<br />
anden side erkendes det, at et foster fra befrugtningen ikke blot kan betragtes<br />
som et ligegyldigt biologisk materiale. Den liberale opfattelse indebærer<br />
et såkaldt gradualistisk syn på det begyndende menneskelivs status: det<br />
begyndende menneskeliv har et gradvist stigende værd fra befrugtningen<br />
til fødslen. Men spørgsmålet om, fra hvornår og i hvilket omfang det<br />
begyndende menneskeliv har krav på beskyttelse, gives der ikke noget<br />
indiskutabelt svar på. Svaret beror på en fortolkning, der i høj grad afhænger<br />
af det enkelte menneskes livsforståelse eller livsanskuelse.<br />
Hvad situationen i Danmark angår, kan man sige, at vi her i landet med<br />
loven om svangerskabsafbrydelse fra 1973 har tilsluttet os den liberale<br />
opfattelse. Inden for det første trimester er det den gravide kvindes frie<br />
afgørelse, om der skal foretages en svangerskabsafbrydelse. På den anden<br />
side kan kravet om information, hhv. rådgivning om støttemuligheder i tilfælde<br />
af gennemførelse af svangerskabet ses som udtryk for en anerkendelse<br />
af, at det begyndende menneskeliv ikke kan frakendes ethvert værd.<br />
Den liberale opfattelse kan synes anfægtet af loven om Det Etiske Råd,<br />
idet denne i sin første paragraf siger, at rådet skal arbejde ud fra den forudsætning,<br />
”at menneskelivet begynder med befrugtningen”. Det er dog –<br />
bl.a. i svar på spørgsmål i Folketinget – blevet fastslået, at denne formulering<br />
ikke strider mod abortloven. Man må altså tolke den i overensstemmelse<br />
med den liberale opfattelse, at det begyndende menneskeliv ganske<br />
vist ikke kan frakendes værd, men at dette ikke er så tungtvejende, at det<br />
udelukker abort. Det kan ligeledes betragtes som udtryk for den liberale<br />
opfattelse, at loven om kunstig befrugtning åbner mulighed for forsøg på<br />
befrugtede æg inden for de første 14 dage.<br />
80
Man kan således konkludere, at det grundlæggende problem om det<br />
begyndende menneskelivs status ifølge dansk lovgivning ikke kan<br />
begrunde en afvisning af PGD. Det udelukker naturligvis ikke, at andre<br />
etiske problemer ville kunne gøre det.<br />
Etisk vurdering<br />
Ved den etiske vurdering af spørgsmålet om det begyndende menneskelivs<br />
status skal der tages udgangspunkt i den engelske retsfilosof Ronald<br />
Dworkins analyse af problemet (Dworkin, 1993). Ifølge Dworkin må der<br />
skelnes mellem ret til liv og livs iboende værd. Ret til liv kan der kun tales<br />
om ved et væsen, der har interesser, idet retten er en beskyttelse af interessen<br />
i at leve eller i ikke at blive slået ihjel. Interesser forudsætter imidlertid<br />
et bevidsthedsliv, hvorfor det ikke giver mening at tale om et fosters interesser,<br />
i hvert fald ikke, før nogen form for nervefunktion er udviklet. Det<br />
giver altså ikke mening at sige, at der fra befrugtningen er tale om et<br />
væsen med ret til liv. At menneskeliv har iboende værd hænger sammen<br />
med, at det kan siges at være værdifuldt på to måder. Det er værdifuldt i<br />
kraft af selve sin biologiske eksistens, dvs. fra befrugtningen. Og det er<br />
endvidere værdifuldt i kraft af den personlige investering, der lægges i det,<br />
både af andre (f.eks. forældre) og den, der lever livet. Afbrydelse af liv er<br />
tilsvarende en ”forpurring” (frustration) på to planer: dels en biologisk forpurring<br />
og dels en forpurring af personlige investeringer.<br />
Uenigheden om det begyndende menneskelivs status beror for Dworkin på<br />
en forskellig fortolkning af de to dimensioner ved livets iboende værd.<br />
Den konservative opfattelse lægger den afgørende vægt på livets tilstedeværelse<br />
ved befrugtningen; hvis opfattelsen er religiøs, vil den betragte<br />
livets biologiske tilblivelse som udtryk for guddommelig skabelse. Den<br />
liberale opfattelse vil derimod også tillægge den personlige investering<br />
afgørende betydning og derfor betragte provokeret abort som en i visse tilfælde<br />
berettiget afbrydelse af menneskeligt liv.<br />
Ifølge Dworkin kan man ikke nøjes med at betragte spørgsmålet om det<br />
begyndende menneskelivs status som et personligt-etisk spørgsmål, men<br />
må inddrage det samfundsmæssige aspekt. Dermed bevæger man sig ind i<br />
forholdet mellem etik og ret. Retligt set er tolkningen af det begyndende<br />
menneskelivs status beslægtet med religion: begge dele drejer sig om<br />
grundlæggende livsfortolknings- eller livsanskuelsesspørgsmål. Derfor<br />
bør lovgivningen ifølge Dworkin behandle de to ting analogt. I et demokratisk<br />
og liberalt samfund indebærer lovgivning om religion – f.eks. i<br />
grundloven – at denne er det enkelte menneskes personlige og samvittighedsmæssige<br />
anliggende, som der ikke kan udøves tvang over for. Tilsvarende<br />
kan lovgivningen ifølge Dworkin ikke påtvinge den enkelte kvinde<br />
en bestemt opfattelse af menneskelivets iboende værdifuldhed (eller hellighed<br />
som han også kalder det). Den må overlade det til hendes egen<br />
81
ansvarlige beslutning. Dette er for Dworkin den etisk-retlige begrundelse<br />
for legalisering af provokeret abort, som findes i eksempelvis USA og<br />
Danmark. Men han betoner, at abortlovgivningen bør have to komponenter:<br />
dels en anerkendelse af den enkelte kvindes ret til at have sin egen<br />
opfattelse af menneskelivets iboende værd og dermed ret til at finde det<br />
etisk forsvarligt at afbryde et svangerskab – og dels en betoning af, at menneskelivet<br />
under alle omstændigheder har iboende værd, hvorfor afgørelsens<br />
alvor bør gøres klart for den kvinde, der overvejer abort.<br />
Overfører man denne argumentation på spørgsmålet om embryoners status<br />
i forbindelse med IVF, kan man sige, at lovgivningen ikke kan tage<br />
udgangspunkt i en bestemt opfattelse af det begyndende menneskelivs<br />
værdifuldhed ved f.eks. at forbyde forsøg på befrugtede æg, destruktion af<br />
overskydende æg osv.<br />
Foruden argumentationen i forhold til det konkrete spørgsmål om det<br />
begyndende menneskelivs status rummer Dworkins overvejelse et vigtigt<br />
bidrag til problemet om, hvordan man kan betragte en etisk opfattelse som<br />
gyldig, når der er så stor uenighed om de normativt-etiske teorier. Ved at se<br />
de etiske problemer i sammenhæng med et samfunds lovgivning går han<br />
ud fra en normativ enighed (konsensus), der faktisk findes. Han betragter<br />
lovgivningen – især dens centrale dele som grundloven – som udtryk for<br />
bestemte etiske principper. En normativt-etisk argumentation behøver dermed<br />
ikke nødvendigvis at binde sig til en bestemt filosofisk teori, men kan<br />
bestå i at fremtolke de etiske principper, der implicit eller eksplicit er indeholdt<br />
i samfundets lovgivning. I det konkrete tilfælde kan man sige, at<br />
Dworkin finder to afgørende principper i mange landes lovgivning om<br />
abort, nemlig dels respekten for den enkeltes autonomi, dels respekten for<br />
menneskelivets iboende værdi. Da respekten for menneskelivets værdi er<br />
afhængig af den enkeltes samvittighedsindstilling, må autonomiprincippet<br />
have forrang.<br />
Den etiske analyse i nærværende MTV-rapport er foretaget ud fra den<br />
opfattelse, at en betragtningsmåde som Dworkins er det bedste grundlag<br />
for at indkredse en normativ etik, som der kan siges at være konsensus om.<br />
Det er ydermere opfattelsen, at de tidligere nævnte fire mellemniveau principper<br />
– autonomi, ikke-skade, godgørenhed og retfærdighed – udgør en<br />
væsentlig del af det normative grundlag, dansk lovgivning kan siges at<br />
bygge på.<br />
Genetisk fosterdiagnostik (PND)<br />
Den anden delteknologi, der indgår i PGD – der i virkeligheden er flere<br />
teknikker – nemlig genetisk diagnostik, er som tidligere nævnt beslægtet<br />
med de tidligere kendte former for fosterdiagnostik. Der skal derfor i det<br />
følgende gøres rede for de etisk relevante egenskaber ved PND.<br />
82
Etisk relevante egenskaber<br />
De vigtigste etisk relevante egenskaber ved genetisk fosterdiagnostik i<br />
form af f.eks. fostervandsprøve eller moderkagebiopsi er:<br />
• både gen- og kromosomundersøgelser kan påvise afvigelser, der befinder<br />
sig på en skala fra fatale lidelser til ”bagatelagtige” varianter<br />
• de anvendte testteknikker kan opspore normalegenskaber som f.eks.<br />
køn<br />
• fødsel af et barn med en påvist afvigelse kan kun forhindres gennem<br />
provokeret abort, i visse tilfælde på et sent tidspunkt<br />
• der lever mennesker med en række af de afvigelser, der fungerer som<br />
indikation for selektiv abort<br />
• den genetiske undersøgelse ændrer den gravide kvindes forhold til<br />
fostret<br />
• i visse tilfælde bevirker undersøgelsen udløsning af abort.<br />
Etisk problem: Det specifikke fravalg<br />
Det grundlæggende etiske problem ved PND kan kaldes problemet om det<br />
specifikke fravalg. Problemet består i, at der sker et fravalg af mulige<br />
fremtidige børn. Ved de gængse PND-teknikker sker fravalget i form af<br />
abort. Denne betegnes ofte ”selektiv abort” for at skelne den fra den<br />
såkaldte ”frie abort”. Det har været et vigtigt emne i debatten, om der er<br />
nogen etisk relevant forskel mellem de to slags abort, herunder, om selektiv<br />
abort er etisk mere eller mindre betænkelig end fri abort.<br />
At selektiv abort er mindre betænkeligt end fri abort er der blevet argumenteret<br />
for på følgende måde. Ved fri abort afbrydes en udvikling, der<br />
med stor sandsynlighed fører til fødslen af et sundt barn. Ved abort efter<br />
fosterdiagnostik ønsker forældrene sig derimod et barn; hvad der forhindres<br />
er fødslen af et sygt eller handicappet barn. Det må være mindre<br />
betænkeligt at forhindre et sygt/ handicappet barn i at blive født end at forhindre<br />
et rask barn i det.<br />
At selektiv abort er mere betænkeligt end fri abort er der blevet argumenteret<br />
for på følgende måde. Når en genetisk eller kromosomal afvigelse,<br />
der korresponderer med en ganske bestemt sygdom eller et ganske bestemt<br />
handicap, fungerer som begrundelse for at afbryde udviklingen hen imod<br />
det pågældende barn, udtrykkes dermed en holdning, ikke blot til dette<br />
bestemte barn, men generelt til mennesker med den pågældende sygdom<br />
eller det pågældende handicap. At afvigelsen fungerer som abortindikation<br />
er udtryk for den holdning, at det må foretrækkes, at et menneske med den<br />
pågældende sygdom, hhv. det pågældende handicap slet ikke findes. Et liv<br />
med det pågældende handicap betragtes med andre ord som værre end<br />
83
ikke at være til. Dermed frakendes personer med sådanne handicap deres<br />
menneskeværd. Med mere populær sprogbrug er dette argument fremført<br />
under betegnelsen ”stigmatisering af bestemte grupper af mennesker”.<br />
Hvis man tilslutter sig det det første argument, er der ikke særlige etiske<br />
problemer knyttet til PND med efterfølgende abort. Hvis man tilslutter sig<br />
det sidste argument, rejser der sig det yderligere spørgsmål, om argumentet<br />
er ensbetydende med, at selektiv abort under ingen omstændigheder<br />
kan være etisk acceptabelt. Et udbredt synspunkt er, at denne radikale konsekvens<br />
ikke følger af argumentet. Hvis en genetisk eller kromosomal<br />
afvigelse er ensbetydende med en alvorlig lidelse, kan fravalget af et barn<br />
tværtimod være etisk berettiget.<br />
Det sidstnævnte synspunkt blev fremført af Det Etiske Råd i dets redegørelse<br />
Foster-diagnostik og etik (Det Etiske Råd, 1990). Man kan sige, at<br />
rådet med dette synspunkt formulerede grundlaget for de i Danmark gældende<br />
regler for prænatal diagnostik. Reglerne er overført til PGD og indebærer<br />
bl.a., at ”genetisk undersøgelse af et befrugtet æg kun må finde sted,<br />
hvor der er en kendt, væsentligt øget risiko for fødsel af et barn med alvorlig<br />
arvelig sygdom (<strong>Sundhedsstyrelsen</strong>, 1997). Synspunkt rejser det<br />
spørgsmål, hvad man nærmere skal forstå ved ”alvorlig lidelse”, og hvordan<br />
man sikrer sig, at det kun er udsigten til alvorlig lidelse, der fungerer<br />
som begrundelse for fravalg. Et forslag til svar på disse spørgsmål kunne<br />
være en såkaldt positivliste, altså en liste over de genetiske afvigelser, der<br />
kan fungere som abortindikation. Mod denne løsning er det blevet indvendt,<br />
at hvis man ønsker at undgå stigmatisering af bestemte grupper, vil<br />
netop en positivliste virke imod hensigten. En sådan liste vil nemlig sende<br />
det signal, at mennesker med de lidelser, der er optaget på listen, ikke har<br />
et liv, der er værd at leve (Munthe, 1999).<br />
Etisk vurdering<br />
Det, som adskiller ”selektiv” fra ”fri” abort er som nævnt, at begrundelsen<br />
i det førstnævnte tilfælde er, at fostret har en genetisk afvigelse, som svarer<br />
til en bestemt sygdom eller retardering. Den pågældende sygdom eller<br />
retardering vil i mange tilfælde forekomme hos mennesker, der lever.<br />
Spørgsmålet er derfor, om det at gøre en given afvigelse til abortindikation<br />
er ensbetydende med at fælde den dom over den tilsvarende gruppe mennesker,<br />
at deres liv ikke er værd at leve.<br />
Et svar på dette spørgsmål er at sige, at der faktisk findes liv, som det –<br />
også ud fra det pågældende menneskes egen synsvinkel – ikke er værd at<br />
leve. Det er der tale om, når livet udelukkende består af lidelse og det<br />
pågældende menneske ville foretrække ikke at være født. I tilfælde af<br />
genetisk betingede sygdomme kan man tænke på sygdomme, der både er<br />
lidelsesfyldte og forårsager barnets død meget tidligt. Om de sygdomme,<br />
som der oftest testes for – Cystisk fibrose, muskelsvind, Down’s m.fl. – vil<br />
84
man imidertid ikke kunne sige, at et liv med sygdommen ikke er værd at<br />
leve (Munthe, 1999).<br />
Ved disse sidstnævnte sygdomme må der skelnes mellem PND som mulighed<br />
for det individuelle par og som generel policy. Som generel policy i<br />
forhold det bestemte genetiske afvigelser vil PND være ensbetydende med<br />
manglende respekt for bestemte grupper af mennesker. Det strider mod et<br />
grundlæggende princip i ethvert demokratisk samfund. Man kan kalde det<br />
princippet om respekt for ethvert menneskes lige værd. Det kan siges at<br />
ligge til grund for menneskerettighedserklæringernes formulering om, at<br />
alle mennesker er født lige. Hvis PND derimod har karakter af individuel<br />
mulighed, vil fravalg af et barn med en bestemt genetisk afvigelse være<br />
begrundet med, at familien ikke er i stand til at påtage sig den opgave det<br />
vil være at sætte barnet i verden og tage sig af det. Den nødvendige sondring<br />
mellem individuel mulighed og generel policy har konsekvenser for<br />
den genetiske rådgivning. Som det er blevet fremhævet (Munthe, 1999)<br />
ligger der en latent modsigelse eller i det mindste spænding i den genetiske<br />
rådgivning, der er knyttet til PND. Det etisk berettigede mål med den<br />
genetiske rådgivning må være at støtte forældrenes autonomi. Rådgivningen<br />
må derfor være neutral (non-directive). Men denne målsætning strider<br />
mod et evt. ønske om at bruge PND til at reducere den statistiske forekomst<br />
af genetiske sygdomme. Uanset, om et sådant ønske giver mening<br />
eller ej, skal det fremhæves, at der inden for den kliniske genetik er<br />
udbredt enighed om, at genetisk rådgivning skal være ”non-directive”.<br />
(Om denne problemstilling, se Harper, 1993).<br />
Etisk problem: Tentativ graviditet<br />
Især fra feministisk side er det blevet fremført, at genetisk fosterdiagnostik<br />
indebærer en væsentlig ændring i forholdet mellem den gravide kvinde og<br />
fostret, en ændring, som er blevet betegnet tentativ graviditet (Katz Rothman,<br />
1993). PND bevirker et ambivalent forhold til graviditeten, idet kvinden<br />
ønsker sig et barn, men dette skal måske aborteres som et genetisk<br />
afvigende foster. Især når det drejer sig om fostervandsprøve vil der i graviditeten<br />
være en lang tentativ periode, hvor kvinden netop ikke ved, om<br />
hun er kommende mor eller bærer af et afvigende foster. At være gravid er<br />
dermed ikke ensbetydende med en bevidsthed om at skulle have et barn.<br />
Der skydes et ekstra led ind i processen: ”Hvis testen er negativ, skal jeg<br />
have et barn”. Derfor vil kvindens tilknytning til barnet være tøvende, den<br />
etableres først for alvor, når diagnosen er faldet heldigt ud. Der ligger endvidere<br />
en distance til graviditeten, idet spørgsmålet, om alt er i orden med<br />
graviditeten, ikke afgøres af kvindens opfattelse af egen krop, men af den<br />
medicinske information om den genetiske test.<br />
85
Etisk vurdering<br />
Der vil ikke blive foretaget en etisk vurdering af den tentative graviditet<br />
som sådan. Men i forbindelse med PGD er der tale om beslægtede ændringer<br />
af forholdet mellem kvinden og hendes graviditet/barn. Ved redegørelsen<br />
for disse ændringer i det følgende vil der blive givet en etisk vurdering.<br />
Specifikke træk ved PGD<br />
Foruden de egenskaber, der overføres fra delteknologien IVF og den<br />
beslægtede teknologi PND, rummer PGD særlige træk, som svarer til etisk<br />
relevante egenskaber.<br />
Fravalg uden abort<br />
Etisk relevante egenskaber<br />
Selv om IVF indgår i PGD, har in vitro fertilisationen i denne sammenhæng<br />
(i de fleste tilfælde) et andet formål end ”normalt”. IVF har normalt<br />
som formål et give barnløse par mulighed for at få biologisk egne børn.<br />
Som del af PGD er IVF derimod ikke (normalt) en behandling af barnløshed,<br />
men et middel til at kunne foretage en test på et tidspunkt før implantation<br />
og svangerskab. Dermed er PGD nært beslægtet med prænatale<br />
diagnostikker. Den afviger fra disse netop derved, at testen foretages præimplantatorisk.<br />
Selve testen er principielt den samme: en eller flere celler<br />
fra det kommende barn undersøges med henblik på genetiske afvigelser<br />
eller kromosomfejl. Men rent teknisk tilvejebringes den undersøgte celle<br />
på en anden måde: den udtages fra et 8-cellet embryon. Det tidlige testtidspunkt<br />
betyder, at fravalget af et eventuelt barn med gen- eller kromosomdefekt<br />
foregår uden provokeret abort. Muligheden for abort er dog ikke<br />
helt udelukket, idet der i forsøgsperioden som sikkerhed foretages prænatal<br />
diagnostik i tilfælde af graviditet, hvorved det teoretisk kan vise sig<br />
nødvendigt at foretage abort hos måske 1%.<br />
Etiske problemer<br />
At fravalget af et muligt sygt eller handicappet barn sker i form af fravalg<br />
af et afficeret embryo betragtes af mange som et positivt ”problem”. Forholdet<br />
er formuleret præcist af Draper og Chadwick. De fremhæver følgende<br />
punkter: (i) PGD gør det muligt for et par at grundlægge en familie<br />
med større fortrøstning til, at de hverken vil føde et sygt/handicappet barn<br />
eller blive nødt til at indlade sig på flere svangerskabsafbrydelser; (ii) det<br />
sidste er en fordel, fordi hvert aborteret foster potentielt er et ønskebarn;<br />
(iii) undladelsen af at implantere et foster betragtes som mindre alvorligt<br />
end at dræbe et mere udviklet foster, hvis man har en gradualistisk opfattelse<br />
af fostrets status; (iv) mange ser en klar forskel mellem aktivt at<br />
86
afbryde liv og undladelse af at bevare liv: vi taler om at ”tillade embryoner<br />
at gå til grunde” ikke om ”embryo drab” (Draper, Chadwick, 1999, p. 114.<br />
Jvf. Robertson, 1992, p. 2).<br />
Etisk vurdering<br />
Hvis man betragter dette træk ved PGD – at forebyggelsen af fødslen af et<br />
kommende sygt barn sker ved fravalg af embryoner i stedet for abort af et<br />
foster – isoleret, kan der ikke være tvivl om, at det etisk set er en fordel.<br />
Det er naturligvis en forudsætning, at man tilslutter sig den ovenfor givne<br />
opfattelse af det begyndende menneskelivs status.<br />
Risiko for barnet<br />
Etisk relevante egenskaber<br />
PGD omfatter to forhold, der teoretisk kan indebære en risiko for det barn,<br />
som evt. bliver født efter testen:<br />
• selve fjernelsen af en celle på det tidlige tidspunkt er et indgreb, hvis<br />
konsekvenser ikke kendes, før der faktisk er født et vist antal børn, og<br />
de har levet et vist antal år<br />
• hvis testen indebærer PCR, foretages befrugtningen som omtalt med<br />
ICSI metoden; en evt. risiko ved denne metode overføres dermed til<br />
PGD.<br />
Etiske problemer<br />
Hvad angår den mulige risiko som følge af biopsien, fremhæver nogle, at<br />
denne risiko bør accepteres, hvis man accepterer risikoen ved nedfrysning<br />
og optøning af befrugtede æg (Robertson, 1992, p. 4). Andre er mere<br />
betænkelige. Således hedder det om riskoen som følge af mikromanipulationen:<br />
”at the present time, these risks cannot be made very precise – they<br />
may be quite low, or they may be quite high” (Munthe, 1999, p. 162).<br />
Ifølge samme forfatter stiller dette spørgsmålstegn ved, om det er muligt at<br />
give forsvarlig information, så et informeret samtykke til PGD bliver<br />
meningsfuldt. Den mulige risiko er dog efter hans mening ikke en egentlig<br />
indvendig mod selve anvendelsen af PGD. Hans begrundelse er, at selv om<br />
det skulle ske, at et barn født efter PGD bliver handicappet som følge af<br />
teknikken, må man formode, at dette barn foretrækker at være født og leve<br />
med handicappet frem for overhovedet ikke at være blevet født. Han<br />
mener dog, at det er nødvendigt at følge børn født efter anvendelse af PGD<br />
meget nøje.<br />
87
Etisk vurdering<br />
Det etiske spørgsmål er, om det er forsvarligt at løbe den risiko for barnet,<br />
som muligvis er forbundet med PGD. Det nævnte argument for, at det er<br />
forsvarligt, forekommer ikke overbevisende. At et handicappet barn foretrækker<br />
at leve med sit handicap frem for ikke at være blevet født er ikke<br />
et argument for, at det er forsvarligt at sætte et sådant barn i verden. Der er<br />
her tale om et etisk problem, hvor tiden spiller en vigtig rolle. På det tidspunkt,<br />
hvor et par overvejer, om de skal forsøge at opnå en graviditet, forholder<br />
de sig ikke til et bestemt barn. Hvis parret vælger ikke at få børn,<br />
kan man derfor ikke sige, at deres valg har indflydelse på et bestemt kommende<br />
barn. Man kan tværtimod sige, at det er udtryk for ansvarlighed at<br />
forsøge at undgå, at et kommende barn bliver sygt eller handicappet.<br />
Netop det er jo begrundelsen for at gøre brug af genetiske undersøgelser<br />
før et barn er født.<br />
Forslaget om at følge børn født efter PGD nøje er et udtryk for, at der foreligger<br />
et etisk problem. Forslaget betyder jo, at det først kan afgøres, om<br />
der er en risiko, når et vist antal børn er født. Det betyder, at disse børn bliver<br />
forsøgspersoner, der ifølge sagens natur ikke har givet deres samtykke.<br />
En afgørende faktor for vurderingen af det etiske problem er naturligvis,<br />
hvad der faktisk kan siges om den risiko, der her er tale om. Som det fremgår<br />
af første del af denne rapport, er Munthes fremstilling af forholdet ikke<br />
helt dækkende.<br />
Når det drejer sig om risikoen som følge af biopsien, må to forhold siges at<br />
være afgørende: (i) Ved optøning af menneskeembryoner ødelægges celler,<br />
men der opnås alligevel graviditet, som ender med fødsel af børn, der<br />
ikke viser tegn på negative følgevirkninger. Hertil kan dog sige, at hvis der<br />
ikke forud var nogen viden om risikoen som følge af nedkøling af embryoner,<br />
ville denne fremgangsmåde være etisk uforsvarlig. (ii) Det vides, at<br />
der under dyrkning af embryoner i forbindelse med almindelig IVF<br />
behandling ses, at enkelte celler spontant går til grunde i embryoner, som<br />
senere bliver til fuldstændig raske børn. Ud fra især det sidste forhold må<br />
man konkludere, at der er en begrundet formodning om, at risikoen for<br />
barnet som følge af biopsien er begrænset.<br />
Hvad angår risikoen som følge af anvendelsen af ICSI i de tilfælde, hvor<br />
der indgår PCR, viser den ovenfor givne redegørelse ligeledes et noget<br />
andet billede end Munthe. Som det fremgår, er der foretaget undersøgelser,<br />
på grundlag af hvilke man kan konkludere, at der ikke synes at være forbundet<br />
nogen sikkert øget risiko for misdannelser efter ICSI, medens den i<br />
forvejen meget lille risiko for kønskromosomfejl muligvis er en smule forøget<br />
(se ovenfor side 45).<br />
88
Lavere fravalgstærskel?<br />
Etisk relevant egenskab<br />
At det specifikke fravalg ikke sker ved abort, er allerede nævnt som etisk<br />
relevant egenskab ved PGD. Den er imidlertid etisk relevant også på en<br />
anden måde. Når betingelsen for at foretage fravalget er provokeret abort,<br />
altså afbrydelse af et begyndende menneskeliv, er det nærliggende at sige,<br />
at der skal alvorlige afvigelser til for at begrunde fravalget. Tilsvarende er<br />
det tænkeligt, at når fravalget finder sted i form af undladelse af opsætning<br />
af befrugtede æg, vil mindre alvorlige afvigelser blive betragtet som berettiget<br />
fravalgsindikation. Man kan tale om, at fravalgstærsklen bliver<br />
lavere.<br />
Etiske problemer<br />
Ifølge nogle debattører fungerer abort i forbindelse med PND som en<br />
”inbuilt brake”, der sikrer at kun alvorligere afvigelser fravælges. Embryoner<br />
uden for en kvindes krop har en lavere emotionel vægt end et igangværende<br />
svangerskab, og derfor vil det sociale pres i retning af at fravælge<br />
flere former for afvigelser øges (King, 1999, p. 179). I modsætning til<br />
PND muliggør PGD i fremtiden positiv eugenik; når der foreligger flere<br />
embryoner at vælge imellem, vil dem med den bedste genetiske profil<br />
blive udvalgt. Dermed vil børn med mindre afvigelser blive valgt fra, og<br />
det vil være naivt at tro, at der ikke vil ske et positivt tilvalg af børn med<br />
ønskede egenskaber. Betingelserne i forbindelse med reproduktion vil<br />
ændres betragteligt. Forældre får et proaktivt valg, der minder om deres<br />
erfaringer som forbrugere. PGD kan være et skridt i retning af ”free market<br />
eugenics” (King, 1999, p. 180). – Det fremhæves, at PGD gør en forskel<br />
med hensyn til, hvilke tests der skal tilbydes (”line drawing question”).<br />
Kravet om, at kun alvorlige afvigelser skal fravælges vil blive<br />
svækket, når betingelsen for fravalget ikke mere er abort (Botkin 1998, p.<br />
22, Tilsvarende Robertson 1992, p. 6). Man kan således sige, at netop det,<br />
der gør PGD attraktivt i det individuelle tilfælde – undgåelsen af abort –<br />
vækker betænkeligheder på det samfundsmæssige plan (Munthe, 1999, p.<br />
205).<br />
Etisk vurdering<br />
Ved nærmere eftersyn viser det sig, at der må skelnes mellem forskellige<br />
aspekter af denne etiske problemstilling:<br />
(i) At der kan tales om positiv eugenik i betydningen valg af de bedst<br />
egnede blandt de embryoner, der ikke er genetisk afvigende, er i og for sig<br />
ikke specielt knyttet til PGD. Denne mulighed foreligger jo ved enhver<br />
form for IVF, hvor der kan vælges mellem flere embryoner til opsætning i<br />
kvinden. En forskel kunne være, at i tilfælde af PGD er forældrene på for-<br />
89
hånd indstillet på at skulle tage stilling til en genetisk udvælgelsesproces.<br />
De kunne derfor være mere bevidst om muligheden for den positive<br />
udvælgelse. Det forekommer imidlertid ikke helt berettiget at sammenligne<br />
udvælgelsen af embryoner til opsætning med det genetisk betingede<br />
fravalg. Udvælgelsen beror jo ikke på en genetisk test, men ud fra behandlernes<br />
skøn om, hvilke embryoner der vil have størst chance for at medføre<br />
graviditet og fødsel af et barn.<br />
(ii) At fraværet af abort skulle medføre, at det ikke kun er embryoner med<br />
alvorlige genafvigelser, men også med mindre alvorlige skulle vælges fra,<br />
følger ikke med nødvendighed. Det etisk afgørende spørgsmål er, om det<br />
vil være acceptabelt at fravælge kommende børn på grundlag af mindre<br />
alvorlige afvigelser. Som nævnt under behandlingen af PND må den<br />
nuværende regulering i Danmark siges at forudsætte, at en sådan fravælgelse<br />
ikke er acceptabel. Og denne forudsætning er blevet overført til vejledningen<br />
om PGD. En etisk holdbar begrundelse herfor er, at kun i tilfælde<br />
af alvorlige lidelser kan fravalget af et fremtidigt barn være en hjælp<br />
til et individuelt par, som sundhedsvæsenet er forpligtet til at yde.<br />
Det kan i øvrigt diskuteres, om det er berettiget at tale om en lavere fravalgstærskel<br />
i forbindelse med PGD. Ved denne metode undgås ganske<br />
vist den provokerede abort, men til gengæld må den undersøgte kvinde<br />
indlade sig på bivirkninger og gener i forbindelse med IVF-delen. Men må<br />
derfor formode, at kvinder næppe vil vælge PGD, medmindre tungtvejende<br />
grunde taler for det. Denne formodning bekræftes af den empiriske<br />
undersøgelse, som omtales i næste afsnit.<br />
Udvælgelse i stedet for fravalg?<br />
Etisk relevante egenskaber<br />
Ved gængs PND foregår fravalget af et fremtidigt sygt barn på den måde,<br />
at et bestemt foster aborteres. Fravalget er et valg mellem to muligheder:<br />
enten videreføres en bestemt graviditet eller den afbrydes. Ved PGD foreligger<br />
ofte et større antal befrugtede æg. Derfor er der ikke kun tale om et<br />
valg mellem to muligheder. Mulighederne er flere: dels er der måske et<br />
eller flere befrugtede æg med genetiske/ kromosomale afvigelser, dels er<br />
der et antal ikke-afvigende befrugtede æg med forskellige egenskaber. Valget<br />
er altså egentlig ikke et rent fravalg, men en udvælgelse i forhold til et<br />
større antal muligheder. Således nævnes i litteraturen et eksempel på et<br />
par, der ved PGD ønskede at få et normalt embryon og et embryon, der var<br />
anlægsbærer for CF, overført til kvinden. Begrundelsen var, at det var<br />
disse to embryoner, der morfologisk havde de bedste egenskaber og dermed<br />
forbundet med de bedste chancer for graviditet (Handyside et al.<br />
1992, p. 907).<br />
90
Etiske problemer<br />
Den udvælgelse, PGD indebærer, åbner for en række anvendelsesmuligheder,<br />
i hvert fald i teorien. I literaturen er eksempelvis følgende tre scenarier<br />
opridset: (i) hos et par forekommer fragilt X; begge æg, som er fremkommet<br />
ved befrugtningen i forbindelse med PGD, har denne afvigelse, begge<br />
forældre er i 40'erne, og de ønsker at begge befrugtede æg lægges op; (ii)<br />
et par er begge bærere af CF; af 6 levedygtige embryoner i forbindelse<br />
med PGD har et Down’s syndrom; parret ønsker at dette embryo skal<br />
bevares; (iii) et par, som pga. kvindens ufrugtbarhed får IVF-behandling er<br />
begge døve; der foretages PGD, som viser at et embryo har genetisk betinget<br />
døvhed; parret ønsker at dette embryo implanteres først, da de betragter<br />
deres egen livskvalitet som højere end normalt hørendes. Eksemplerne,<br />
især (ii) og (iii) viser, at PGD kan indebære et aktivt valg af embryoner<br />
med bestemte egenskaber, og at der kan forekomme en konflikt mellem<br />
forældrenes reproduktive frihed og deres ansvarlighed som forældre (Draper,<br />
Chadwick, 1999, p. 115ff). Det fremhæves, at det ”range of choices”,<br />
som PGD indebærer, og som bl.a. kan betyde, at mindre alvorlige afvigelser<br />
fravælges, vil påvirke forholdet mellem forældre og børn. Forældre har<br />
altid haft håb og positive ønsker for deres børn, men tidligere har forudsætningen<br />
været, at der var meget lidt, som var under deres kontrol. Muligheden<br />
for udvalg blandt flere mulige fremtidige børn synes at give denne<br />
kontrol. Og: ”What would it mean for parents to have very specific expectations<br />
for a child based in prenatal testing and selection?” (Botkin, 1998,<br />
p. 23). Her påpeges en konflikt mellem forældrenes reproduktive frihed og<br />
barnets autonomi i form af retten til en åben fremtid. Problemet nævnes<br />
også af Vines (1995).<br />
Etisk vurdering<br />
Som det fremgår af det foregående fremstilles den etiske problemstilling<br />
som en konflikt mellem flere principper: forældrenes reproduktive frihed,<br />
forældrenes ansvarlighed i forhold til kommende børn, kommende børns<br />
autonomi. Disse tre principper kan forstås som specificeringer af nogle af<br />
de ovennævnte fire principper. Forældres reproduktive frihed er en specifik<br />
form for autonomi. Det samme gælder til en vis grad normen om børns<br />
autonomi. Denne beskrives som retten til en åben fremtid. Hvad der tænkes<br />
på må være, at ved at fastlægge et barns genetiske udrustning indskrænkes<br />
dets valgmuligheder, når det skal leve sit eget liv. Når forældrenes<br />
ansvarlighed fremhæves i forbindelse med udvælgelse af et afficeret<br />
embryo, kan man se det som en specifikation af princippet om ikke-skade:<br />
at foretage et reproduktivt valg, som fører til fødslen af et barn med en<br />
genetisk sygdom eller kan siges at forårsage skade for dette barn.<br />
Der rettes således kritik mod både en bevidst udvælgelse af ”negative”<br />
(sygelige) og ”positive” egenskaber hos det kommende barn under henvis-<br />
91
ning til forældreansvarligheden. I det sidste tilfælde sker det som sagt<br />
under henvisning til barnets autonomi. Det er naturligvis også muligt at<br />
hævde, at ved at vælge et kommende barn med ”positive” egenskaber,<br />
gavner man dette barn. I så fald vil man påberåbe sig godgørenhedsprincippet:<br />
forældrenes valg er begrundet i ønsket om at give barnet et bedre<br />
liv.<br />
Det principielle spørgsmål her er, om PGD overhovedet skal tilrettelægges<br />
på en sådan måde, at forældrene bliver stillet for andre valg end den fravælgelse<br />
af embryoner med den bestemte genafvigelse, som der er kendt<br />
risiko for, og som de allerede har besluttet sig for i og med at begynde et<br />
PGD-forløb. Svarer man nej til dette spørgsmål, må man sige, at udvælgelsen<br />
blandt de ikke-afficerede embryoner ikke er forældrenes, men biologernes.<br />
Der er ikke tale om en genetisk udvælgelse, men en udvælgelse ud<br />
fra formodninger om, hvilke embryoner der giver den største sandsynlighed<br />
for svangerskab.<br />
Nogle af de tænkte eksempler ovenfor forudsætter, at alle befrugtede æg<br />
testes for flere end én afvigelse. Det er sandsynligvis en mulighed i fremtiden.<br />
Derfor er det nødvendigt at overveje de etiske problemer ved denne<br />
mulighed allerede nu.<br />
En begrundelse for kun at teste for den genafvigelse, som den pågældende<br />
familie har en kendt risiko for, er følgende. PGD er et tilbud, som af<br />
mange grunde kun gives til par med en overgennemsnitlig risiko for at få<br />
et barn med en genetisk betinget sygdom, hhv. et genetisk betinget handicap.<br />
Deres risiko er begrundelsen for, at de i modsætning til andre får dette<br />
tilbud. Hvis man undersøgte deres embryoner for andre sygdomme end<br />
dem, de har risiko for, ville de modtage en sundhedsydelse, som andre (par<br />
uden forhøjet risiko) med samme ret kunne gøre krav på. Som det ses<br />
beror argumentet på en retfærdighedsbetragtning. På den anden side er det<br />
måske ikke indlysende, at det skal være forbudt at undersøge for trisomi<br />
21 hos en kvinde over 35, som får lavet PGD af anden årsag.<br />
Flyttes den reproduktive magt?<br />
Etisk problem<br />
I og med at der ved PGD er tale om en udvælgelse foreligger teoretisk den<br />
mulighed, at det pågældende par ønsker at et afficeret embryo implanteres.<br />
Dette må formodes at stride mod den behandlende læges indstilling, idet<br />
han/ hun vil tænke på det kommende barns interesser. For kvinden betyder<br />
påbegyndelsen på PGD, at hun afgiver kontrollen over, hvad der skal ske.<br />
Hun kan eksempelvis ikke tvinge en læge til mod hans/ hendes vilje at<br />
implantere et afficeret embryo. Der er her tale om en ændring i forhold til<br />
PND, som gennemføres under graviditet, og hvor afgørelser om fostrets<br />
liv eller død derfor ikke kan træffes uden at de påvirker kvinders kroppe<br />
og i højere grad er under kvindens kontrol og medvirken i beslutningen.<br />
92
Spørgsmålet er, om det er forældrene eller lægerne, der har den endelige<br />
afgørelse. Draper og Chadwick forudser, at muligheden for spænding mellem<br />
de to parter vil blive større som følge af PGD (Draper og Chadwick,<br />
1999, p. 119).<br />
Etisk vurdering<br />
Problemet hænger nøje sammen med det, der lige er behandlet. Teoretisk<br />
består det i en konflikt mellem kvindens/ parrets såkaldte reproduktive<br />
autonomi og lægens ønske om at handle til bedste for det kommende barn,<br />
som kan begrundes med ikke-skade og/ eller godgørenhedsprincippet. Da<br />
lægen formodes at handle i barnets interesse, kan man ikke tale om paternalisme,<br />
idet denne indebærer, at lægen hævder at handle på patientens<br />
vegne.<br />
Det må naturligvis være et mål, at PGD tilrettelægges på en sådan måde, at<br />
den på en gang respekterer forældrenes autonomi og skaber de bedste forudsætninger<br />
for det kommende barns liv. Dette mål vil kunne fastholdes,<br />
hvis man som beskrevet ovenfor udelukkende tester embryonerne for den<br />
genetiske afvigelse, det pågældende par har en kendt risiko for. Den eneste<br />
mulighed, der da er for at forældrene kan træffe et valg, som kan siges at<br />
være til skade for barnet, vil være at de ønsker et embryon med netop den<br />
genafvigelse transplanteret i kvinden. Det må dog siges at være en tænkt<br />
mulighed, idet forudsætningen for, at parret påbegyndte PGD behandlingen,<br />
var ønsket om at undgå at et barn med denne genafvigelse blev født.<br />
Man må dog være opmærksom på, at der kan findes tilfælde, hvor det ikke<br />
er entydigt, hvad der er til det kommende barns bedste. Visse genetiske<br />
afvigelser er knyttet til træk, som af nogle opfattes som del af en særlig<br />
kultur, f.eks. døvhed eller dværgvækst. Her kan der forekomme en konflikt<br />
mellem lægens og forældrenes vurdering: hvad den første betragter som en<br />
lidelse, betragter de sidste som en ”kulturel markør”. En nægtelse af<br />
muligheden for at implantere et afficeret embryo kan tolkes som disrespekt<br />
for en bestemt kulturel minoritet. Over for dette ræsonnement kan<br />
man dog sige, at brugen af embryoselektion til at vælge et barn med en<br />
bestemt ”kulturel markør” strider mod den eneste holdbare etiske begrundelse<br />
for selektionen: at forhindre et alvorligt sygt barn i at blive født. Der<br />
ville være tale om en uacceptable positiv selektion.<br />
PGD og genetisk modifikation<br />
Etisk relevant egenskab<br />
PGD kan tænkes at komme til at fungere som en ”hjælpeteknik” i forbindelse<br />
med genetisk modifikation af befrugtede menneskeæg. Denne kan<br />
tænkes at bestå i enten genterapi eller ”genetic enhancement”. PGD kan<br />
93
fungere som efterprøvning af de bedste resultater af en genetisk modifikation<br />
(Botkin, 1998, p. 26. Dette fremhæves også i Robertson, 1992, p. 1).<br />
Etiske problemer<br />
Den mulighed, der her er tale om, indebærer to forskellige etiske problemer:<br />
(i) problemet vedrørende forsvarligheden af et gennemføre genterapi,<br />
som omfatter kønsceller; (ii) problemet om brugen af genetisk modifikation,<br />
ikke kun til behandling af sygdomme, men til at fremkalde positive,<br />
ikke-sygelige egenskaber (”genetic enhancement”).<br />
Etisk vurdering<br />
Disse problemer som sådanne er det ikke relevant at beskrive og vurdere i<br />
denne rapports rammer. Det spørgsmål, der er direkte knyttet til PGD, er<br />
om det udgør et etisk problem, at denne teknik muligvis kan bidrage til at<br />
genetisk manipulation kan udføres på befrugtede menneskeæg. Svaret må<br />
være, at det ikke kan være en indvending mod en nuværende brug af PGD<br />
til forhindring af at børn med genetiske sygdomme og handicap fødes, at<br />
denne teknik måske kan danne udgangspunkt af udviklingen af en teknik<br />
med et helt andet formål. At hævde, at det ville udgøre et problem, ville<br />
være ensbetydende med at påberåbe sig det såkaldte glidebaneargument<br />
(slippery slope argument): Hvis vi tager en ny teknologi i brug, der i sig<br />
selv er etisk acceptabel, vil vi uvægerligt ende med også at anvende den på<br />
måder, der ikke er etisk acceptable. Der er i den medicinsk-etiske litteratur<br />
fremført tilstrækkeligt med indvendinger til, at man må betragte glidebaneargumentet<br />
som uholdbart.<br />
Ressourceforbrug<br />
Etisk relevante egenskaber<br />
Patientelementet i MTV omfatter ikke kun de patienter, der vil få tilbud<br />
om anvendelse af den pågældende teknologi, hvis den bliver indført. Der<br />
vil også kunne være tale om mulige patienter, der ikke får tilbudet. Endvidere<br />
vil der være patientgrupper, der må lide afsavn, hvis der bruges ressourcer<br />
på PGD i sundhedsvæsenet.<br />
Etiske problemer<br />
Det fremhæves i diskussionen, at PGD er en kompleks teknik, der som<br />
følge deraf er udgiftstung. ”PGD .. is an extraordinarily expensive intervention”<br />
(Botkin, 1998, p. 18). På det kommercielle marked vil den i den<br />
forudsebare fremtid have karakter af ”boutique service” og det vil være<br />
usandsynligt, at ret mange par vil finde, at fordelene berettiger til udgifterne<br />
og de andre byrder ved PGD (Botkin, 1998). Det forudses, at udgif-<br />
94
terne vil betyde, at PGD i USA fortrinsvis vil blive en mulighed for velhavende<br />
(hvide) par (Botkin, 1998, p. 25, Barnes, 1998, p. 57 og Simpson,<br />
Carson, 1992, p. 953).<br />
En sammenligning mellem USA og Danmark kan klargøre problemstillingen.<br />
Sammenligningen bygger på informationer indhentede under flere<br />
ophold ved Stanford University Center for Biomedical Ethics. På Stanford<br />
Medical Center, der nu er en del af University of California, San Francisco<br />
and Stanford Health Care, har en gruppe af gynækologer og obstetrikere i<br />
en periode sammen med kliniske genetikere arbejdet på at udvikle og indføre<br />
PGD for patienter med Marfan’s syndrom. Det er imidlertid endnu<br />
ikke lykkedes at realisere planerne (ifølge oplysninger i januar 2001). En<br />
af grundene er, at PGD ikke er et attraktivt tilbud for et universitetshospital<br />
af denne type.<br />
I USA hænger økonomien ved PGD sammen med, at der er tale om en<br />
kombination af to forskellige teknikker, nemlig IVF og genetisk diagnostik.<br />
Hvad genetikken angår, er situationen i Californien den, at staten<br />
under Department of Health Service gennemfører en række programmer<br />
for genetisk fosterdiagnostik. Programmet indebærer, at gravide kvinder i<br />
forskellige risikogrupper tilbydes en række genetiske undersøgelser med<br />
beskeden egenbetaling. Den mest udbredte form for organisering af sundhedsydelser<br />
varetages imidlertid af Health Maintenance Organisations<br />
(HMOs), der både yder forsikring og tilbyder sundhedsydelser. I Californien<br />
er den største HMO Kaiser Permanente. Blandt de ydelser, Kaiser tilbyder<br />
sine medlemmer, er også genetiske fosterundersøgelser. Derimod<br />
omfatter Kaisers tilbud ikke IVF og dermed heller ikke PGD (Bachman,<br />
Schoen, 1996 samt personlig meddelelse fra Bachman). Den normale<br />
adgang til PGD i USA er følgelig, at det enkelte par selv må betale undersøgelsen.<br />
Hos et af de største private institutter, Reproductive Genetics<br />
Institute (Chicago), kostede en PGD behandling i 1998 mellem 7.000 og<br />
8.000 USD.<br />
Etisk vurdering<br />
Det etiske problem, som situationen i USA afspejler, vedrører retfærdighed.<br />
Ifølge en meget indflydelsesrig opfattelse indebærer fordelingsretfærdighed<br />
bl.a., at de goder, som for ethvert menneske er en forudsætning for,<br />
at man selvstændigt kan realisere sin livsplan (”basic social goods”), må<br />
være fordelt ligeligt. En ulige fordeling vil kun kunne kaldes retfærdig,<br />
hvis en mere lige fordeling ville være mere ufordelagtig for de værst stillede<br />
(Rawls, 1972). Meget taler for, at man som ”basic social good” ved<br />
siden af f.eks. uddannelse og økonomisk formåen må regne sundhedsydelser.<br />
Ud fra den betragtning kan der ikke være tvivl om, at det amerikanske<br />
sundhedsvæsen generelt må betegnes som uretfærdigt. Det gælder også<br />
95
muligheden for at modtage PGD. Om en kvinde/et par har denne mulighed<br />
eller ej, afhænger ikke af deres risiko, men af deres økonomiske formåen.<br />
Der kan gives mange argumenter for, at en måde at opnå en retfærdig fordeling<br />
af sundhedsydelser er at organisere sundhedsvæsenet i offentligt<br />
regi som det er sket i Danmark. Man kan faktisk sige, at sundhedslovgivningen<br />
og de offentlige sundhedsinstitutioner implicit eller eksplicit er<br />
udtryk for retfærdighedsprincippet.<br />
Der skal her ikke føres en generel diskussion om offentligt sundhedsvæsen<br />
contra privathospitaler i Danmark. Men hvad PGD angår må man sige, at<br />
tilbudet bedst gives på en retfærdig måde, hvis det ikke udbredes til private<br />
IVF-klinikker, men kun sker i offentligt regi og uden skelen til patienternes<br />
betalingsevne. Men inden for det offentlige sundhedsvæsen vil der<br />
opstå et nyt retfærdighedsproblem, nemlig det, som er knyttet til ressourcefordeling<br />
og prioritering. Dette problem vedrører ikke den måde, sundhedsydelser<br />
fordeles på – offentligt eller privat -, men derimod udvalget af<br />
de sundhedsydelser, der skal tilbydes på grundlag af de begrænsede økonomiske<br />
ressourcer. Anvendelse af ressourcer til et tilbud indebærer i en<br />
eller anden form reduktion af andre tilbud. Det etiske spørgsmål i forbindelse<br />
med PGD er, om det er berettiget at der bruges ressourcer på dette<br />
tilbud frem for på andre.<br />
Som det fremgår af det sundhedsøkonomiske afsnit af denne rapport viser<br />
beregninger foretaget ud fra en sygdom, Cystisk fibrose, at ekstraudgifterne<br />
ved PGD i sammenligning med PND næppe kan siges at ville være<br />
”ekstraordinært” høje. Om udgifterne er af en sådan størrelsesorden, at<br />
indførelsen af PGD er berettiget ud fra en etisk synsvinkel, kan der ikke<br />
tages endegyldigt stilling til i nærværende analyse. Det ville nemlig forudsætte<br />
en samlet opfattelse af det etiske grundlag for den økonomiske prioritering<br />
i sundhedsvæsenet. Som et minimum må man dog forvente, at der<br />
ved beslutningstagningen om indførelse af PGD – som ved enhver anden<br />
tilsvarende beslutning – tages hensyn til den prioriterings-etiske problemstilling.<br />
Non-disclosure diagnostik<br />
Etisk relevant egenskab<br />
PGD åbner for særlige muligheder for personer, som er bærere af gener for<br />
dominante sygdomme, som kommer til udbrud på et så sent tidspunkt, at<br />
den pågældende forinden kan sætte egne børn i verden. Et særligt alvorligt<br />
eksempel er Huntington’s sygdom. Den kan ligesom de andre af disse sygdomme<br />
konstateres præsymptomalt. Det stiller personer, som har en risiko<br />
for at være bærere af sygdomsgenet over for det svære valg, om de ønsker<br />
at blive testet med mulighed for at få at vide, at de på et vist tidspunkt i<br />
fremtiden vil blive ramt af en lidelsesfyldt og dødelig sygdom, eller om de<br />
foretrækker at leve i uvished. PGD åbner mulighed for, at sådanne perso-<br />
96
ner kan få raske børn, idet der kan foretages en test af embryoner således at<br />
et eventuelt positivt fund ikke meddeles risikopersonen, medens ikke-afficerede<br />
embryoner anbringes i den pågældende kvindes livmoder. Forudsætningen<br />
for denne fremgangsmåde vil være, at risikopersonen selv tilkendegiver,<br />
at han/ hun ikke ønsker at få testresultatet meddelt. For at en<br />
sådan anvendelse af PGD kan fungere, må resultatet heller ikke meddeles,<br />
hvis der kun er negative fund (Problemet er beskrevet i Sørensen, 2000).<br />
Etiske problemer<br />
Den omtalte brug af PGD har en vis etisk plausibilitet, fordi den tilsyneladende<br />
gør det muligt at respektere en persons autonomi i form af ønsket<br />
om ”genetisk uvidenhed”, samtidig med at personen kan få egne børn uden<br />
den sygdom, han/hun har en risiko for at udvikle. Problemet opstår, når en<br />
PGD på de betingelser giver et negativt resultat, altså viser, at personen<br />
ikke er bærer af sygdommen. Som allerede nævnt forudsætter selve fremgangsmåden,<br />
at man i den situation undlader at give den information, som<br />
ellers må formodes at ville glæde og gavne personen. Begrundelsen er foruden<br />
den tekniske respekten for vedkommendes autonomi. Ved negativt<br />
fund vil der skulle iværksættes en embryooverføring med 25% succesrate,<br />
selv om testresultatet betyder, at det pågældende par kan få børn med normal<br />
risiko ad ”naturlig” vej. Det rejser det lægeetiske problem, at lægen<br />
føler sig tvunget til at iværksætte en unødvendig behandling, som indebærer<br />
en risiko. Et yderligere problem opstår i den situation, hvor testen er<br />
positiv for alle embryoners vedkommende, således at der ikke kan gennemføres<br />
en ægtransplantation. Lægen vil være afskåret fra at informere<br />
det behandlede par om den rette årsag hertil. De etiske problemstillinger er<br />
fremstillet af Sørensen, og han konkluderer, at PGD ikke bør anvendes til<br />
dette formål. Han gør dog opmærksom på, at det modsatte synspunkt er<br />
repræsenteret i litteraturen (Sørensen, 2000).<br />
Etisk vurdering<br />
Et afgørende argument mod brugen af PGD til ”non disclosure” diagnostik<br />
er altså, at det vil medføre, at læger skal gennemføre unødvendig behandling,<br />
som indebærer en risiko for kvinden. Hvad det sidste angår, kan man<br />
hertil sige, at kvinder, der indlader sig på IVF behandling – hvadenten det<br />
er i forbindelse med PGD eller ej – bliver informeret om denne risiko,<br />
således at det må være deres egen frie afgørelse, om de vil løbe den eller<br />
ej. Hvad angår begrebet ”unødvendig behandling”, kan man diskutere, om<br />
det altid er veldefineret. I den her behandlede situation synes det som om<br />
unødvendig er defineret ud fra det mål at få børn. Som behandling af barnløshed<br />
er IVF her unødvendig, for der findes et bedre alternativ. Men det<br />
er jo ikke barnløshed, der er problemet, ligeså lidt som ved de fleste andre<br />
anvendelser af PGD. Det er ønsket om at undgå at der fødes et barn med<br />
97
en i familien forekommende arvelig sygdom, der er problemet – sammen<br />
med risikoforælderens ønske om at bevare uvidenheden om sin egen genstatus.<br />
Det afgørende etiske problem må være, om denne situation er af en<br />
sådan karakter, at den kan begrunde en kompliceret og ressourcekrævende<br />
fremgangsmåde som PGD. Et bekræftende svar kunne begrundes med, at<br />
det er en grum skæbne for et menneske at ende sit liv som Huntingtonpatient.<br />
Det er derfor forståeligt, at mennesker, der har en risiko for at lide<br />
den skæbne, ønsker at være uvidende om det så længe som muligt. Det er<br />
ydermere forståeligt, at mennesker med den risiko ønsker, at deres egne<br />
børn er befriet for risikoen.<br />
Det vanskeligste etiske spørgsmål vil dermed være retfærdighedsspørgsmålet.<br />
Selv om der kan gives grunde for denne anvendelse af PGD, er det<br />
ikke sikkert, at grundene er så tungtvejende, at de pågældende patientgrupper<br />
skal omfattes, således at tilbudet om PGD bliver mere ressourcekrævende.<br />
Test af personale<br />
En mulig kilde til fejl ved den genetiske test er, at genetisk materiale fra<br />
det involverede personale forurener analysen og giver anledning til forkerte<br />
konklusioner. For at undgå denne risiko kan der foretages gentest af<br />
personalet.<br />
Etisk problem og vurdering<br />
Man kan sige, at den pågældende medarbejder kommer i en lignende rolle<br />
som patienten. Der rejser sig lignende spørgsmål som ved ”normal” genetisk<br />
rådgivning: hvad er konsekvenserne af at få resultatet af en (evt. positiv)<br />
gentest, både for den pågældende selv og for slægtninge? Etisk set må<br />
kravet være, at der sker en afbalancering af ikke-skade og autonomi principperne:<br />
begrundelsen for testen er ønsket om at mindske risikoen for<br />
skade for PGD-patienterne. I forhold til personalet må der kræves respekt<br />
for deres autonomi, således at de dels tager stilling til anmodningen om<br />
test på velinformeret grundlag, dels har mulighed for at afslå anmodningen<br />
uden at risikere ulemper på arbejdspladsen.<br />
Konklusion<br />
Ved den sammenfattende etiske vurdering forekommer det hensigtsmæssigt<br />
at inddele de ovenfor behandlede etiske problemer i tre typer.<br />
1. Det enkle problem om det ”rene” fravalg<br />
Med ”rent” fravalg menes her det, som i litteraturen kaldes ”pure selection”<br />
(Munthe, 1999), altså fravalg af et kommende barn uden provokeret<br />
98
abort. Som alternativ til genetisk fosterdiagnostik med abort må det ”rene”<br />
fravalg foretrækkes. Under forudsætning af, at IVF og PND er etisk acceptable,<br />
må PGD siges at være det. PGD har ovenikøbet den fra en etisk<br />
synsvinkel klare fordel, at den ikke indebærer provokeret abort. Som det er<br />
fremhævet i det foregående, er en anden forudsætning imidlertid, at PGD<br />
administreres efter de samme restriktive retningslinier, som PND gør for<br />
øjeblikket i Danmark.<br />
Imidlertid har det vist sig, at også det ”rene” fravalg er behæftet med et<br />
muligt etisk problem, nemlig risikoen for barnet som følge af mikromanipulationen,<br />
både i forbindelse med blastomerbiopsien og ICSI. Hvis risikoen<br />
som hævdet i litteraturen var helt ukendt, ville der faktisk foreligge et<br />
alvorligt etisk problem. Det kan ikke være en etisk acceptabel løsning at<br />
basere viden om risikoen udelukkende på en undersøgelse af de børn, der<br />
fødes efter brug af PGD. Hvis ikke risikoen kan udelukkes på anden måde,<br />
må anvendelsen af PGD betragtes som etisk dybt problematisk for ikke at<br />
sige uforsvarlig. Denne opfattelse kan begrundes ud fra ikke-skade princippet<br />
sammen med det såkaldte forsigtighedsprincip som kendes fra<br />
andre teknologiområder. Forsigtighedsprincippet (the precautionary principle)<br />
siger, at hvis en aktivitet (f.eks. anvendelsen af en teknologi) rummer<br />
risiko for skade på menneskeligt helbred, skal der træffes forsigtighedsforanstaltninger,<br />
selv om nogle af de relevante årsagssammenhænge<br />
ikke er fuldt afklarede af forskningen.<br />
Nu fremgår det imidlertid af teknologiafsnittet i denne rapport, at hverken<br />
risikoen som følge af biopsien eller risikoen som følge af ICSI kan siges at<br />
være ukendte. Der er tværtimod grundlag for at formode, at risikoen er<br />
beskeden. Det kan derfor ikke være relevant at påberåbe sig forsigtighedsprincippet<br />
i forbindelse med indføringen af PGD. Ud fra en etisk betragtning<br />
adskiller risikoproblemet ved PGD sig ikke fra det tilsvarende problem<br />
ved andre former for reproduktionsteknologi.<br />
Ud fra en etisk synsvinkel må det imidlertid betones, at eftersom resultatet<br />
af anvendelsen af disse teknologier er kommende menneskeliv, må risikoproblemet<br />
undersøges omhyggeligt og løbende. Gennemførelsen af en<br />
egentlig risikovurdering vil være ønskelig.<br />
2. Usikre følgevirkninger<br />
Ved usikre følgevirkninger forstås her de følger for forældre-barn forholdet,<br />
som der er refereret til i det foregående. Endvidere de mulige eugeniske<br />
anvendelser. Usikre er de, dels fordi de i mange tilfælde er fremtidsmuligheder,<br />
dels fordi de også vedrører ukonkrete fænomener som personers<br />
indstillinger og holdninger (f.eks. forældrenes til deres børn). Hvad<br />
det sidste angår, må der skelnes mellem to ting: (i) faktiske konstaterbare<br />
holdningsændringer, som vil kunne påvises gennem empiriske undersøgelser;<br />
(ii) de forudsætninger for sådanne holdningsændringer, som en given<br />
99
ehandlingsteknologi indebærer. Hvad det sidste angår, må man erkende,<br />
at der er en forskel mellem på den ene side at være gravid og forvente at få<br />
et barn og på den anden side at være gravid i et PND-forløb (tentativ graviditet)<br />
eller være i et PGD-forløb med mulighed for udvælgelse mellem et<br />
antal embryoner. Formentlig kan man her tale om en risiko for, at der breder<br />
sig en indstilling til børn, hvor de ikke primært modtages og respekteres<br />
som det, de er i sig selv, men måles på de forældreforventninger, de er<br />
udvalgt ud fra. Om den risiko er stor eller lille kan ikke afgøres uden empiriske<br />
undersøgelser. Men ud fra en etisk betragtning må det være vigtigt, at<br />
denne risiko – stor eller lille – så vidt muligt opvejes ved at PGD administreres<br />
på en sådan måde, at forældreomsorg og respekt for hvert enkelt<br />
barn fremmes så meget som muligt. Det kan f.eks. ske ved, at det i den<br />
genetiske rådgivning gøres klart, at selv om PGD kan give nogen viden –<br />
positiv eller negativ – om et kommende barns konstitution, betyder det på<br />
ingen måde, at forældre kan have en sikker forhåndsviden om dets livsforløb.<br />
3. Retfærdighedsproblemer<br />
Som det allerede er fremhævet må det ud fra en retfærdighedsbetragtning<br />
kræves, at PGD kun tilbydes i offentligt regi og ikke på private klinikker.<br />
Hvad prioriteringsproblemet angår, gør det større ressourceforbrug i forhold<br />
til det eksisterende alternativ (PND) det ønskeligt, at beslutningen<br />
vedrørende indførelse af PGD ses i sammenhæng med den omfattende prioriterings-etiske<br />
problemstilling.<br />
Samlet konklusion<br />
Foretager man en sammenligning af etiske pro- og contra-argumenter, er<br />
forholdet følgende. Et tungtvejende pro-argument er, at en udsat gruppe af<br />
par kan blive hjulpet til at få et barn uden en bestemt genetisk sygdom<br />
uden at det nødvendiggør et etisk problematisk indgreb som provokeret<br />
abort. Herover for står to contra-argumenter, dels risikoen for børn født<br />
efter PGD, dels retfærdighedsproblemet om prioritering. Da risikoen ved<br />
PGD ikke adskiller sig fra risikoen ved allerede anvendte teknikker, kan<br />
risiko-argumentet ikke siges at tale entydigt imod indførelsen af PGD.<br />
Hvad prioriteringsproblemet angår, er det en del af en mere overordnet<br />
problemstilling, som der ikke kan tages stilling til her.<br />
Alt i alt må det siges, at en endegyldig vurdering af contra-argumenterne –<br />
og dermed en samlet etisk vurdering af berettigelsen af indføringen af<br />
PGD – forudsætter analyser, som ligger uden for denne rapports rammer.<br />
100
5<br />
Potentielle brugeres holdninger<br />
til præimplantationsdiagnostik<br />
En spørgeskemaundersøgelse af to patientpopulationer<br />
Astrid Højgaard, Hans Jakob Ingerslev og Jakob Dinesen<br />
Med indførelsen af først prænatal og nu præimplantations genetisk diagnostik<br />
har familier med kendt risiko for arvelig sygdom fået en række komplekse<br />
reproduktive valgmuligheder ud over de historiske.<br />
Således har disse familier nu følgende alternativer:<br />
• Frivillig barnløshed<br />
• Adoption<br />
• Bruge fremmed genetisk materiale (insemination med donorsæd/<br />
modtage oocytdonation)<br />
• Prænatal diagnostik i form af fostervands- eller moderkageprøve og<br />
efterfølgende selektiv abort, hvis fosteret har det defekte gen<br />
• ”Genetisk roulette”, dvs. at tage risikoen for at få et sygt barn<br />
• Præimplantationsdiagnostik.<br />
Formålsbeskrivelse<br />
Hovedformålet med nærværende undersøgelse har været at belyse, om<br />
personer med en kendt risiko for at få børn med en alvorlig arvelig sygdom<br />
ønsker præimplantationsdiagnostik indført i Danmark, og i hvilket omfang<br />
de selv ville anvende præimplantationsdiagnostik frem for de alternative<br />
valgmuligheder. Desuden har vi valgt at undersøge, hvilke reproduktive<br />
valg denne befolkningsgruppe hidtil har foretaget, og hvilke faktorer, der<br />
påvirker disse valg.<br />
Vi har særligt fokuseret på følgende forhold af betydning for parrenes<br />
reproduktive valg:<br />
• Ønsket om at få børn<br />
101
• Risikovurdering d.v.s den opfattede personlige risiko for at få et sygt<br />
barn<br />
• ”Eksposition for sygdom” d.v.s hvor svær opleves sygdommen, hvor<br />
tæt er sygdommen på respondenten og hvor mange syge er der i familien<br />
• Personlig etik: Holdninger til PND og PGD, holdning til eugeniske<br />
aborter, mening om, hvornår livet begynder<br />
Materiale<br />
Nærværende undersøgelse er foretaget i to populationer af personer med<br />
hver sin arvelige sygdom i familien i form af cystisk fibrose, som er en<br />
recessivt arvelig sygdom og blødersygdom (hæmofili), som er en X-bunden<br />
arvelig sygdom. Begge sygdomme er karakteriseret ved at kunne diagnosticeres<br />
både med PND og PGD. Cystisk fibrose er generelt set en alvorlig<br />
og livsforkortende sygdom, mens blødersygdommen har mere variable<br />
konsekvenser – fra få eller ingen symptomer til en svært invaliderende<br />
form, som kan være dødelig. Ved cystisk fibrose er fødsel af et sygt barn<br />
oftest forældreparrets første konfrontation med sygdommen, mens hæmofili<br />
oftest er kendt i familien (dog er der i ca. 1/3 af alle sygdomstilfælde<br />
ingen tidligere tilfælde i familien). Begge sygdomme er forholdsvis almindelige<br />
i Danmark. CF er således den mest almindeligt forekommende<br />
autosomalt recessivt arvelige sygdom med dødelig udgang. I befolkningen<br />
i Danmark bærer ca. 4% en CF mutation. Incidensen af CF er i Danmark<br />
1:4.500. Der findes ca. 350 CF patienter i Danmark (Høibye, 1998). Der<br />
findes ca. 300 patienter med Hæmofili A og B i Danmark. Incidensen er<br />
10-20 per 100.000 drengefødsler.<br />
Som undersøgelsespopulationer har vi valgt medlemmer af Landsforeningen<br />
til bekæmpelse af cystisk fibrose og personer behandlet eller rådgivet<br />
for Hæmofili A eller B ved Center for Hæmofili og Trombose, Skejby<br />
Sygehus. Disse populationer bliver i det efterfølgende betegnet potentielle<br />
brugere vel vidende, at blødere ikke selv har risiko for at få syge børn og<br />
CF patienter kun har en let øget risiko. Trods dette repræsenterer begge<br />
disse grupper personer, som har problematikken meget tæt inde på livet.<br />
Cystisk fibrose foreningen er landsdækkende og har 90% af alle forældre<br />
til børn med CF som medlemmer og en tilsvarende fraktion af patienter<br />
med CF. Medlemskartoteket skelner mellem støttemedlemmer, forældre<br />
og syge. Spørgeskemaet blev sendt til alle 561 medlemmer over 18 år, der<br />
er enten forældre eller selv syge samt disses eventuelle partnere.<br />
Bløderforeningens register over medlemmer muliggør ikke en skelnen<br />
mellem de forskellige sygdomskategorier og medlemskabets art, og kun et<br />
mindretal af personer med blødersygdommen er organiseret i foreningen.<br />
102
Man valgte derfor at opsøge bløderne og bærerne af Hæmofili A og B gennem<br />
Center for Hæmofili og Trombose, Skejby Sygehus, som behandler<br />
og udreder alle mistænkt for blødersygdom i Jylland. Ved manuel gennemgang<br />
af kartoteket identificeredes alle patienter over 18 år med Hæmofili<br />
A og B samt voksne bærere. Familier, der havde mistet et nærtstående<br />
familiemedlem på grund af hæmofili, er ikke blevet kontaktet.<br />
Metode<br />
Idet man ønskede systematisk at udspørge et større antal mennesker, der<br />
opfattedes som repræsentative for mennesker med risiko for de to arvelige<br />
sygdomme, valgte man surveymetoden. Surveymetoden defineres her som<br />
en metode til systematisk udspørgen af et større antal mennesker, som normalt<br />
udgør et repræsentativt udsnit af den relevante population eller udgør<br />
hele populationen. Den systematiske udspørgen foregår på grundlag af<br />
spørgeskemaer med på forhånd formulerede spørgsmål, i denne undersøgelse<br />
med faste svarkategorier (Andersen, 1982). Gennem litteraturstudier<br />
vides, at visse karakteristika vedrørende spørgeskemaer og respondenter<br />
har betydning for spørgeskemaundersøgelsers validitet og reliabilitet (Olesen,<br />
1994, Belson, 1981). Samlet giver reliabilitet og validitet et udtryk for<br />
”størrelsen af tilfældige og systematiske fejl i undersøgelsen” (Alwin,<br />
1991). Validiteten vedrører datas relevans for undersøgelsen, mens reliabiliteten<br />
bestemmes af nøjagtigheden i dataindsamlingen (Hellevik, 1977).<br />
Der er høj reliabilitet, hvis uafhængige målinger (f.eks. spørgeskemaer) af<br />
det samme fænomen giver identiske resultater. I nærværende undersøgelse<br />
er spørgeskemaet pilottestet med henblik på at sikre relevante spørgsmål<br />
(validiteten), og at spørgsmål ikke misforstås ved besvarelsen (reliabiliteten).<br />
Gennem foredrag i Landsforeningen til bekæmpelse af CF og i Bløderforeningen<br />
og personlige kontakter til bestyrelsen i de to patientforeninger<br />
samt artikler og anden information i patientforeningernes medlemsblade<br />
søgte forfatterne af dette afsnit ydermere at informere om<br />
undersøgelsen og skabe interesse for spørgeskemaet og dermed en øget<br />
reliabilitet af de efterfølgende besvarelser.<br />
Kravene til spørgsmålene var således, at de var kvantitative, korte, direkte,<br />
konkrete og koncentreret om måledimensionen (Holm, 1974). Man kunne<br />
derimod ikke gennem konstruktionen undgå dimensionen ”social ønskværdighed”,<br />
det vil sige respondenters ubevidste eller bevidste ønske om<br />
at svare i overensstemmelse med gældende sociale normer.<br />
Man valgte at indføre en neutralkategori i de enkelte spørgsmål, det vil<br />
sige en mulighed for at svare ”ved ikke”, idet man ikke kan forvente at alle<br />
respondenter har en holdning til alt. Gennem neutralkategorier presses<br />
respondenten ikke til at have en holdning og en ugyldig polarisering undgås<br />
og afdækning af ”ikke-holdninger” muliggøres (Olsen, 1998).<br />
103
Der blev udviklet 5 spørgeskemaer, der overvejende var identiske, men<br />
med enkelte baggrundsspørgsmål, der p.gr.a. forskellen i arvegang og forskelle<br />
i tilbudt diagnostik (PCR eller FISH), var forskellige. Således var<br />
alle holdningsspørgsmål enslydende. Til respondenterne med risiko for CF<br />
var der således et ”hovedspørgeskema” og et ”partnerskema” beregnet til<br />
de respondenter, der ikke var enlige. Respondenterne kunne selv vælge,<br />
hvilken af parterne, der udfyldte det ene eller det andet skema. Partnerskemaet<br />
var identisk bortset fra, at spørgsmål til baggrundsoplysninger var<br />
fjernet for at undgå generende redundans (redundans i denne sammenhæng<br />
= gentagelse af spørgsmål til begge parter). Bærere af CF og patienter,<br />
der jo selv kan have risiko for at få et sygt barn, besvarede de samme<br />
skemaer. Der var 23 spørgsmål i hovedspørgeskemaet og 10 spørgsmål i<br />
partnerspørgeskemaet. Spørgsmålene omhandlede respondentens CF-status<br />
(syg/rask/bærer, eventuelle sygdomsgrad og risikovurdering), foretagne<br />
reproduktive valg, holdninger til reproduktive valg ved risiko for CF<br />
og holdninger til livets begyndelse samt holdning til indførelse af PGD i<br />
Danmark. Sygdomsgraden blev angivet ved et kryds på en 100 mm visuel<br />
analog skala (VAS) med yderpunkterne ”Rask” og ”Meget syg”. Alle<br />
respondenter blev spurgt om, hvornår de mente livet begynder, og hvornår<br />
der i fosterudviklingen er tale om et menneske. Der var fem faste svarkategorier:<br />
Ved befrugtningen, efter befrugtningen, men i graviditetens første<br />
14 dage, mellem graviditetens 14. dag til 12. uge, mellem graviditetens 12.<br />
til 25. uge og endelig efter 25. uge og ved fødslen.<br />
Spørgeskemaerne til hæmofiligruppen blev opdelt i spørgeskemaer til<br />
mænd og til kvinder, idet bærerne udelukkende er kvinder. Kvinderne blev<br />
spurgt om, hvor mange gange, de havde henholdsvis fravalgt respektive<br />
tilvalgt prænatal diagnostik, der var blevet dem tilbudt på grund af en<br />
kendt risiko for at få en søn med hæmofili. De blev endvidere spurgt om,<br />
hvor mange gange de havde valgt at gennemføre, henholdsvis afbryde en<br />
graviditet med et drengefoster. Man har således valgt ikke at spørge til<br />
erfaringer med gendiagnostik, da kun et mindretal i gruppen må formodes<br />
at have fået tilbudt en sådan. En forkortet version udelukkende omhandlende<br />
holdninger til reproduktive valg blev udformet til hæmofilipatienterne,<br />
der jo selv ikke har risiko for at få syge børn, da sønnerne vil være<br />
raske, mens døtrene er bærere.<br />
Spørgeskemaerne blev udviklet ad hoc. Gennem kollegial hjælp foretoges<br />
en primær vurdering af spørgeskemaets egnethed. Herefter gennemførtes<br />
en pilotundersøgelse med 13 par eller enlige med risiko for at få børn med<br />
Cystisk Fibrose, d.v.s både raske bærere (alle ægtepar) inklusive to patienter<br />
med Cystisk Fibrose og familier med blødersønner. Pilotundersøgelsen<br />
blev foretaget gennem personlige interviews efter at skemaerne var blevet<br />
sendt som brev til frivillige respondenter. Kontakten til respondenterne<br />
blev formidlet gennem bestyrelserne i de to patientforeninger. Herefter fik<br />
spørgeskemaerne den endelige udformning.<br />
104
Spørgeskemaerne udsendtes anonymt men med løbenumre for at muliggøre<br />
rykkere. I et følgebrev garanteredes anonymitet, frivilligheden og fortroligheden<br />
blev understreget. Der blev endvidere givet en kortfattet, neutral<br />
beskrivelse af PGD. Efter 14 dage blev rykkerbreve med et nyt skema<br />
sendt til de respondenter, der ikke havde svaret på det første spørgeskema.<br />
Herefter blev adresselisterne destrueret.<br />
Protokollen var på forhånd godkendt af Den lokale Videnskabsetiske<br />
Komité for Århus Amt samt af Registertilsynet.<br />
De indsamlede data blev analyserede ved hjælp af Statistical Package for<br />
the Social Sciences (SPSS). Bivariat uafhængighed blev testet ved hjælp af<br />
student´s t-test og 2 -testen. Statistisk signifikans blev defineret som en<br />
tosidet p-værdi mindre end eller lig med 0,05. Odds ratioer er fremstillet<br />
med 95% sikkerhedsintervaller.<br />
Resultater<br />
Hvem besvarede spørgeskemaet ?<br />
CF-gruppen<br />
Besvarelsesprocenten var meget høj i denne gruppe. Hovedspørgeskemaet,<br />
som blev udsendt til 561 husstande blev returneret i udfyldt stand af 425<br />
enlige eller par (75,4%). Der var 318 personer, som oplyste at have en<br />
partner. Heraf besvarede 303 (95,3%) partnerspørgeskemaet. I alt besvarede<br />
i CF gruppen 726 mennesker et spørgeskema. Mens 124 (17,1%) selv<br />
havde CF, var 460 (63,4%) far eller mor til et CF-barn og 142 (19,6%)<br />
oplyste at have anden status end at være biologisk far eller mor. Blandt de,<br />
der angav at være far eller mor til barn/børn med CF i hovedspørgeskemaet<br />
var gennemsnitsalderen 45,1 år. Af de 423, der udfyldte hovedspørgeskemaet<br />
var 315 kvinder (74,5%) (gennemsnitsalder 53,8 år), og af de<br />
303, der valgte at betegne sig som partneren, var 243 mænd (80,2%).<br />
Blandt CF-patienter valgte 123 ud af 124 at udfylde hovedskemaet, mens<br />
én betegnede sig selv som partneren. Der var 62 mænd og 62 kvinder med<br />
CF. Blandt CF-patienter over 21 år oplyste 73/107 (68%) at have en partner.<br />
CF patienternes gennemsnitsalder var 28,0 år.<br />
Hæmofili-gruppen<br />
I alt besvarede 263 personer i hæmofiligruppen et spørgeskema.<br />
Bærere<br />
Der blev udsendt 136 spørgeskemaer til bærere af hæmofili A eller B. Der<br />
blev vedlagt et spørgeskema til en eventuel mandlig partner. I alt 6 kunne<br />
105
ikke opspores på grund af fejl i adressen, mens 2 var døde og 10 skrev, at<br />
de ikke ønskede at deltage. Af de 128, som kunne deltage, var der således<br />
99 (77,3%), der valgte at udfylde spørgeskemaet. Ud af i alt 77 udfyldte 70<br />
(91%) af mandlige partnere spørgeskemaet. Gennemsnitsalderen var 37,3<br />
år. Blandt bærerne af hæmofili havde 21 (21%) ingen børn. To af de kvinder,<br />
der fik tilsendt spørgeskemaet for bærere oplyste, at de selv havde<br />
hæmofili.<br />
Blødere<br />
Der blev udsendt 162 spørgeskemaer til blødere. Blandt disse ønskede 8<br />
ikke at deltage, mens 3 ikke kunne findes og én var et mindreårigt barn,<br />
som af denne grund udgik. Af de 158, som kunne deltage, var der 94<br />
(59,5%), der returnerede spørgeskemaerne i udfyldt stand.<br />
Gennemsnitsalderen blandt bløderne var 45,5 år.<br />
Skal PGD være et fremtidigt tilbud i Danmark ?<br />
CF og Hæmofili-gruppen<br />
Blandt alle typer af respondenter var der en meget positiv holdning til indførelse<br />
af PGD som fremtidigt behandlingstilbud i Danmark (Tabel 7 og<br />
8). Alt i alt var 850 af 1011 (84,1%) voksne personer, som selv led af eller<br />
havde familiemedlem(mer) med cystisk fibrose eller Hæmofili positivt<br />
indstillet overfor indførelse af PGD i Danmark. Der var signifikant forskel<br />
mellem de to gruppers svar, idet man i CF gruppen var mere positivt indstillet<br />
over for PGD end i hæmofiligruppen (OR 1,98; CI: 1,81-2,17; 2 =<br />
14,81; p
TABEL 8<br />
Holdningen til indførelse af PGD blandt personer undersøgt eller<br />
behandlet for Hæmofili og disses partnere<br />
Skal PGD indføres i Danmark?<br />
Hæmofiligruppen<br />
inkl. partnere<br />
Bærere<br />
Blødere<br />
(N = 270) (N = 99) (N = 93)<br />
Ja 207 (77%) 77 (77%) 72 (77%)<br />
Nej 41 (15%) 16 (16%) 17 (18%)<br />
Ved ikke / ej besvaret 22 (8%) 6 (7%) 4 (4%)<br />
Vil de potentielle brugere anvende præimplantationsdiagnostik ?<br />
– hypotetiske reproduktive valg<br />
CF-gruppen<br />
Besvarelserne af spørgsmålene vedrørende hvilke reproduktive valg, man<br />
anså som bedst (1. prioritet) ved en risiko (størrelsesordenen ikke specificeret)<br />
for at få et barn med CF svarede hovedrespondenter og partnere<br />
meget ensartet (Tabel 9). Der var heller ingen kønsforskel (data ikke vist).<br />
I de to grupper angav således 50,5%, respektive 45,6% PGD som første<br />
prioritet ved risiko for CF. Det næsthyppigst prioriterede valg var PND<br />
(ca. 25% i begge grupper). Omtrent en femtedel af de, som ville gøre brug<br />
af PND, ønskede ikke at få foretaget provokeret abort, hvis der blev påvist<br />
et foster med CF. Tredje hyppigste valg var frivillig barnløshed og at tage<br />
chancen (”genetisk roulette”), men begge var alternativer som blev prioriteret<br />
af forholdsvis få (ca. 5-7%). Kun få (
TABEL 9<br />
De reproduktive valg CF gruppen (1. prioritet) ved risiko for at få et<br />
barn med CF<br />
Hypotetiske reproduktive valg<br />
Hovedspørgeskema<br />
(N = 400)<br />
Partner<br />
(N = 298)<br />
Ingen børn 27 (6,8%) 22 (7,4%)<br />
Graviditet + PND + Provokeret abort 78 (19,5%) 67 (22,4%)<br />
Graviditet + PND ÷ Provokeret abort 19 (4,8%) 13 (4,4%)<br />
PGD 202 (50,5%) 136 (45,6%)<br />
Chancen 24 (6,0%) 21 (7,0%)<br />
Donor insemination 9 (2,2%) 5 (1,7%)<br />
Adoption 12 (3,0%) 7 (2,3%)<br />
? 29 (7,2%) 27 (9,1%)<br />
Hæmofili-gruppen<br />
De hypotetiske reproduktive valg blandt bærere af hæmofili og blødere er<br />
illustreret i Tabel 10. Denne gruppe valgte i modsætning til CF-gruppen<br />
hyppigst PND som højeste prioritet (ca. 40% i begge grupper), men det var<br />
karakteristik for begge grupper, at tre fjerdedel af de, der valgte PND ikke<br />
ville have foretaget abort, hvis undersøgelsen skulle vise et drengefoster.<br />
Det næsthyppigste første valg i begge grupper var at tage chancen, hyppigst<br />
blandt bløderne (37,6% mod 22,0%). Derimod var der ikke forskel<br />
med hensyn til de øvrige valgmuligheder på det generelle spørgsmål om,<br />
hvilke reproduktive valg, der er bedst ved risiko for at få et barn med den<br />
sygdom, de selv lider af (Tabel 10).<br />
108
TABEL 10<br />
De reproduktive valg i hæmofili-gruppen (1. prioritet) ved risiko for<br />
at få et barn med blødersygdommen<br />
Hypotetiske reproduktive valg<br />
Blødere<br />
(N = 85)<br />
Bærere<br />
(N = 82)<br />
Ingen børn 1 5 (5,9%) 4 (4,9%)<br />
Graviditet + PND + Provokeret abort 6 (7,1%) 8 (9,8%)<br />
Graviditet + PND ÷ Provokeret abort 2 28 (32,9%) 24 (29,3%)<br />
PGD 8 (9,4%) 15 (18,3%)<br />
Chancen 3 32 (37,6%) 18 (22,0%)<br />
Oocytdonation 1 (1,2%) 2 (2,4%)<br />
Adoption 2 (2,4%) 1 (1,2%)<br />
? 3 (3,5%) 10 (12,2%)<br />
1 N.S 2 N.S 3 OR 2,15; CI :1,58-2,92 2 = 4,87; p
TABEL 11<br />
Faktuel risiko og egen vurdering af risiko for at få et sygt CF barn<br />
Genetisk status (faktuel risiko)<br />
Risikovurdering<br />
rigtig<br />
Risikovurdering<br />
forkert<br />
Bærer + bærer (25%) 130/152 (85,5%) 22/152 (14,5%)<br />
Bærer + testet negativ (0%) 24/102 (23,5%) 78/102 (76,5%)<br />
CF + bærer (75%) 0/3 (0%),5 3/3 (100%),5<br />
CF + testet negativ (0%) 18/28 (64,3%) 10/28 (35,7%)<br />
I alt 172/285 (60,4%) 113/285 (39,6%)<br />
Skønnet egen risiko synes ikke at have betydning for valg af PGD. Der var<br />
således 43 respondenter, som vurderede deres risiko til 0%, og af disse<br />
valgte 25 (58,1%) PGD som første prioritet, hvilket overraskende nok var<br />
signifikant flere end de 14 (37,8%) i gruppen, som skønnede deres risiko<br />
til over 25% (OR 2,28; CI: 1,39-3,76 2 =5,2 p=0,02). De øvrige valg var<br />
upåvirket af egen risikovurdering.<br />
Hæmofili-gruppen<br />
Spørgsmålet om estimeret risiko for at få et sygt barn viste sig desværre<br />
ikke at være entydigt relation til hæmofili. Gruppen opfattede muligvis<br />
spørgsmålet om risiko for at få et sygt barn således, at der blev spurgt om<br />
risikoen for at få en syg dreng. Derfor bør besvarelserne af dette spørgsmål<br />
i hæmofiligruppen vurderes forsigtigt.<br />
I alt 43 (43%) af respondenterne angav således deres risiko for at få et sygt<br />
barn til 50%. Af 98 bærere af hæmofili var der således kun 10 (10%), der<br />
angav den korrekte risiko (25%). Risikoen blev dog uanset spørgsmålets<br />
fortolkning skønnet for lav eller var ukendt blandt 40%.<br />
Der var ingen sikker sammenhæng mellem vurderet egen risiko for sygt<br />
barn og reproduktive valg i hæmofiligruppen, men antallet af respondenter<br />
i undergrupperne var små (data ikke vist). At tage chancen var lige hyppigt<br />
hos bærere, der vurderede deres risiko som høj eller lav. PGD var det 3<br />
eller 4 hyppigste førstevalg uanset risikogruppe.<br />
110
Sygdomseksposition, sygdoms sværhedsgrad og holdning<br />
CF-gruppen<br />
Af de 425 i CF gruppen havde 124 selv CF og 286 var far eller mor til CF<br />
barn. Kun 28 havde fjernere slægtninge med sygdommen (6,6%). Den<br />
syge i familien var således oftest det eneste og første tilfælde.<br />
På spørgsmålet om, hvilket valg, der er bedst ved risiko for at få at barn<br />
med CF ses ingen forskel mellem svarene hos CF patienterne og disses<br />
forældre m.h.t. præferencer ved tilbud om PGD og PND (Tabel 12). Ser<br />
man derimod på de metoder, der medfører elimination af risiko og som<br />
samtidig undlader diagnostik (frivillig barnløshed, donorinsemination,<br />
adoption) var der signifikant forskel.<br />
TABEL 12<br />
De reproduktive valg i CF-gruppen (1. prioritet) ved risiko for at få<br />
et barn med CF opdelt efter om man selv er CF patient eller har et<br />
barn med CF.<br />
N angiver summen af de, som svarede på disse spørgsmål<br />
Hypotetiske reproduktive valg<br />
CF-patienter<br />
N=117<br />
CF-forældre<br />
N=271<br />
Ingen børn 1 12 (10,3%) 1 13 (4,8%) 1<br />
Graviditet + PND + Provokeret abort 20 (17,1%) 56 (20,7%)<br />
Graviditet + PND ÷ Provokeret abort 8 (6,8%) 9 (3,3%)<br />
PGD 54 (46,2%) 146 (53,9%)<br />
Chancen 4 (3,4%) 2 20 (7,4%) 2<br />
Donorinsemination 5 (4,3%) 4 (1,5%)<br />
Adoption 6 (5,1%) 3 4 (1,5%) 3<br />
? 8 (6,8%) 19 (7,0%)<br />
1 OR 2,27; CI: 1,52-2,38; 2 = 4,03; p=0,04 ; 2 OR 2,98; 95% CI 1,39-6,37; 2 = 2,82; ; p=0,04 3 OR 3,61; CI: 2,02-6,45; 2<br />
= 4,33; p=0,04.<br />
111
Den oplevede sværhedsgrad af sygdommen i familien skulle som nævnt<br />
angives på en visuel analog skala. Der var ingen forskel i medianer med<br />
hensyn til den oplevede sværhedsgrad af sygdommen mellem CF patienter<br />
selv, deres forældre og andre. På en VAS skala angav således 50/110<br />
(45,5%) af CF patienterne, at deres sygdom var i den mildeste tredjedel,<br />
mens de resterende fordelte sig nogenlunde ligeligt mellem den mellemste<br />
og sværeste sygdomsgrad, henholdsvis 32/110 (29,0%) og 28/110<br />
(25,5%). De 255 forældre til CF børn, der besvarede dette spørgsmål,<br />
karakteriserede deres børns sygdom som mild i 101 (39,6%) tilfælde<br />
medens 78 (30,6%) mente sygdommen kunne karakteriseres som mellemsvær<br />
og 76 (29,8%) betegnede den som svær. Middelværdien af sværhedsgraden<br />
på VAS skalaen blandt CF patienter var 45,98 mod 48,53 hos forældrene.<br />
Der var ikke forskel på de reproduktive valg som funktion af den<br />
oplevede sværhedsgrad af sygdommen (data ikke vist).<br />
Hæmofili-gruppen<br />
Bærerne af hæmofili var i 41 tilfælde (41%) mor til et eller flere børn med<br />
blødersygdommen. Mange havde andre familiemedlemmer med sygdommen;<br />
30 (30%) havde således én eller flere brødre og i 33 tilfælde havde<br />
respondenten fjernere slægtninge med sygdommen (33%). Det var således<br />
ikke ualmindeligt at have ældre slægtninge, søskende eller fætre, der var<br />
døde af sygdommen. I mange spørgeskemaer er dette anført i kommentarerne.<br />
Ved sammenligning mellem bærere og blødere er der en signifikant forskel<br />
med hensyn til de reproduktive valg med hensyn til andelen der anså sygdommen<br />
for at være svær. Bløderne karakteriserer sig selv som hørende til<br />
en gruppe, der er mildt ramt, hvorimod bærere karakteriserer familiens<br />
sygdom som sværere. Således angav 60% (51/85) af bløderne på en VAS<br />
skala, at deres sygdom var i den mildeste tredjedel, 16/85 (19%) angav at<br />
deres sygdommen var i den mellemste tredjedel og 18/85 (21%) var i den<br />
sværeste tredjedel, hvorimod bærerne angav, at deres pårørende fordelte<br />
sig med halvdelen i den sværeste gruppe; mild, middel og svær sygdom<br />
henholdsvis (26%, 24% og 50%) (OR 4,74, CI 95% 4,04-5,56, 2 =19,06).<br />
Middelværdien af sværhedsgraden på VAS skalaen blandt blødere var<br />
35,28 mod 66,50 hos bærerne. Der var ingen forskel i blødernes hypotetiske<br />
prioriteringer som funktion af sygdommens sværhedsgrad på spørgsmålet<br />
om, hvilket valg, der er bedst ved risiko for at få et barn med den<br />
sygdom, de selv har (data ikke vist).<br />
Blandt bærerne var der signifikant større andel, der ønskede PGD ved den<br />
sværeste grad af sygdommen. Således var dette valg det hyppigste i denne<br />
gruppe, men ingen af bærerne i familier med mild sygdom havde PGD<br />
som et 1. valg (Tabel 13). Grupperne er dog små. Blandt bærerne sås et<br />
stort ønske om at få foretaget PND, men kun få ønskede at dette skulle få<br />
112
konsekvenser i form af en abort. At vælge PND uden efterfølgende provokeret<br />
abort var mindre attraktivt, jo sværere sygdommen opleves. Kun i<br />
den sværeste sygdomsgruppe blev oocytdonation anført som et muligt<br />
valg.<br />
TABEL 13<br />
De reproduktive valg blandt hæmofilibærere (1. prioritet) opdelt<br />
efter egen vurdering af sygdommens sværhedsgrad i familien.<br />
N angiver summen af de, som svarede på disse spørgsmål<br />
Hypotetiske reproduktive valg<br />
Mildeste<br />
sygdomsgrad<br />
(N= 15)<br />
Mellemste<br />
sygdomsgrad<br />
(N=15)<br />
Sværeste<br />
sygdomsgrad<br />
(N=39)<br />
Ingen børn 0 0 4 (10,3%)<br />
Graviditet + PND + provokeret abort 0 3 (20,0%) 4 (10,3%)<br />
Graviditet + PND ÷ provokeret abort 9 (60,0%) 1 7 (46,7%) 5 (12,8%) 1<br />
PGD 0 1 (6,7%) 2 11 (28,2%) 2<br />
Chancen 4 (26,7%) 2 (13,3%) 7 (17,9%)<br />
Oocytdonation 0 0 2 (5,1%)<br />
Adoption 1 (6,7%) 1 (6,7%) 2 (5,1%)<br />
? 1 (6,7%) 2 (13,3%) 4 (10,3%)<br />
1 OR 10,20, CI: 7,05-14,76, 2 = 12,32; p
De faktiske reproduktive valg, parrene hidtil havde foretaget<br />
Prænatal diagnostik<br />
CF-gruppen<br />
Der var 101 par, der blev tilbudt PND i 148 graviditeter. Af disse tog 87<br />
par imod tilbuddet i 131 graviditeter, mens 14 par havde fravalgt PND i 17<br />
graviditeter (Tabel 14). Blandt de 87 par, der havde fået tilbudt PND, og<br />
som tog imod tilbuddet, var det gennemsnitlige antal PND 1,51. I alt 62<br />
par (72%) havde fået foretaget PND én gang, 14 (16%) to gange og resten<br />
mere end to gange. Det højeste antal PND, et par havde gennemgået, var 7.<br />
PND blev fravalgt i alt 17 gange (11,4%) i en gruppe på 14 par, men kun<br />
blandt 11 par var der tale om risikobetonet fravalg. Således var der i gruppen<br />
af 14 par 3 CF-patienter, der fik tilbuddet om PND i 4 graviditeter,<br />
hvor partneren var testet som ikke-bærer. Disse 3 par havde derfor reelt<br />
ikke en øget risiko for at få et CF-barn. De øvrige 11 par, der fravalgte<br />
PND i 14 graviditeter var forældre, der havde fået et barn med CF som det<br />
første tilfælde i familien.<br />
I alt fravalgte disse 11 par PND i 14 tilfælde. Blandt disse 11 par var der 4<br />
familier, der i nogle graviditeter havde sagt ja og i andre graviditeter havde<br />
sagt nej til PND. Således havde denne subgruppe gennemgået 6 PND,<br />
hvor CF blev påvist i to tilfælde, der endte med en provokeret abort på<br />
grund af CF. De 11 par havde i alt 34 børn, hvoraf 16 havde CF. I mindst<br />
fire tilfælde (muligvis fem) ud af 14 risikobetonede fravalg af PND, blev<br />
der efterfølgende født ét CF barn. Dette svarer nogenlunde til den forventede<br />
risiko på 25%.<br />
I de 131 graviditeter, hvor der blev foretaget PND, blev der påvist et foster<br />
med CF i 51 tilfælde. I alt fik 29 kvinder udført 48 provokerede aborter<br />
efter PND på indikationen CF (1,66 abort per kvinde), mens tre par (5,9%)<br />
afstod fra svangerskabsafbrydelse med deraf følgende fødsel af i alt tre<br />
børn med CF.<br />
Syv eller otte børn blev således født med CF i familier med kendt risiko,<br />
efter fravalg af PND eller fordi parret ikke ønskede abort efter en PND,<br />
som viste et foster med CF.<br />
114
TABEL 14<br />
Brug af tilbud om PND i 148 graviditeter med risiko for et barn med<br />
CF.<br />
N angiver summen af de, som svarede på disse spørgsmål<br />
Brug af PND ved kendt risiko for CF<br />
Antal<br />
graviditeter<br />
N= 148<br />
Antal PND valgt fra 17 (11,5%)<br />
Antal PND valgt 131 (88,5%)<br />
PND viste CF 51<br />
PND viste CF + abortus provokatus 48 (94,1%)<br />
PND viste CF ³ abortus provokatus 3 (5,9%)<br />
Hæmofili-gruppen<br />
Af 99 bærere havde de 78 børn og i 41 tilfælde havde et eller flere børn<br />
blødersygdommen. 21 bærere havde ingen børn. I alt 42 par blev tilbudt<br />
PND i 68 graviditeter (Tabel 15). Mens 30 par (71%) tog imod tilbuddet<br />
om PND i 53 graviditeter, afstod 12 par (29%) fra PND i 15 graviditeter.<br />
Blandt de 30 par, som fik tilbudt PND og tog imod tilbuddet var det gennemsnitlige<br />
antal PND 1,77 per kvinde. I alt 14 par (47%) havde gennemgået<br />
én PND, 11 (37%) to og resten mere end to. Det højeste antal PND, en<br />
kvinde havde fået foretaget, var 4. Af 26 par, der fik konstateret et drengefoster<br />
ved PND var der 19 par (73%), der valgte at fortsætte graviditeten i<br />
25 graviditeter, hvorimod 7 par (27%) valgte abort i 8 graviditeter. De 12<br />
kvinder, der fravalgte PND havde i alt 5 børn med blødersygdommen,<br />
ingen havde mere end ét sygt barn. Der var dog én af de tolv kvinder, der<br />
ikke ønskede at oplyse, hvor mange børn med blødersygdomme, hun<br />
havde fået. Der kan derfor være mere end de 5 bløderbørn i gruppen.<br />
I hæmofiligruppen blev der således i alt født mindst 25+5 drenge af kvinder,<br />
der henholdsvis fravalgte abort efter, at der var påvist et drengefoster<br />
eller helt havde fravalgt PND.<br />
115
TABEL 15<br />
Brug af tilbud om PND i 68 graviditeter med risiko for et barn med<br />
hæmofili.<br />
N angiver summen af de, som svarede på disse spørgsmål<br />
Brug af PND ved kendt risiko for hæmofili<br />
Antal graviditeter<br />
N=68<br />
Antal PND valgt fra 15 (22,1%)<br />
Antal PND valgt 53 (77,9%)<br />
PND viste dreng 33<br />
PND viste dreng + provokeret abort 8 (24,2%)<br />
PND viste dreng ÷ provokeret abort 25 (75,8%)<br />
Familiestørrelse<br />
Antal børn i familierne<br />
CF-gruppen<br />
Der var 275 forældrepar, som havde fået i alt 309 syge børn (1,12 syge<br />
børn per familie). Heraf havde 245 ét barn med CF, 26 to og 4 tre børn.<br />
Der var to CF patienter, der hver selv havde fået et CF barn. I alt 30 familier<br />
havde fået mere end ét sygt barn. I børnefamilierne var der i gennemsnit<br />
2,24 børn. I 52 familier var det syge barn et enebarn (18,9%).<br />
Hæmofili-gruppen<br />
Ud af 99 bærerkvinder havde 78 fået i alt 177 børn (2,27 barn per kvinde).<br />
I alt 21 bærerkvinder havde ikke fået børn. Der var 38, som havde fået ét<br />
barn med hæmofili, to havde to børn, mens en enkelt familie havde tre<br />
børn med hæmofili. I alt 35 bærere havde ikke fået et hæmofilibarn, men<br />
havde kun raske børn. I børnefamilierne med et eller flere syge børn var<br />
der i gennemsnit 1,10 børn med hæmofili. Blandt 38 familier med ét barn<br />
med hæmofili var det syge barn enebarn i 7 tilfælde (18,4%).<br />
116
Holdninger til PGD blandt de, der afviste PND og selektiv abort<br />
CF-gruppen<br />
To par oplyste i spørgeskemaet, at de i alt tre graviditeter havde accepteret<br />
PND, men fravalgte abort efter at PND havde vist, at det drejede sig om et<br />
CF foster. De ønskede begge PGD indført i Danmark. Ingen af dem angav,<br />
at de ville anvende PGD ved en eventuel fremtidig graviditet, men havde<br />
”ved ikke” eller at tage ”chancen” ved hypotetisk valg. Et tilbud om PGD<br />
havde således ikke påvirket antal af fødte børn med CF i denne gruppe.<br />
Blandt de 11 familier med kendt risiko for at få et barn med CF, og som<br />
havde fravalgt PND, gik alle undtagen én respondent ind for, at PGD skal<br />
indføres i Danmark. Blandt disse 11 CF-familier var der et flertal på 7, der<br />
ønskede en eller anden form for sikring mod fødsel af et sygt barn. Af de<br />
resterende fire var der to, der ville vælge at ”tage chancen” som første prioritet<br />
og to svarede ”ved ikke” på spørgsmålet om prioritering ved risiko<br />
for at få et barn med CF. Af de syv, der ønskede sikring mod at få et barn<br />
med CF var der fire, som havde PGD som førstevalg. Af disse var der to,<br />
der som 2. prioritet angav PND og provokeret abort ved påvisning af et<br />
foster med CF. De to andre havde som 2. prioritet at tage chancen. Den ene<br />
af disse to havde selv i nogle af graviditeterne fået foretaget PND, men<br />
ikke i andre. Der var en lille gruppe på tre par, der konsekvent afviste PND<br />
og efterfølgende abort, hvoraf de to ønskede PGD. Disse to familier havde<br />
i alt 7 børn, hvoraf 5 var syge. Havde PGD været en mulighed ville disse<br />
to familier have kunnet ”nøjes” med at få hver et sygt barn (”indexbarnet”)<br />
og undgået fødsel af tilsammen 3 børn med CF.<br />
Hæmofili-gruppen<br />
Blandt de 12 familier med risiko for at få et barn med hæmofili, og som<br />
havde fravalgt PND så 8 positivt og 4 negativt på indførelsen af PGD i<br />
Danmark. På spørgsmålet om prioritering ved risiko for at få et barn med<br />
hæmofili angav ingen PGD som førsteprioritet, 4 ønskede at tage chancen,<br />
3 ville vælge PND, men uden efterfølgende abort, en enkelt ville vælge<br />
PND med efterfølgende abort, 3 kunne ikke tage stilling og 1 ville vælge<br />
frivillig barnløshed.<br />
Et tilbud om PGD ville således ikke have ændret antallet af fødte børn med<br />
Hæmofili i denne gruppe.<br />
I gruppen af 19 familer, som tilvalgte PND, men ikke fik foretaget svangerskabsafbrydelse<br />
på trods af et drengefoster, var der kun én, der havde<br />
PGD som 1. prioritet ved en eventuel fremtidig graviditet med risiko for at<br />
få et barn med hæmofili. Af disse 19 havde 14 én graviditet, fire to og én<br />
tre. Der er således tale om forholdvis mange graviditeter.<br />
117
Faktorer af betydning for de faktiske reproduktive valg<br />
Sygdomseksposition og ønske om familieforøgelse<br />
CF-gruppen<br />
Af 119 CF patienter var 97 barnløse, og af disse angav 45 at planlægge få<br />
børn, mens 26 ikke ønskede at få børn og 26 ikke vidste, om de ville have<br />
børn.<br />
I 233 familier med ét CF barn planlagde kun 28 (12,0%) at få flere børn. I<br />
50 tilfælde (21%), var det syge barn enebarn og kun 17 af disse familier<br />
(34%) planlagde en familieforøgelse. I 28 familier med mere end ét CF<br />
barn var der ingen af familierne, der ønskede flere børn. Der var 4 familier,<br />
hvor alle tre børn havde CF.<br />
I alt ønskede 28 af 261 (10,7%) familier med ét eller flere CF-børn med<br />
sikkerhed at få flere børn og yderligere 26 familier overvejede familieforøgelse.<br />
Af alle familier, der har fået ét eller flere CF børn var der 104 af<br />
249 (41,8%), der svarede ja til, at de havde valgt ikke at få flere børn alene<br />
på grund af risikoen for CF. Ingen af de to CF patienter, der selv havde CF<br />
børn, havde planer om flere børn.<br />
Ønske om familieforøgelse var negativt korreleret til oplevet sygdomsgrad<br />
blandt respondenterne (data ikke vist). Jo sværere sygdommen oplevedes,<br />
jo færre planlagde familieforøgelse. I gruppen, som oplevede sygdommen<br />
sværest var der således signifikant færre (9% (9/104)) der ønskede flere<br />
børn end i den letteste gruppe (28% (43/154)) (OR 4,09; 2 =14,27, CI:<br />
3,37-4,96; p
søskende. Ingen af de tre familier med mere end ét bløderbarn planlagde<br />
familieforøgelse. Af de 21 bærere, der ikke havde børn, ønskede 16<br />
(76,2%) at få børn.<br />
Blandt 78 bærere af hæmofili, som besvarede spørgsmålet om familieforøgelse,<br />
var andelen, der planlagde at få flere børn den samme (ca. 25%),<br />
uanset den oplevede sværhed af sygdommen.<br />
Holdninger til livets begyndelse og fostrets status som menneske<br />
Holdningerne til, hvornår livet begynder, var næsten identisk i CF og<br />
hæmofiligruppen (Tabel 16). Næsten halvdelen (42% og 45%) mente, at<br />
livet begynder ved befrugtningen, mens et mindretal (20%) vurderede, at<br />
det begynder efter 12. uge. Der var ikke signifikant forskel imellem blødere<br />
og bærere af hæmofili med hensyn til opfattelse af, hvornår livet<br />
begynder eller hvornår, der er tale om et menneske (data ikke vist).<br />
TABEL 16<br />
Holdninger til, hvornår livet begynder i CF- og hæmofili-gruppen<br />
Livets begyndelse ?<br />
CF-gruppen<br />
N=385<br />
Hæmofiligruppen<br />
N=184<br />
Livet begynder ved befrugtningen 162 (42%) 82 (45%)<br />
Livet begynder i de første 2 uger 45 (12%) 24 (13%)<br />
Livet begynder i uge 3-12. 91 (24%) 42 (23%)<br />
Livet begynder i 2. trimester 50 (13%) 23 (13%)<br />
Livet begynder i 3. trimester 37 (10%) 13 (7%)<br />
På spørgsmålet ”hvornår er der tale om et menneske?” var svarene til gengæld<br />
langt mere spredte (Tabel 17). Alligevel mente over halvdelen i<br />
begge grupper (55% og 67%), at der var tale om et menneske før 12. uge,<br />
mens et reciprokt mindretal mente, at der er tale om et menneske efter 12.<br />
uge. Mange respondenter kommenterede dette spørgsmål og betegnede det<br />
som vanskeligt.<br />
119
TABEL 17<br />
Holdninger til, hvornår der er tale om et menneske i CF- og<br />
hæmofili-gruppen<br />
Hvornår er fostret et menneske ?<br />
CF-gruppen<br />
N=364<br />
Repræsentativitet<br />
Nærværende undersøgelse har haft stor tilslutning. Undersøgelsen er den<br />
hidtil største af sin art. Med en organiseringsgrad på ca. 90% blandt medlemmer<br />
af Landsforeningen til bekæmpelse af Cystisk Fibrose og en<br />
besvarelsesandel på 76% er det således mere end 2/3 af mennesker i Dan-<br />
Hæmofiligruppen<br />
N=178<br />
Der er tale om et menneske ved befrugtningen 68 (19%) 50 (28%)<br />
Der er tale om et menneske de første 2 uger 32 (9%) 20 (11%)<br />
Der er tale om et menneske uge 3-12 98 (27%) 49 (28%)<br />
Der er tale om et menneske i 2. trimester 94 (26%) 41 (23%)<br />
Der er tale om et menneske i 3. trimester 72 (20%) 18 (11%)<br />
Opfattelsen af livets begyndelse og hvornår, der er tale om et menneske<br />
synes ikke at have entydig betydning for de reproduktive valg. Blandt 56<br />
forældre til børn med CF, der mente, at der er tale om et menneske allerede<br />
ved befrugtningen, ønskede 47 (83,9%) at PGD skal være et tilbud i Danmark.<br />
Forældre, der mente at der først er tale om et menneske efter uge 25<br />
i svangerskabet var i højere grad positivt indstillet til PGD, da 66/67<br />
(98,5%) i denne gruppe ønskede, at PGD skal være et fremtidigt tilbud i<br />
Danmark (OR 12,64; CI: 7,09 – 22,52; 2 = 8,7; p= 0,003). Blandt CF<br />
patienterne var der 100% tilslutning til indførelse af PGD i Danmark både<br />
blandt de 12, der mente at der er tale om et menneske allerede ved befrugtningen<br />
og blandt de 24, der mente at man først kan tale om et menneske<br />
efter uge 25 i svangerskabet.<br />
I hæmofiligruppen var der 22 blødere og 10 bærere, der mente, at der er<br />
tale om et menneske ved befrugtningen og af disse angav 12 (55%) og 6<br />
(60%), at de ønskede PGD indført i Danmark. Alle 17 blødere og 4 bærere,<br />
der mente, at der er tale om et menneske efter 25. uge ønskede PGD indført<br />
i Danmark.<br />
Diskussion<br />
120
mark med førstehåndsviden om CF, der har svaret på spørgeskemaet. Den<br />
høje besvarelsesandel styrker udsagnenes reliabilitet. Undersøgelser af<br />
medlemmer af patientforeninger har vist en stor generel viden (Braekeleer,<br />
1994), hvilket yderligere styrker resultaternes validitet.<br />
I modsætning til andre undersøgelser, der er udgået fra centre, der servicerer<br />
en lille del af en befolkning, er nærværende CF undersøgelse baseret på<br />
en hel befolkning. Bløderundersøgelsen er ligeledes valid med en tilfredsstillende<br />
høj besvarelsesandel. Omtrent 1/3 af alle blødere i Danmark har<br />
deltaget i undersøgelsen.<br />
Det er tilsyneladende kvinderne, der ”ejer” CF-sygdommen. Det er kvindernes<br />
projekt at forklare de reproduktive valg, familien har truffet, idet<br />
kvinder besvarede 74,5% af hovedskemaerne, mens kun 19,8% af partnerskemaet<br />
blev udfyldt af kvinder. Dette kan muligvis fortolkes som udtryk<br />
for, at det især er kvindens holdning, der vejer tungt ved beslutningerne,<br />
og at det er kvinder der er tættest på sygdommen ved indlæggelser, lægebesøg<br />
m.m.<br />
Den lavere besvarelsesandel blandt mennesker med blødersygdommen<br />
kan muligvis forklares ved en ringere organisationsgrad, idet kun et fåtal<br />
af blødere og deres familier er medlemmer af Bløderforeningen (Personlig<br />
meddelelse, bestyrelsen for Bløderforeningen). Kun medlemmer af foreningen<br />
har således modtaget særskilt information ud over informationsmateriale<br />
om PGD vedlagt spørgeskemaerne til nærværende undersøgelse.<br />
En anden mulig forklaring på den lavere besvarelsesandel kan være, at<br />
PGD ikke har samme tiltrækning for denne gruppe. Endelig kan det tænkes,<br />
at blødersygdom i en familie ikke har samme indgribende konsekvenser<br />
for familiens hverdag som for eksempel cystisk fibrose. Behovet for at<br />
søge fællesskab i en patientforening eller for at søge information andetsteds<br />
er derfor muligvis ikke så stort.<br />
Ønsker de potentielle brugere præimplantationsdiagnostik indført i<br />
Danmark ?<br />
Det er åbenbart, at der blandt potentielle brugere af PGD er stor interesse<br />
for denne mulighed. Det store flertal af medlemmerne af Foreningen til<br />
bekæmpelse af cystisk fibrose (90%) og personer med risiko for at få børn<br />
med blødersygdom (75%) gav udtryk for, at de mente, at PGD skal indføres<br />
i Danmark.<br />
Vil potentielle brugere gøre brug af præimplantationsdiagnostik ?<br />
Vi har i nærværende undersøgelse forsøgt at undersøge, hvilke hypotetiske<br />
fremtidige valg gruppen selv ville gøre sig eller så som det bedste valg på<br />
basis af egne erfaringer som syg med henblik på at undgå at få et sygt<br />
barn.Vi har fundet, at der er forskelle mellem personer med risiko for at få<br />
et barn med cystisk fibrose, respektive hæmofili eller med erfaring med<br />
121
sygdommene. Besvarelsen af hovedspørgsmålet vedrørende hypotetiske<br />
reproduktive valg blandt medlemmer, af Foreningen til Bekæmpelse af<br />
Cystisk Fibrose (hovedskemaet) og blandt personer med hæmofili i familien<br />
viste overordnet, at mens CF-bærere foretrækker præimplantationsdiagnostik<br />
som den bedste løsning (54%%), var dette langt lavere prioriteret<br />
blandt blødere (8%) og bærere af hæmofili (18%). Denne forskel mellem<br />
personer med forskellige arvelige sygdomme er ikke tidligere beskrevet<br />
i litteraturen. I andre undersøgelser blandt højrisikopatienter, som alle<br />
havde erfaring med PND var der henholdsvis 50% og 38%, der mente, at<br />
PGD var et moderat godt eller et bedre alternativ til PND (Pergament,<br />
1991, Chamayou, 1998). Samtlige 60 gravide syditalienske kvinder med<br />
tidligere erfaring med PND og efterfølgende abort ønskede PGD<br />
(Palomba, 1994), mens PGD blev foretrukket af 46%-48% af bærere af<br />
forskellige recessivt arvelige sygdomme (Miedzybrodzka, 1993, Snowdon,<br />
1997).<br />
Den næsthøjest prioriterede løsning i CF gruppen var prænatal diagnostik<br />
(24%). Mere end tre fjerdedele ville få foretaget abort som konsekvens af<br />
et påvist sygt foster. Blandt både blødere og bærere af hæmofili fandt vi<br />
derimod, at PND havde højest prioritet (40% i begge grupper), men overraskende<br />
viste det sig, at kun knap en femtedel af bløderne og en fjerdedel<br />
af bærerne, som ville vælge PND, ville få foretaget abort ved påvisning af<br />
sygt foster. I hæmofiligruppen anvender man således først og fremmest<br />
PND til at få information om fostrets status, og i mindre grad til at undgå<br />
fødsel af et barn med hæmofili.<br />
At man i hæmofiligruppen generelt set anser fødsel af et barn med familiens<br />
sygdom som et mindre problem end at få foretaget PND og selektiv<br />
abort ses af, at en meget stor del af bløderne (38%) og af bærerne (22%)<br />
ville vælge at tage chancen (”genetisk roulette”), mens dette kun var tilfældet<br />
for få respondenter til hovedspørgeskemaet i CF gruppen (6%). En<br />
enkelt tidligere undersøgelse har vist, at 14% af familier med kendt risiko<br />
for at få et barn med CF vælger at tage risikoen for at få endnu et sygt barn<br />
(Lane, 1997). Dog fandt vi, at der i gruppen af familier, som opfattede<br />
deres hæmofili som svær var et forholdvist stort ønske om at kunne vælge<br />
PGD (28%).<br />
De øvrige alternativer, herunder donorinsemination eller adoption vælges<br />
af et fåtal (2-7%) (Miller, 1987, Snowdon, 1997). At frivillig barnløshed<br />
som overordnet løsning vælges af så få er overraskende sammenlignet<br />
med Snowdon’s resultater, som viste, at 17% i en tilsvarende gruppe valgte<br />
frivillig barnløshed som løsning.<br />
122
Hvilke valg har potentielle brugere af præimplantationsdiagnostik<br />
taget indtil nu ?<br />
Nærværende undersøgelse viste, at der i familier med kendt risiko for<br />
genetisk sygdom er stor tilslutning til prænatal diagnostik. Således valgte<br />
henholdsvis 86% af familier med kendt risiko for cystisk fibrose PND,<br />
hvilket er en større andel end i andre studier, hvor dette tal har være mellem<br />
50% og 86% (Evers-Kiebooms, 1990, Al-Jader 1990 og Wertz 1992,<br />
Lane, 1997). I hæmofiligruppen var der kun 78% af bærerne, der tog imod<br />
tilbud om PND, hvilket svarer til svenske erfaringer, hvor 81% i en tilsvarende<br />
gruppe tog imod tilbud om PND (Tedgård, 1999).<br />
I CF-gruppen valgte 94% abort efter påvist foster med CF, hvilket svarer<br />
til resultaterne af Lanes undersøgelse, hvor 95% foretog samme valg<br />
(Lane, 1997).<br />
Derimod valgte langt færre (24%) i gruppen af bærere med hæmofili at få<br />
foretaget abort ved påvisning af et drengefoster (50% risiko for sygdom),<br />
hvilket er noget lavere end i en tilsvarende svensk undersøgelse (49%)<br />
(Tedgaard, 1999). Hæmofiligruppen ser således ud til at anvende PND<br />
som en mulighed for blot at kende fostrets status, hvilket er en tendens,<br />
som også er fundet i andre nyere undersøgelser (Tedgård, 1999, Decruyenaere,<br />
1992). I nærværende spørgeskemaundersøgelse er bærerne blevet<br />
spurgt om deres erfaringer med kønsdiagnostik, som indtil for få år siden<br />
var den eneste diagnostiske mulighed. Der er dog ikke tegn til, at en specifik<br />
gendiagnostik, der jo muliggør fødsel af raske drengebørn, har medført<br />
en markant større villighed til abort. Cytogenetisk Centralregister har således<br />
oplyst, at der i 1998 og 1999 efter prænatal diagnostik på indikation af<br />
monogene sygdom blev påvist 45 fostre med den pågældende sygdom,<br />
hvoraf 39 (87%) blev aborteret (Tabel 2). I gruppen med hæmofili A<br />
valgte kun ét par ud af fire at få foretaget abort. De øvrige, som valgte at<br />
gennemføre graviditeten var en familie med Faktor X mangel, 21-OH<br />
defekt og Charcot-Marie-Tooth’s sygdom (Dansk Cytogenetisk Centralregister,<br />
Jan Hansen, personlig meddelelse). Dette register dækker hele Danmark<br />
bortset fra Fyns amt. Det er uvist, om den gruppe, som fravælger<br />
svangerskabsafbrydelse efter påvist sygt foster kunne ønske PGD som<br />
alternativ til PND og efterfølgende abort eller om de mener, at sygdommen<br />
er så mild, at de ikke mener at den har reel betydning for et kommende<br />
barn. Det er overraskende, at familiernes fravalg af prænatal diagnostik<br />
eller abort efter påvist foster med CF medførte fødsel af syv eller<br />
otte børn med CF. Tilbuddet om PND udelukker således ikke fødsel af et<br />
sygt barn i risikofamilier, men reducerede antallet af fødte syge børn fra de<br />
forventede 38 til syv eller otte.<br />
123
At få et sygt barn og konsekvens for den efterfølgende reproduktive<br />
adfærd<br />
På trods af tilbudet om prænatal diagnostik var der en ret stor gruppe i<br />
begge populationer, der svarede, at de havde valgt at undgå flere graviditeter<br />
af angst for at få flere syge børn, henholdsvis 37% blandt bærere af CF<br />
og 65% af bærere af hæmofili.<br />
Undersøgelsen bekræfter tendensen i andre undersøgelser om at fødsel af<br />
et barn med CF eller hæmofili får stor konsekvens for fremtidig reproduktiv<br />
adfærd (Leonard, 1972, Kaback, 1984, Evers-Kiebooms, 1990, Snowdon,<br />
1997). I nærværende undersøgelse fandt vi, at i de familier, hvor det<br />
første barn havde CF, var der kun 34% af forældrene, der planlagde flere<br />
børn. Ingen af 30 familier med mere end ét sygt barn ønskede flere børn.<br />
Der er derfor en tendens i retning af at et sygt barn ofte bliver forældreparrets<br />
sidste barn – på trods af muligheden for prænatal diagnostik.<br />
Også i gruppen med hæmofili havde fødsel af et sygt barn reproduktive<br />
konsekvenser. Risikoen for at et bløderbarn bliver familiens eneste barn<br />
var stor, idet kun 29% ønskede flere børn og 65% af forældre til et bløderbarn<br />
havde fravalgt at få flere børn alene p.gr.a risikoen for at få et sygt<br />
barn.<br />
At kun få familier ønskede at tage vare på mere end et sygt barn, skyldes<br />
formodentlig den byrde de bærer i forvejen. Den forventede byrde for parforholdet<br />
ved at tage vare på et eller flere svært syge børn i længere tid<br />
vides have en meget stor betydning for opfattelsen af risiko og er muligvis<br />
den faktor, der påvirker reproduktive valg mest (Evans, 1990, Frets, 1990).<br />
Subjektiv risikovurdering, risikovillighed og konsekvens for reproduktiv<br />
adfærd<br />
Nærværende undersøgelse har bekræftet, at risikovurdering i sig selv ikke<br />
har betydning for de reproduktive valg, mens vi ikke har kunnet genfinde,<br />
at par med genetiske sygdom udviser en stor risikovillighed (Frets, 1990).<br />
Over 90% af parrene i vores undersøgelse med risiko for at få et CF barn<br />
tog imod tilbud om PND og langt de fleste (94%), som fik påvist et foster<br />
med CF, valgte abort. Kun 3,4% af patienterne med CF og 7,0% af forældre<br />
til børn med CF valgte ”Genetisk roulette” som 1. valg ved risiko for at<br />
få et barn med CF.<br />
Blandt bærerne af hæmofili var der en anderledes større villighed til at<br />
tage chancer og selv ved en meget høj selvestimeret risiko (>50%) var<br />
knap 40% villige til at tage chancen eller indstillet på at få foretaget en<br />
PND uden efterfølgende abort. Årsagen til denne forskel i risikovillighed<br />
kan tænkes at have flere årsager. En mulig årsag er, at hæmofili er et samlebegreb,<br />
der dækker over mange sygdomsentiteter, der oven i købet varierer<br />
i sværhedsgrad fra familie til familie og ofte ikke er så belastende for<br />
124
en familie som CF. En anden mulighed er at tilbuddet om PND ikke har<br />
været attraktivt nok for bærerfamilierne. Den tidligere enerådende kønsdiagnostik<br />
med mulig efterfølgende frasortering af raske drengefostre er<br />
problematisk af indlysende årsager. Endelig kan det tænkes, at informationsniveauet<br />
blandt bærere af hæmofili er anderledes.<br />
I nærværende CF-undersøgelse angav ca. 61% af CF-bærere og 58% af<br />
patienter med CF korrekt deres personlige risiko for at få et sygt barn. Kun<br />
i de grupper, der vurderede egen risiko som høj, påvirkedes resultaterne i<br />
nærværende undersøgelse og PND og abort blev et valg for mange i blandt<br />
hæmofilibærere. Det er velkendt, at der kun er ringe korrelation mellem<br />
faktuel risiko og subjektiv risikovurdering, og at forståelse samt erindring<br />
om genetisk risiko falder med tiden (Emery, 1979). Individer træffer deres<br />
genetiske beslutninger uden at forstå den objektive risiko, der er blevet<br />
meddelt dem. Andre psykosociale faktorer er betydningsfulde, især den<br />
forventede byrde. Uddannelse og religion er ligegyldig, men den estimerede<br />
belastning for familien er meget vigtig for fra- eller tilvalg af PND<br />
(Ekwo et al, 1985). Ifølge Dámico (1992) håndteres risiko binært ”jeg får<br />
et sygt barn # jeg får ikke et sygt barn”. De fleste af vore CF patienter har<br />
formentlig ikke været til genetisk rådgivning, da mange er unge og uden<br />
planer om børn. CF-patienternes risikovurdering præges derfor muligvis<br />
af, at spørgsmålet (endnu) ikke har aktualitet for en stor dels vedkommende.<br />
Forældrene til CF-børn er ældre og har allerede taget reproduktive<br />
valg, og reproduktive valg efter fødselen af et barn med CF er taget i lyset<br />
af en efterfølgende risikovejledning.<br />
Kun få blandt CF bærerne har sandsynligvis kendt til sygdommens eksistens,<br />
før de selv fik et barn med CF – kun 39 af 568 respondenter (6,9%) i<br />
CF undersøgelsen kendte til kusiner eller fætre eller fjerne slægtninge, der<br />
havde CF. Den uventede fødsel af et barn med en alvorlig, livsforkortende<br />
sygdom gør muligvis et større indtryk end at få et barn med en blødersygdom,<br />
som familien kender, og hvis sværhed ofte er forudsigelig. Blandt<br />
bærerne af blødersygdommene træffes de reproduktive valg og fravalg<br />
langt oftere med et forhåndskendskab til det, at man er bærer, hvilket<br />
eksempelvis afspejles af at 30 af 70 bærere (43%) havde en syg bror.<br />
I visse studier ses, at ringe viden om sygdomme bevirker tendens til fravalg<br />
af børn i hypotetiske spørgeskemaundersøgelser (Decruyenaere et al.,<br />
1992). I denne spørgeskemaundersøgelse valgte kun 4% af hæmofilibærerne<br />
(der jo er den gruppe, der kender risikoen a priori) frivillig barnløshed<br />
som første alternativ. Dette er ikke uventet, idet informationsniveauet<br />
overalt generelt er højt blandt syge og bærere af CF og Hæmofili.<br />
Vore respondenter er især for CF gruppens vedkommende velorganiserede<br />
i en aktiv patientforening. CF familierne har nem adgang til information.<br />
Man må derfor regne med at de har en relativt stor viden om sygdommen.<br />
Blødergruppen har i kraft af sygdommens hyppige optræden i familierne<br />
rig lejlighed til at se sygdommens manifestation i familien og er selekteret<br />
125
til denne undersøgelse netop på baggrund af en tilknytning til Center for<br />
Hæmofili og Trombose, hvor alle hæmofili-respondenterne har modtaget<br />
rådgivning. Begge grupper kan derfor betragtes som velinformerede. Blødergruppens<br />
svagere organisering betyder dog muligvis en vanskeligere<br />
adgang til information om nye tilbud på en letforståelig måde udenfor<br />
behandlerregie.<br />
Den større risikovillighed blandt bærere af hæmofili sammenlignet med<br />
CF bærerne kunne muligvis snarere skyldes forskelle i de tilbudte metoder<br />
end forskelle i sygdomme og populationer. Kønsdiagnostik er mindre<br />
attraktivt end sygdomsdiagnostik p.gr.a. en lavere træfsikkerhed.<br />
Villigheden til abort på genetisk indikation efter en diagnostisk metode<br />
afhænger i høj grad af metodens træfsikkerhed (her forstået som evnen til<br />
at finde de sandt positive). Således fandt Faden (1987), at villigheden til<br />
abort var størst ved træfsikkerhed mellem 95 og 100%. Ved 50% træfsikkerhed<br />
var der kun 66 af 418 (16%), der ønskede abort ved forhøjet se-<br />
AFP. Ved kønsdiagnostiske metoder ved X-bundne sygdomme vil man i<br />
halvdelen af tilfældene frasortere raske drengefostre. Træfsikkerheden ved<br />
PGD med kønsdiagnostik er således 50%, hvilket for blødergruppen<br />
muligvis ikke er tilfredsstillende.<br />
Sygdomseksponering – betydningen af sygdommens sværhedsgrad<br />
I CF gruppen var vurderingen af sygdommens sværhedsgrad ret ens mellem<br />
bærere og patienter, henholdsvis 45,98 og 48,53 på en VAS skala.<br />
Hæmofiligruppen var langt mere heterogen, idet bærerne lidt overraskende<br />
angav sygdommen som langt sværere end bløderpatienterne (66,50 mod<br />
35,28).<br />
I CF gruppen viste sygdommens sværhedsgrad sig at være af afgørende<br />
betydning for ønsket om at få flere børn. Ønsket om at få flere børn mindskedes<br />
med en øget sygdomsbyrde. Derimod var andelen af respondenter,<br />
som angav PGD som førstevalg ikke i CF gruppen relateret til sygdommens<br />
subjektive sværhedsgrad. At der ikke var nogen tydelig indflydelse<br />
af sygdommens sværhedsgrad på anførte reproduktive prioriteringer<br />
blandt CF gruppen skyldes den overvældende interesse for PGD i alle<br />
grupper.<br />
Bærerne af hæmofili udviste ikke de samme tendenser, men analysen<br />
hæmmes af usikkerhed på grund af små tal. Bærerne af hæmofili i familier,<br />
hvor sygdommen opleves som meget svær, udviste villighed til abort og til<br />
at få børn med fremmed genetisk ophav, og denne gruppe var den mest<br />
positive overfor PGD sammenlignet med familier med mellemsvær sygdomsgrad.<br />
PGD var i den sværeste sygdomsgruppe således det hyppigst<br />
forekommende valg (29%). Det er således åbenbart, at egenvurderingen af<br />
sygdommens sværhedsgrad har en væsentlig indflydelse på de reproduktive<br />
prioriteringer.<br />
126
Bærere af hæmofili vurderede familiens sygdom som sværere end CF<br />
gruppen. Ikke desto mindre var de mindre interesseret i PGD, og der sås en<br />
større tilbøjelighed til at tage chancen ved fravalg af PND eller at tilvalg af<br />
et barn med hæmofili. Man skulle forvente, at personer med risiko for at få<br />
et barn med en sygdom, som de vurderer som alvorlig ville have et stærkt<br />
ønske om sikker diagnostik. Muligvis kan disse lidt modstridende fund<br />
forklares ved, at kønsselektion ikke er tilfredsstillende. En anden forklaring<br />
kan være, at ved blødersygdom er et fremtrædende symptom smerter,<br />
som man dog kan leve med, mens cystisk fibrose er en livsforkortende<br />
sygdom.<br />
Betydningen af personlig etik, psykologiske faktorer<br />
PGD hævdes at være et mindre problematisk valg end PND og selektiv<br />
abort (Vergeer, 1998). For nogle par, der har prøvet PND og abort, er PGD<br />
ligefrem et krav for at sætte flere børn til verden (Wertz, 1992). Tre af de<br />
11 respondenter, der havde fravalgt PND ved CF risiko i nærværende<br />
undersøgelse havde fået foretaget provokeret abort af andre årsager. Disse<br />
tre par var således ikke abortmodstandere. Gruppens holdning til PND og<br />
abort er præget af ambivalens, idet nogle par i enkelte graviditeter havde<br />
fået foretaget PND og i andre graviditeter havde afslået tilbuddet. Vi har<br />
ikke undersøgt, om eugeniske abort blev set som et større etisk og psykologisk<br />
problem end provokeret abort af andre årsager af disse par. At forældre<br />
til børn med genetisk sygdom ofte har en ambivalent holdning til<br />
selektiv abort forklares af Wertz (1991) ved, at en abort opleves som en<br />
afvisning af det allerede fødte syge barn, og det er karakteristisk at abort<br />
på andre sygdomsindikationer accepteres i langt højere grad af CF-forældre<br />
end på grund af CF. Den samme forklaringsmodel kan anvendes til at<br />
forklare, hvorfor man i familier med kendt disposition til Hæmofili oplever<br />
prænatal diagnostik særlig problematisk, hvis det syge familiemedlem<br />
er en søn (Tedgård, 1999). Jo tættere relation til det syge individ, desto<br />
sværere er det at acceptere abort. Også i nærværende undersøgelses var det<br />
karakteristisk, at de syge selv i højere grad foretrak metoder til at undgå at<br />
få et sygt barn, der ikke identificerer det syge individ. Frivillig barnløshed,<br />
donorinsemination og adoption var hyppigere valg hos CF-patienter end<br />
deres forældre. I en opinionsundersøgelse blandt danskere uden tilknytning<br />
til CF var der 92%, der accepterede identifikation af syge individer<br />
ved prænatal diagnostik og 82% accepterede provokeret abort ved påvisning<br />
af et foster med CF op til uge 20 i graviditeten (Norup, 1998).<br />
Det gradualistiske syn på det begyndende menneskelivs status er omtalt i<br />
etikafsnittet. Ifølge dette syn har det begyndende menneskeliv et gradvist<br />
stigende værd fra befrugtningen til fødslen. Nærværende spørgeskemaundersøgelse<br />
synes at bekræfte formodningen om, at dette syn er almindeligt.<br />
Således anså ganske vist næsten halvdelen af de adspurgte livet som<br />
begyndende ved befrugtningen, mens holdningen til hvornår, der er tale<br />
127
om et menneske er langt mere variabel. Det var overraskende, at der ikke<br />
syntes at være modstand mod anvendelse af PGD hos personer, der har<br />
den opfattelse, at livet begynder ved befrugtningen og at der allerede var<br />
tale om et menneske på dette tidspunkt. PGD opfattes muligvis mere som<br />
frasortering af æg end af fostre, og muligvis er implantationen afgørende<br />
for vurderingen af, hvornår man føler, at der er tale om liv. Dette kan have<br />
betydning for den store accept af PGD. Det er usikkert, hvor tidligt bindingen<br />
til fosteret begynder, men undersøgelser tyder på, at det ved provokeret<br />
abort er vigtigt for kvinden, at den foretages så tidligt som muligt, og at<br />
en kvinde betragter fosteret som et separat individ og ikke en del af kvinden.<br />
Ikke kun gestationsalderen, men også fosterets fysiske størrelse og<br />
udvikling har betydning (Holmgren, 1994). Selektiv abort efter PND ved<br />
genetisk sygdom vides være stærkt belastende og ingen ved, hvor mange<br />
der fortryder deres valg. Selv ved abort i første trimester forekommer<br />
depression flere år efter indgrebet (Tedgård, 1999). Ved undersøgelser af<br />
mødres emotionelle binding til det ufødte barn i forbindelse med moderkage-<br />
og fostervandsprøve har begge metoder forbigående negativ effekt.<br />
Ved 2. trimester undersøgelserne er den emotionelle binding mere intens,<br />
hvilket fortolkes som at bindingen øges i løbet af graviditeten (Sjøgren,<br />
1988). Afbrydelse af en graviditet i andet trimester på grund af at prænatal<br />
diagnostik er blevet beskrevet som den mest belastende oplevelse i en<br />
kvindes liv og oplevelsen beskrives som sorgen ved at miste et nærtstående<br />
familiemedlem (Bryar, 1997, Zeanah, 1993, Blumberg, 1975). De<br />
psykologiske langtidskomplikationer ser ud til at være uafhængige af tidspunktet<br />
i graviditeten og ved opfølgning 6 år senere blandt svenske hæmofilibærere,<br />
der havde fået foretaget terapeutiske aborter, var der ingen tegn<br />
til øget stress (Tedgård, 1998). En lidt overset problemstilling er, at den<br />
mandlige partner også sørger i forbindelse med en afbrudt graviditet<br />
(White-Van Mourik, 1992). I interviewundersøgelser af mænd, hvis<br />
hustruer aborterede spontant var sorgens styrke og varighed øget, jo senere<br />
i graviditeten tabet skete og mændenes sorg var præget af ambivalens og<br />
rolleusikkerhed (Johnson, 1996).<br />
Muligvis er et 4–8 cellers præembryon i en petriskål før implantation for<br />
abstrakt til, at der kan opstå en binding som i første trimester. PGD er blevet<br />
beskrevet som en ”ikke-voldelig metode” til at sikre forældrene et<br />
barn, der opfylder forældrenes krav om at være sundt, hvad angår den relevante<br />
sygdom. Præembryonerne tillægges kun ringe emotionel vægt<br />
(Testart, 1995).<br />
Kunne indførelse af præimplantationsdiagnostik betyde, at nogle<br />
potentielle brugere ville foretrække PGD frem for usikre valg ?<br />
At vælge ”genetisk roulette” og fravælge prænatal diagnostik eller at tilvælge<br />
prænatal diagnostik og efterfølgende at ignorere fundet af et foster<br />
med familiens sygdom medfører hvert år, at børn bliver født med alvorlige<br />
128
arvelige sygdomme. I hvilken udstrækning kunne PGD være et bedre<br />
alternativ for disse par ? Et centralt spørgsmål afledt heraf er, hvor mange<br />
syge børn, der ikke ville blive født, hvis PGD blev indført i Danmark og<br />
dermed hvor megen lidelse, der kunne undgås for de familier, som fravælger<br />
de tilbud, der er her i landet i øjeblikket – og hvad den samfundsmæssige<br />
besparelse kunne være. Dette spørgsmål kan ikke entydigt besvares af<br />
nærværende undersøgelse. Tilslutningen til PGD blandt de familier, der<br />
havde afvist PND kunne dog tyde på, at denne nye metode kan være en<br />
løsning for nogle familier. Af de 11 CF familier, der havde afvist PND var<br />
der 3, der konsekvent afviste PND efterfulgt af abort, heraf ønskede de 2<br />
PGD. Havde PGD været muligt ville netop disse to familier havde undgået<br />
fødsel af 3 børn med CF ved brug af PGD. Derimod ville de tre CF børn<br />
født af forældre, de havde fået foretaget PND, men som ikke ønskede<br />
abort, næppe været undgået ved et tilbud om PGD.<br />
Blandt bærere af hæmofili var det kun 18%, der valgte PGD som 1. prioritet.<br />
Kun én af 12 bærere af hæmofili, der havde afvist PND havde PGD<br />
som 1. Prioritet. Antallet af fødte børn med hæmofili ville således ikke<br />
have været væsentligt anderledes med et tilbud om PGD.<br />
Sammenfatning og konklusion<br />
Nærværende undersøgelse har haft stor interesse blandt mennesker, der<br />
har førstehåndsviden om Cystisk Fibrose og Hæmofili A og B. Alt i alt<br />
ønskede 84% i de to grupper, at PGD skal indføres i Danmark. Mens<br />
omkring 50% af CF foreningens medlemmer vil anvende PGD som første<br />
valg ved planlagt graviditet, var dette kun tilfældet for 18% af bærere af<br />
hæmofili. PGD havde stor interesse hos det lille mindretal på 6%, der hidtil<br />
havde afvist tilbud om PND. PGD i form af kønsdiagnostik til bærere af<br />
hæmofili havde derimod forholdsvis beskeden interesse. PGD metoden vil<br />
formodentlig med gendiagnostik i stedet for kønsdiagnostik (en højere<br />
træfsikkerhed) have interesse også hos mennesker med risiko for alvorlige<br />
X-bundne sygdomme.<br />
Fødslen af et barn med en alvorlig, arvelig sygdom viser sig at få store<br />
konsekvenser for de efterfølgende reproduktive valg, og der er en tendens<br />
til at det syge barn bliver familiens sidste barn. Sygdommens oplevede<br />
sværhedsgrad har stor betydning for ønsket om flere børn. Der er kun ringe<br />
korrelation mellem faktuel risiko og subjektiv risikovurdering, og der er<br />
generelt en tendens til at skønne risikoen for højt. Risikovilligheden blandt<br />
CF bærere er beskeden og ønsket om PND og eventuel efterfølgende<br />
selektiv abort er udbredt. Mange kvinder har fået foretaget adskillige aborter<br />
på genetisk indikation. Blandt bærere af blødersygdommen er risikovilligheden<br />
større til trods for en oplevet svær sygdomsbelastning og PND<br />
bruges primært til at kende fosterets status.<br />
129
130<br />
Taksigelse<br />
Overlæge, dr. med Jørgen Ingerslev, Center for Hæmofili og Trombose,<br />
Skejby Sygehus takkes varmt for hjælp med at finde adresser på bærere af<br />
Hæmofili A og B samt blødere.
6<br />
Økonomien<br />
– en sundhedsøkonomisk analyse af<br />
præimplantationsdiagnostik sammenlignet med prænatal<br />
diagnostik ved risiko for cystisk fibrose<br />
Peter Bo Poulsen og Rikke Juul Larsen<br />
Indledning<br />
Forventningen til genteknologier, herunder genetisk diagnostik, er, at de<br />
på kort sigt vil øge omkostningerne i sundhedssektoren, men at dette forhold<br />
ændrer sig på længere sigt, blandt andet efter endt læringsperiode<br />
(Rosenau, 1994). Lavery et al. (1999) skønner da også, at den investering,<br />
der er nødvendig for at etablere præimplantationsdiagnostik (PGD), vil<br />
være stor, både med hensyn til personaleressourcer og udstyr. Sammenholdt<br />
med eksisterende muligheder som prænatal diagnostik (PND), må<br />
PGD umiddelbart forventes at være et dyrere diagnostisk alternativ, dels<br />
på grund af en generelt dyrere teknologi og dels på grund at IVF-behandlingen<br />
kan gøre flere forsøg nødvendige. Omvendt er fordelene ved PGD,<br />
at provokerede aborter undgås. Desuden kunne det tænkes, at nogle af de<br />
par, som af etiske årsager fravælger PND, vil vælge PGD, og at færre derfor<br />
vil blive født med arveligt betingede sygdomme, der både reducerer<br />
levetid og livskvalitet, samt medfører et stort ressourcetræk på sundhedsvæsenet<br />
i denne levetid. For nylig har Nielsen et al. (2000) vist, at de økonomiske<br />
konsekvenser for den danske sundhedssektor af, at et barn fødes<br />
med cystisk fibrose (CF) vil være i størrelsesordenen 2,9 mio. kr. (nutidsværdi)<br />
med en median levetid på 40 år og stigende til 3,3 mio. kr., hvis<br />
man medregner tabt produktion i samfundet forårsaget af den kortere levetid<br />
ved CF. PGD giver god mulighed for, at disse omkostninger kan spares.<br />
En sundhedsøkonomisk analyse er en komparativ analyse af omkostninger<br />
og gevinster ved forskellige medicinske teknologier eller diagnostiske<br />
strategier (Drummond et al., 1997). Den økonomiske analyses rolle i MTV<br />
er således at fremkomme med information om det nødvendige ressourceforbrug<br />
ved anvendelse af medicinske teknologier (f.eks. nye versus eksisterende<br />
diagnostiske strategier) og sammenligne med de sundhedsgevinster,<br />
der opnås herved (Poulsen, 2001). Dette vil i sidste ende tilvejebringe<br />
relevant information for beslutningstageren om, hvad der er den optimale<br />
131
investering af sundhedsressourcerne vurderet under hensyntagen til<br />
omkostningseffektivitet.<br />
Der er hidtil ikke gennemført sundhedsøkonomiske analyser, der sammenligner<br />
omkostninger og gevinster ved PGD, hverken i Danmark eller internationalt.<br />
Et studie af Lavery et al. (1999) har fokus på de driftsøkonomiske<br />
aspekter af PGD og skønner, at den årlige driftsomkostning for et<br />
PGD-center vil være i størrelsesordenen 55.000 £, og at omkostningerne<br />
per PGD cyklus (inklusiv IVF-del) er på 3.100 £. Men en egentlig<br />
sundhedsøkonomisk analyse med inddragelse af alle relevante omkostninger<br />
og gevinster i et komparativt design, hvor der sammenlignes med eksisterende<br />
diagnostiske alternativer, er der ikke tale om. Ligeledes redegøres<br />
der heller ikke præcist i Lavery et al. (1999) for, hvordan udgifterne til<br />
PGD er beregnet. Med PGD’s hastige introduktion i Danmark og internationalt<br />
(se organisations-afsnittet) synes der derfor at være behov for gennemførelse<br />
af en sundhedsøkonomisk analyse som et bidrag til beslutningstagerne<br />
vedrørende PGD’s anvendelse og videre udbredelse.<br />
Formålet med denne del af den medicinske teknologivurdering er derfor at<br />
redegøre for de økonomiske implikationer og konsekvenser af anvendelse<br />
af PGD ved genetiske sygdomme i form af en sundhedsøkonomisk analyse.<br />
I den sundhedsøkonomiske analyse sammenlignes PGD-alternativet<br />
med det eksisterende alternativ ved diagnostik af arvelige sygdomme –<br />
prænatal diagnostik (PND). I analysen medtages alle relevante omkostninger<br />
og konsekvenser i sundhedssektoren ved de to diagnostiske strategier<br />
med henblik på at opnå et samlet billede af fordele og ulemper i relation til<br />
de økonomiske konsekvenser af PGD sammenlignet med PND. Den<br />
sundhedsøkonomiske analyse eksemplificeres ved den arvelige sygdom<br />
cystisk fibrose, idet analysen begrænses til kun at betragte diagnostiske<br />
strategier for situationer med denne arvelige kroniske sygdom. Dette betyder,<br />
at den relevante målgruppe, som analysen og dens resultater umiddelbart<br />
kan anvendes på, er par, der er bærere af arveanlæg for CF eller selv<br />
har CF-sygdommen. I Danmark er 150.000 mennesker bærere af arveanlægget<br />
for CF. Er begge forældre anlægsbærere, vil risikoen for at føde et<br />
barn med cystisk fibrose være 25%. Specifikke resultater fra analysen bør<br />
derfor kun generaliseres til denne risikogruppe. Analysen kan dog tillige<br />
bruges som inspiration til analyse af PGD i forhold til andre arvelige sygdomme.<br />
Materiale<br />
Den sundhedsøkonomiske analyse bygger på de hidtidige erfaringer<br />
opnået med PGD-metoden ved Center for Præimplantationsdiagnostik,<br />
Skejby Sygehus (27 PGD cykli), såvel som på de europæiske erfaringer<br />
med metoden samlet i ESHRE (1.187 PGD cykli) (ESHRE PGD Consortium<br />
Steering Committee, 1999-2001).<br />
132
Metode<br />
De sundhedsøkonomiske aspekter af PGD i relation til CF-sygdommen<br />
belyses ved en omkostningsminimeringsanalyse og ved to cost-effectiveness<br />
analyser. Begge analysetyper sammenligner PGD-alternativet med<br />
det nuværende diagnostiske alternativ ved arvelige sygdomme – prænatal<br />
diagnostik (PND), der foretages efter etablering af graviditet. I omkostningsminimeringsanalysen,<br />
hvor alene omkostninger opgøres, forudsættes<br />
det, at konsekvenserne, der følger af anvendelsen af de sammenlignede<br />
medicinske teknologier, er ens (Poulsen, 2001). Dette er tilfældet ved sammenligning<br />
af PGD- og PND-alternativerne i forhold til det endelige outcome<br />
– fødsel af et rask barn uden CF-sygdom – idet begge teknologier<br />
med en meget høj sensitivitet næsten udelukkende vil resultere i fødsel af<br />
raske børn for de kvinder, der gennemgår de respektive diagnostiske strategier.<br />
Med fokus på fødsler af raske børn kan man derfor nøjes med at<br />
sammenligne omkostningerne, hvorfor omkostningsminimeringsanalysen<br />
er valgt.<br />
Dog vil hyppigheden af fødsler, dvs. sandsynligheden for at opnå en fødsel,<br />
være forskellig alt efter, om en PGD- eller en PND-strategi vælges.<br />
Årsagen hertil er, at IVF-behandlingen, som er nødvendig ved PGD, ikke<br />
kan sikre, at graviditet indtræder, trods det at de fleste par, der vælger<br />
PGD, vil være fuldt fertile. Tidligere har Ingerslev et al. (2001) i den<br />
medicinske teknologivurdering af IVF fundet, at den gennemsnitlige kliniske<br />
graviditetsrate per påbegyndt cyklus var 24,2% og kumuleret op til<br />
71,5% efter tre påbegyndte IVF-cykli. Derfor vil omkostningsminimeringsanalysen<br />
blive udbygget med en cost-effectiveness analyse, der sammenholder<br />
omkostningerne ved de to diagnostiske strategier med effekterne<br />
opgjort i naturlige enheder (Poulsen, 2001), dvs. som ratioen omkostninger<br />
per fødsel.<br />
Den tidligere præsenterede patient-spørgeskemaundersøgelse viste, at<br />
nogle par, der selv har en arvelig sygdom eller er vidende om, at de er<br />
bærere af sygdomsgenet med risiko for at få et barn med den arvelige sygdom,<br />
vælger ikke at forsøge at blive gravide trods eksistensen af prænatal<br />
diagnostik. En årsag til dette fravalg er den høje risiko for abort, som<br />
sådanne par vil opleve i svangerskabet (25%) og de deraf følgende store<br />
psykologiske omkostninger. En anden kunne være etiske betænkeligheder<br />
ved at skulle vælge svangerskabsafbrydelse ved et positivt fund. Tilstedeværelsen<br />
af PGD som et alternativ til PND-diagnostikken reducerer risikoen<br />
for abort, jf. at kun raske embryoner tilbagelægges i kvinden ved<br />
PGD, og kunne derfor være et mere etisk acceptabelt alternativ til PND og<br />
abort ved positivt fund. En konsekvens (gevinst) af PGD-alternativet forventes<br />
derfor at være, at en række aborter, heraf nogle sene, kan undgås i<br />
forhold til, hvad der kan opnås med PND-alternativet i dag, hvor kvinderne<br />
først diagnosticeres efter, at de er blevet gravide. For at inkludere<br />
disse gevinster (undgåede aborter) ved PGD opstilles yderligere en cost-<br />
133
effectiveness analyse, der sammenligner omkostningerne i forhold til<br />
reduktion i abortrisiko (undgåede aborter).<br />
Da PGD-teknologiens udvikling og udbredelse i Danmark og internationalt<br />
er i et forholdsvist tidligt stadie, er de sundhedsøkonomiske analyser<br />
gennemført som model-baserede beslutningsanalyser ud fra de tidlige danske<br />
erfaringer opnået med metoden på Skejby Sygehus. Da der tillige ved<br />
PGD-alternativet er en vis sandsynlighed for, at kvinden må undergå gentagne<br />
behandlinger for at blive gravid, er både omkostningsminimeringsog<br />
cost-effectiveness analyserne designet som rekursive beslutningsmodeller.<br />
Til forskel fra en simpel beslutningsanalyse kan en rekursiv beslutningsmodel<br />
netop håndtere problemstillinger, hvor de samme hændelser/<br />
forløb forekommer mere end én gang og med forskellig sandsynlighed<br />
(Sonnenberg et al., 1993, Naimark et al., 1997). Et rekursivt beslutningstræ<br />
er, som en Markov-proces, kendetegnet ved, at dele af beslutningstræet<br />
gentages indtil flere gange efter bestemte indtrådte hændelser og tidsintervaller.<br />
1<br />
Det rekursive beslutningstræ er designet ved hjælp af software programpakken<br />
DATA 3.5 for Healthcare fra TreeAge Software Inc., der sammen<br />
med Microsoft Excel regneark er benyttet til at gennemføre beslutningsanalysen<br />
af PGD sammenlignet med PND. Detaljer om den specifikke<br />
beslutningsmodel fremgår af næste afsnit, hvor beslutningstræet præsenteres.<br />
Både omkostningsanalysen og cost-effectiveness analyserne udføres ud fra<br />
et sundhedssektor perspektiv, idet der kun inkluderes ressourceforbrug på<br />
hospitalet og i sundhedssektoren for henholdsvis PGD- og PND-alternativerne.<br />
Tabt produktion i samfundet som følge af sygdom medregnes derfor<br />
ikke. Svarende til et sundhedssektor-perspektiv indgår der for begge alternativer<br />
det direkte ressourceforbrug (direkte omkostninger) inden for<br />
sundhedssektoren såsom personalets tidsforbrug, brug af materiale og<br />
udstyr, overhead-andele, samt kapitalomkostninger i form af afskrivning<br />
og forrentning på bl.a. udstyr. Ved overhead omkostninger forstås de<br />
omkostninger, der kommer af brugen af ressourcer fra andre afdelinger på<br />
hospitalet, som ikke direkte kan henføres til produktionen af den specifikke<br />
behandling, dvs. hospitalets fælles omkostninger, inklusiv afskrivning<br />
og forrentning på bygninger. Det kunne for eksempel være brugen af<br />
ydelser fra sygehusets vedligeholdelsesafdeling. For PND-alternativet indgår<br />
omkostningen (prøveudtagning og laboratoriedel) for enten en moderkageprøve<br />
(CVS) eller en fostervandsprøve (AM). Denne omkostning<br />
medtages tillige i PGD-alternativet, idet PGD i dag kun foregår på forsøgsbasis,<br />
og ægoplægning derfor altid efterfølges af PND. Ud over PGD- og<br />
1. Den rekursive beslutningsmodel er dog foretrukket frem for en egentlig Markov model, idet modellen er censureret,<br />
dvs. forløbet stoppes efter henholdsvis tre PGD-gentagelser og tre gange PND-diagnostik. Dette<br />
afspejler situationen i virkeligheden.<br />
134
PND-forløbene indgår der for begge alternativer omkostninger til fødsel<br />
og abort, inklusiv omkostninger ved komplikationer som følge af sen<br />
abort. Endelig indgår livstidsomkostningerne for sundhedssektoren ved, at<br />
et barn fødes og lever med den kroniske CF-sygdom. Omkostningen er<br />
relevant i de tilfælde, hvor parret, efter en positiv PND-test, alligevel vælger<br />
at føde barnet til trods for, at det har CF. Der er omvendt ikke medtaget<br />
omkostninger til neonatal behandling og pleje.<br />
Idet ressourcerne har en alternativ anvendelse (alternativomkostningen),<br />
tager nærværende analyse udgangspunkt i marginal-omkostningsbegrebet<br />
i sammenligningen mellem de to teknologier og fortolkningen af resultaterne.<br />
Med marginalomkostningsbegrebet søger man at svare på, hvad ekstra<br />
omkostningen er ved at producere én enhed ekstra output (Drummond<br />
et al., 1997). Et eksempel er de fra Ingerslev et al. (2001) anvendte marginal-omkostninger<br />
for henholdsvis IVF-aspiration og IVF–transferering,<br />
som blev baseret på en detaljeret og patient-specifik opgørelse. Heri indgår<br />
også afskrivning og forrentning på udstyr. For nogle aktiviteter, f.eks. provokeret<br />
abort og fødsel, har det dog på grund af manglende muligheder for<br />
estimation af detaljerede og patientspecifikke omkostninger været nødvendigt<br />
at benytte gennemsnitsomkostninger som bedste alternativ fremfor<br />
marginal-omkostninger. I disse tilfælde anvendes DRG-takster fra Sundhedsministeriets<br />
DRG-takst system, såvel som sengedagstakster, og<br />
besøgstakster/udenamts-takster på Skejby Sygehus for de relevante aktiviteter.<br />
DRG-taksterne inkluderer dog ikke kapital-omkostninger, dvs.<br />
afskrivning og forrentning på bl.a. udstyr. Ved anvendelse af DRG-takster<br />
kan der således være en mindre risiko for at omkostningerne ved de specifikke<br />
aktiviteter under-estimeres. For de samlede totale, og især de marginale<br />
omkostninger ved sammenligningen mellem PGD og PND vurderes<br />
denne udeladelse af kapitalomkostningerne dog af mindre betydning.<br />
Udenamts-taksterne der anvendes i analysen, er de takster som andre<br />
amter betaler Århus Amt for, at deres patienter kan få udført prænatal<br />
diagnostik og analyse på Århus Kommunehospital og på Skejby Sygehus.<br />
Disse takster antages i analysen at være tæt på et udtryk for den reelle<br />
omkostning forbundet med aktiviterne.<br />
Ud over livstidsomkostningerne ved CF og afskrivning på udstyr, der er<br />
tilbagediskonteret til nutidsværdier med brug af en diskonteringsrente, så<br />
diskonteres omkostningerne i analysen ikke, idet tidshorisonten for både<br />
PGD og PND er under et år.<br />
Alle omkostningsestimater og sandsynlighedsfordelinger varieres i følsomhedsanalyser<br />
i forhold til minimum- og maksimum-værdier (ekstremanalyser).<br />
135
Den rekursive beslutningsmodel<br />
Den rekursive beslutningsmodel, der er designet for nærværende<br />
sundhedsøkonomiske analyse, beskriver situationen med hensyn til valg af<br />
diagnostik (PGD eller PND) for et par, der har risiko for at få et barn med<br />
cystisk fibrose. Efter valg af diagnostik vil parret, med forskellige betingede<br />
sandsynligheder 1 , kunne komme til at gennemgå en række forskellige<br />
forløb afhængig af, om PGD- eller PND-alternativet vælges. Beslutningsmodellen<br />
og dens inputdata, dvs. sandsynligheder for forskellige<br />
udfald, er for PGD baseret på de hidtidige erfaringer fra Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
ved Skejby Sygehus, såvel som på europæiske erfaringer<br />
med PGD (se Tabel 6 i teknologi-afsnittet). Data for PND-alternativet<br />
er baseret på danske erfaringer med PND for den relevante risikogruppe,<br />
som det også er beskrevet i teknologi-afsnittet. Endvidere benyttes<br />
information fra patient-spørgeskemaundersøgelsen for andelen af par, som<br />
trods positiv PND-prøve alligevel vælger at føde et barn med CF. I Tabel<br />
18 er vist sandsynligheder for de mulige udfald ved PGD- og PND-alternativerne,<br />
som de indgår i beslutningsmodellen (Model). Endvidere er de<br />
mest positive værdier og de mest pessimistiske værdier, der benyttes i følsomhedsanalyserne,<br />
gengivet i kolonne 3 og 4 som maximimum- (Max)<br />
og minimum-værdier (Min). Tabellen læses sådan, at der eksempelvis er<br />
74 procents chance (sandsynlighed) for, at man opnår at få transferet et<br />
rask æg ved IVF efter at have gennemgået PGD-behandling.<br />
1. Ved en betinget sandsynlighed forstås sandsynligheden for udfald A betinget af at udfald B indtræder først.<br />
136
TABEL 18<br />
Sandsynlighedsfordelinger for PGD- og PND-forløbene i<br />
beslutningsmodellen (procent)<br />
Sandsynligheder for mulige udfald Model Max Min<br />
Sandsynlighed for at opnå IVF-transferering af rask æg efter<br />
PGD-behandling<br />
Sandsynlighed for at opnå positiv graviditetstest efter PGDbehandling<br />
og IVF-transferering<br />
74%<br />
(81%) 84% 64%<br />
40%<br />
(28%) 52% 28%<br />
Sandsynlighed for klinisk graviditet efter PGD-behandling 50%<br />
(82%) 82% 18%<br />
Sandsynlighed for at ville gentage PGD-behandling trods<br />
mislykket forsøg 96% 99% 80%<br />
Sandsynlighed for negativ prøve ved PND-diagnostik efter<br />
PGD-behandling 99% 100% 90%<br />
Andel af kvinder der gennemgår moderkageprøve (CVS) 98% 98% 98%<br />
Andel af kvinder der gennemgår fostervandsdiagnostik<br />
(AM) 2% 2% 2%<br />
Sandsynlighed for at opleve en negativ prøve efter PNDdiagnostik<br />
75% 75% 75%<br />
Sandsynlighed for at føde et CF-barn trods positiv prøve<br />
ved PND-diagnostik 5,9% 9,8% 2,0%<br />
Note: Tal fra europæiske erfaringer med PGD er vist i parentes.<br />
Som det ses af Tabel 18 opnås der ikke graviditet efter alle PGD-forløb,<br />
idet for eksempel kun 40% vil opnå positiv graviditetstest efter én PGDcyklus,<br />
og dette kun forudsat, at de har opnået en IVF-transferering (74%).<br />
Det betyder, at PGD-behandling ofte må gentages flere gange for at opnå<br />
graviditet og fødsel af barn. I den rekursive beslutningsmodel er det derfor<br />
forudsat, at kvinden (parret) maksimalt vælger at gennemgå op til tre<br />
PGD-behandlinger (3 PGD cykli), hvilket svarer til de hidtidige kliniske<br />
erfaringer med metoden. Omvendt vil 25% af de gravide kvinder blive<br />
testet positive med prænatal diagnostik, hvoraf 94,1% vil vælge at abortere.<br />
Med målet for henholdsvis PGD- og PND-diagnostik at føde et rask<br />
barn, antages 23,5% af kvinderne (25% positiv PND, hvor af 94,1% aborterer)<br />
igen at blive gravide og igen gennemgå prænatal diagnostik. Derfor<br />
er det i den rekursive model ligeledes forudsat, at kvinden/parret, hvis hun<br />
137
vælger PND-alternativet, også vil blive ved med at forsøge i op til tre graviditeter,<br />
og tilhørende PND-diagnostik, at få et rask barn. I figur 1 er et<br />
udsnit af beslutningsmodellen med tilhørende sandsynligheder vist for<br />
henholdsvis første PGD cyklus og første omgang med PND-diagnostik.<br />
For tre af forløbene (scenarierne) efter første PGD cyklus forventes PGDbehandlingen<br />
at blive gentaget (rekursive), hvilket også er tilfældet med to<br />
af PND-forløbene. Den fulde rekursive beslutningsmodel er vist i appendix<br />
1.<br />
FIGUR 1<br />
Rekursiv beslutningsmodel for sammenligning af PGD med PND<br />
ved risiko for CF<br />
Par, der har risiko<br />
for at få barn med<br />
cystisk fibrose (CF)<br />
Præimplanplantationsdiagnostik<br />
PGD: IVF-aspiration og PCR-analyse<br />
Prænatal diagnostik i graviditet<br />
IVF-transferering<br />
74 % (81%)<br />
Æg syge eller<br />
ingen æg oplagt<br />
26 % (19%)<br />
Fostervandsprøve<br />
2 %<br />
Moderkageprøve<br />
98 %<br />
Positiv<br />
graviditetstest<br />
40 % (28%)<br />
Ikke gravid<br />
- negativ test<br />
60 % (72%)<br />
Gentag PGD<br />
96 %<br />
Stopper<br />
4 %<br />
Negativ - føder<br />
75 %<br />
Positiv - CF<br />
25 %<br />
Negativ - føder<br />
75 %<br />
Positiv - CF<br />
25 %<br />
Klinisk gravid<br />
Prænatal diagnostik<br />
50 % (82%)<br />
Spontan abort<br />
50 % (18%)<br />
Gentag PGD<br />
96 %<br />
Stopper<br />
4 %<br />
Føder CF-barn<br />
5,9 %<br />
Aborterer<br />
94,1 %<br />
Føder CF-barn<br />
5,9 %<br />
Aborterer<br />
94,1 %<br />
PGD gentages<br />
Negativ - føder<br />
99 %<br />
Positiv - CF<br />
1 %<br />
Gentag PGD<br />
96 %<br />
Stopper<br />
4 %<br />
PGD gentages<br />
Føder CF-barn<br />
5,9 %<br />
Abort - stopper<br />
94,1 %<br />
Ny graviditet og PND<br />
Ny graviditet og PND<br />
PGD gentages<br />
Figurnote: Bemærk at kun første PGD cyklus er vist i modellen. I beslutningstræet er det initiale beslutningsknudepunkt<br />
”vælge PGD- eller PND-diagnostik” symboliseret ved et kvadrat. Fordelingsknudepunkter,<br />
hvor flere usikre udfald er mulige med hver sin sandsynlighed, er symboliseret ved en cirkel, mens<br />
endelige udfald, f.eks. fødsel, som terminal-knudepunkter er symboliseret ved en trekant (DATA 3.5 for<br />
healthcare, TreeAge Software Inc., 1999). Endelig er patientforløb, hvor gentagne (rekursive) hændelser<br />
forekommer, illustreret med en cirkulær pil.<br />
138
Den fulde rekursive beslutningsmodel (appendix 1) beskriver i alt 85<br />
mulige forløb som et par/kvinde har mulighed for at gennemgå, når de/hun<br />
skal vælge mellem PGD-behandling eller prænatal diagnostik. Eller 92<br />
forløb, hvis man i PND-alternativet skelner mellem moderkageprøve og<br />
fostervandsprøve, som det er gjort i figur 1. Reelt vil der i virkeligheden<br />
også være mulighed for at skifte mellem PGD- og PND-alternativerne. Det<br />
kunne for eksempel være, at man er begyndt med PND, men vælger at<br />
skifte til PGD-behandling på grund af oplevelse af provokeret abort som<br />
følge af diagnosticering af sygt foster ved PND. Af hensyn til modellens<br />
overskuelighed med hensyn til antallet af mulige patientforløb og omfanget<br />
af simulering i modellen er det dog valgt at holde PGD- og PND-alternativerne<br />
adskilte, således at parret/kvinden i modellen alene kan gennemgå<br />
et af de to alternativer. Alene herved fremkommer de 92 mulige<br />
forløb.<br />
I PND-alternativet kunne et forløb af diagnostikken eksempelvis være, at<br />
kvinden gennemgår moderkageprøve, som viser sig at være positiv, hvorefter<br />
parret vælger en abort på grund af, at fostret har CF, men efter anden<br />
graviditet testes negativ og føder et rask barn. Den betingede sandsynlighed<br />
for dette forløb er 0,176 (17,6%). PND-alternativet udgøres af 7<br />
mulige forløb (eller 14 hvis der som sagt skelnes mellem moderkageprøve<br />
og fostervandsprøve), der har tilknyttet hver sin betingede sandsynlighed.<br />
Omvendt kan et muligt forløb i PGD-alternativet være, at kvinden/parret<br />
gennemgår første PGD, IVF-transferering og opnår positiv graviditetstest,<br />
men aborterer spontant, hvorefter hun igen vælger PGD, og efter den<br />
anden PGD-behandling føder et rask barn. Den betingede sandsynlighed<br />
for, at parret, der vælger PGD, vil opleve dette udfald er dog kun 0,021<br />
(2,1%). PGD-alternativet beskrives fuldstændigt ved i alt 78 forskellige<br />
mulige patientforløb med hver sin betingede sandsynlighed. De mange<br />
forskellige forløb i begge alternativer forklares ved modellens rekursive<br />
element. For både PGD- og PND-alternativerne er der set bort fra, at<br />
omkring 1% af de gravide kvinder vil opleve en ufrivillig abort ved PNDdiagnostik.<br />
Omkostninger<br />
De potentielle direkte omkostninger for sundhedssektoren, der indgår i<br />
beslutningsmodellen for PGD, består af selve PGD-undersøgelsen, inklusive<br />
IVF-aspiration, IVF-transferering, efterfølgende prænatal diagnostik<br />
ved graviditet, abort- og fødselsomkostninger, såvel som eventuelle livstidsomkostninger<br />
for sundhedssektoren ved fødsel af et barn med CF-sygdom.<br />
Ved PND-alternativet vil de mulige ressourcetræk i modellen være:<br />
prænatal diagnostik, abort- og fødselsomkostninger, såvel som eventuelle<br />
CF-livstidsomkostninger. Spontan abort antages ikke at medføre et res-<br />
139
sourcetræk i nogen af alternativerne. I de følgende afsnit er de omkostningsestimater,<br />
der benyttes i beslutningsmodellen, gennemgået.<br />
Omkostninger ved præimplantationsdiagnostik<br />
Det kliniske forløb af en præimplantationsdiagnostik (PGD) svarer til en<br />
IVF (se teknologi-afsnittet). Nedenfor i Tabel 19 er de totale direkte<br />
omkostninger (arbejdsinput, materialer, undersøgelser og analyser, afskrivning<br />
og forrentning på udstyr, samt overhead) ved de tre første faser i<br />
en PGD cyklus præsenteret. Tids- og omkostningsdata vedrørende IVF<br />
stammer fra en tidligere detaljeret opgørelse af omkostningerne i en MTV<br />
af IVF-behandling af Ingerslev et al. (2001).<br />
140
TABEL 19<br />
Totale omkostninger per PGD-cyklus, inklusiv IVF-aspiration<br />
(kroner)<br />
PGD-behandling,<br />
inklusiv IVF-aspiration<br />
Gennemsnitlig<br />
antal timer<br />
per undersøgelse<br />
Timesats<br />
1<br />
Totale<br />
om kostninger<br />
per<br />
PGD-cyklus<br />
(timer) (kroner) (kroner)<br />
Indledende konsultation<br />
- læge 0,67 541 kr. 361 kr.<br />
- biolog 0,67 350 kr. 233 kr.<br />
Forberedende laboratorieanalyser<br />
- biolog 15 350 kr. 5.250 kr.<br />
- laborant 15 272 kr. 4.080 kr.<br />
IVF-aspiration<br />
- læge 1,43 541 kr. 775 kr.<br />
Arbejdstid - sygeplejerske 1,12 313 kr. 350 kr.<br />
- laborant 1,37 272 kr. 373 kr.<br />
- biolog 1,59 350 kr. 555 kr.<br />
- sekretær 1,31 178 kr. 234 kr.<br />
Selve PGD-undersøgelsen<br />
- biolog 15 350 kr. 5.250 kr.<br />
- laborant 15 272 kr. 4.080 kr.<br />
- læge 2 541 kr. 1.082 kr.<br />
- sygeplejerske 1 313 kr. 313 kr.<br />
Omkostning<br />
for arbejdsinput<br />
22.936 kr.<br />
IVF-aspiration (hormon, materialer, afskrivning, overhead)<br />
9.124 kr.<br />
Embryo biopsi (pipetter og specialmedier)<br />
1.500 kr.<br />
PCR-analyse<br />
5.940 kr.<br />
Afskrivning på PGD-udstyr (se detaljer i Tabel 20)<br />
2.495 kr<br />
Overhead omkostninger (fælles omkostninger) ved PGD 2<br />
1.333 kr.<br />
Totale omkostninger for én PGD-undersøgelse,<br />
inklusive IVF-aspiration<br />
43.329 kr.<br />
- maksimumsestimat 47.200 kr.<br />
- minimumsestimat 38.268 kr.<br />
1. Der benyttes samme timesatser som i Ingerslev et al. (2001). Timesatserne er justeret for ikke-registrerbart tidsforbrug,<br />
som eksempelvis møder og administration.<br />
2. Antaget samme andel overhead ved PGD som ved IVF-behandling.<br />
141
Af omkostningerne i tabellen fremgår det klart, at omkostningerne for<br />
arbejdsinputtet udgør mere end halvdelen af de beregnede totale omkostninger<br />
for én PGD cyklus, inklusiv IVF-aspirationsdelen. Det er især selve<br />
PGD-undersøgelsen og forundersøgelsen, der kræver mange personaleressourcer.<br />
Ud over at være mere krævende end selve IVF-delen, så kan en<br />
årsag hertil også være, at der netop er tale om et tidligt stadium i livscyklus’en<br />
for PGD-teknologien, hvor en del læring stadig er nødvendig.<br />
Udstyret, der benyttes til PCR-analysen ved PGD-undersøgelsen, består af<br />
mikroskop med mikromanipulator, sterilbænk med mikroskop, samt DNA<br />
sekvenator. Hvor de to første udelukkende benyttes til PGD-aktiviteten,<br />
anvendes DNA-sekvenatoren kun 20% til PGD. Afskrivningen for udstyret<br />
er beregnet ud fra en forudsætning om ens afskrivning i levetiden med<br />
formlen afskrivning = nettonutidsværdien / AF(12 år, 4%), hvor AF er<br />
annuitetsfaktoren ved en levetid på 12 år og en renterate på 4% (Drummond<br />
et al., 1997). Tabel 20 nedenfor viser forudsætningerne for beregning<br />
af afskrivningen på PGD-udstyret, såvel som de beregnede beløb til<br />
afskrivning per år og per undersøgelse.<br />
TABEL 20<br />
Beregning af afskrivning på PGD-relateret udstyr (kroner)<br />
Udstyr<br />
Investeringspris<br />
PGDandel<br />
Levetid<br />
Undersøgelser<br />
ved PGD<br />
Afskrivning<br />
per år<br />
Afskrivning<br />
per<br />
PGDcyklus<br />
(kroner) (%) (år) (antal per år) (kroner) (kroner)<br />
Mikroskop med<br />
mikromanipulator<br />
Sterilbænk med<br />
mikroskop<br />
350.000 kr. 100% 12 år 30 37.424 kr. 1.247 kr.<br />
150.000 kr. 100% 12 år 30 16.039 kr. 535 kr.<br />
DNA-sekvenator 1.000.000 kr. 20% 12 år 30 21.835 kr. 713 kr.<br />
Samlet afskrivning for PGD-udstyr (én cyklus) (kroner) 75.298 kr. 2.495 kr.<br />
Note: Ved renterate på 4%.<br />
Jævnfør tabellen udgør den samlede afskrivning for PGD-udstyret 2.495<br />
kr. per PGD cyklus.<br />
142
Den samlede omkostning for én PGD-undersøgelse, inklusive IVF-aspiration,<br />
er som vist i Tabel 19 beregnet til 43.329 kr.<br />
De par, der oplever at få udtaget og befrugtet raske æg, skal igennem en<br />
IVF-transferering, hvor ægget eller æggene lægges tilbage i kvindens livmoder.<br />
Dette fjerde trin i en PGD-procedure opleves ikke af alle kvinder<br />
på grund af risikoen for, at der ikke er egnede embryoner til oplægning (se<br />
teknologi-afsnittet). Omkostningen ved en IVF-transferering er vist i Tabel<br />
21.<br />
TABEL 21<br />
Totale omkostninger for IVF-transferering per undersøgelse<br />
(kroner) (Ingerslev et al., 2001)<br />
IVF-transferering<br />
Gennemsnitligt<br />
antal<br />
timer<br />
pr.<br />
undersøgelse<br />
Timesats 1<br />
Totale<br />
omkostninger<br />
pr.<br />
undersøgelse<br />
(timer) (kroner) (kroner)<br />
Arbejdstid<br />
IVF-transferering<br />
- læge 0,32 541 kr. 172 kr.<br />
- sygeplejerske 0,48 313 kr. 151 kr.<br />
- laborant 0,32 272 kr. 85 kr.<br />
- sekretær 1,31 178 kr. 234 kr.<br />
Omkostning<br />
for arbejdsinput<br />
IVF-transferering (materialer, overhead)<br />
Totale omkostninger for én IVF-transferering (én cyklus)<br />
642 kr.<br />
1.634 kr.<br />
2.276 kr.<br />
- maksimumsestimat 2.500 kr.<br />
- minimumsestimat 1.500 kr.<br />
1. Der benyttes samme timesatser som i Ingerslev et al. (2001). Timesatserne er justeret for ikke-registrerbart tidsforbrug,<br />
som eksempelvis møder og administration.<br />
143
Omkostningen for en IVF-transferering er 2.276 kr. pr. cyklus (max: 2.500<br />
kr.; min: 1.500 kr.). Den samlede omkostning for en fuld PGD cyklus bliver<br />
derved på 45.605 kr. I den nordiske survey, der præsenteres i organisations-afsnittet,<br />
blev de nordiske PGD-centre bedt om at skønne over de<br />
samlede omkostninger til en PGD cyklus, inklusiv IVF og hormonbehandling.<br />
Disse skøn varierer fra 24.000 kr. og op til 52.000 kr. Men de to danske<br />
centre på H:S Rigshospitalet og Skejby Sygehus-, skønnede begge en<br />
pris på omkring 47.000 kr., hvilket kun er lidt højere end de 45.605 kr.,<br />
som den samlede omkostning for PGD og IVF er beregnet til i denne<br />
MTV. I følsomhedsanalysen anvendes derfor et maksimumsestimat for<br />
PGD (inklusiv IVF-aspiration), der svarer til den skønnede pris på Skejby<br />
Sygehus (47.200 kr.), modsvarende et minimumsestimat på 38.268 kr,<br />
jævnfør Tabel 19.<br />
Omkostninger ved prænatal diagnostik<br />
Som et alternativ til PGD kan kvinden i stedet efter etablering af graviditet<br />
få fosteret undersøgt for arvelige sygdomme ved at gennemgå prænatal<br />
diagnostik (PND) i form af enten moderkageprøve i 10.-12. graviditetsuge<br />
eller fostervandsprøve i 15.-16. uge. En PND-procedure vil bestå i, at<br />
kvinden (eller parret) vil komme til tidlig skanning og rådgivning på en<br />
gynækologisk-obstetrisk afdeling. Dette første besøg følges herefter op af<br />
et senere besøg, hvor selve prøveudtagningen foretages. Efter prøveudtagning<br />
sendes prøven til laboratorieanalyse på en kliniskgenetisk afdeling,<br />
f.eks. på Århus Kommunehospital, som også yder genetisk rådgivning til<br />
parret i tilfælde af positive fund (arvelig sygdom). I Tabel 22 nedenfor er<br />
de samlede omkostninger for én PND-prøve vist.<br />
144
TABEL 22<br />
Totale omkostninger ved en prænatal diagnostik undersøgelse<br />
(kroner)<br />
Prænatal diagnostik<br />
- moderkageprøve / fostervandsprøve<br />
Sygehustakst/<br />
DRG-takst<br />
(kroner)<br />
Tidlig skanning og rådgivning,10. uge<br />
- Gynækologisk-Obstetrisk, afdeling, Skejby (besøgstakst) 1.202 kr.<br />
Prøveudtagning<br />
- Gynækologisk-Obstetrisk, afdeling, Skejby (besøgstakst) 1.202 kr.<br />
Proceduretakst<br />
- Gynækologisk-Obstetrisk, afdeling, Skejby (DRG procedure) 1.522 kr.<br />
Laboratorieanalyse + evt. genetisk rådgivning<br />
- KliniskGenetisk afd., ÅKH (takst for udenamtspatienter) 4.217 kr.<br />
Totale omkostninger per prænatal diagnostik undersøgelse<br />
8.143 kr.<br />
- maksimumsestimat 6.000 kr.<br />
- minimumsestimat 10.000 kr.<br />
Omkostningerne er baseret på takster ved Skejby Sygehus og Århus Kommunehospital<br />
for udenamtspatienter i forbindelse med PND (2001-takster).<br />
Det forudsættes, at omkostningerne er ens for henholdsvis moderkageprøve<br />
og fostervandsprøve. Som det fremgår af Tabel 22 er de samlede<br />
omkostninger ved PND opgjort til 8.143 kr. pr. prøve. Tabel 22 indeholder<br />
tillige maksimums- og minimumsestimater for PND som anvendes i følsomhedsanalyserne.<br />
Omkostninger ved provokeret abort<br />
Specielt i PND-alternativet forventes provokeret abort som følge af et sygt<br />
foster (positivt fund) at være et hyppigt udfald for parret, der har risiko for<br />
at få et barn med CF, jævnfør at diagnostik først foretages efter, at graviditeten<br />
er etableret. Der forventes derfor at være en forskellig frekvens af<br />
provokeret abort, og dermed omkostninger hertil, ved PGD- og PND-alternativerne.<br />
Ydermere er komplikationsrisikoen ved abort indgreb før 12.<br />
uge stigende med stigende graviditetslængde. Dette forventes specielt at<br />
være et problem ved prænatal diagnostik. Heisterberg et al. (1987) fandt<br />
komplikationer hos 6,1% kvinder, der som følge heraf var indlagt gennem-<br />
145
snitligt 5,3 dage i forbindelse med abort indgrebet. Omkostningerne ved<br />
denne komplikationsrisiko er søgt medregnet i de samlede omkostninger i<br />
Tabel 23 for et abort indgreb.<br />
TABEL 23<br />
Totale omkostninger ved provokeret abort, inklusiv<br />
komplikationer (kroner)<br />
Provokeret abort og komplikationer<br />
Totale<br />
omkostninger<br />
(kroner)<br />
Abort med dilation og udskrabning (DRG-381) 3.705 kr. 1<br />
Komplikationer ved provokeret abort 2<br />
- for 6% indlæggelse gennemsnitligt 5,3 dage á 5.477 kr. per sengedag 1.742 kr.<br />
Totale omkostninger ved en gennemsnitlig provokeret abort<br />
5.447 kr.<br />
- maksimumsestimat (12% af kvinderne oplever komplikationer ved abort) 8.930 kr.<br />
- minimumsestimat (0% af kvinderne oplever komplikationer ved abort) 3.705 kr.<br />
1. Sundhedsministeriet (2001), 2. Heisterberg et al. (1987).<br />
Af mangel på specifikt opgjorte omkostninger ved provokeret abort og<br />
deraf følgende komplikationer benyttes i stedet de relevante DRG-takster<br />
og sengedagstakster, velvidende at der er tale om gennemsnitsomkostninger,<br />
og at der ikke indgår forrentning og afskrivning i DRG-taksterne.<br />
Omkostningerne for provokeret abort er baseret på Sundhedsministeriets<br />
DRG-takst for abort med dilation og udskrabning, idet det antages, at alle<br />
indgreb på dette tidspunkt udføres med dilation og udskrabning. Ved<br />
beregning af omkostningerne som følge af komplikation og indlæggelse i<br />
forbindelse med abort indgrebet benyttes sengedagstakst fra Skejby Sygehus.<br />
Af Tabel 23 ses det, at de samlede omkostninger for provokeret abort<br />
i gennemsnit udgør 5.447 kr. Maksimums- og minimumsestimater for et<br />
abort indgreb til brug for følsomhedsanalyserne er baseret på ændrede forudsætninger<br />
om omfanget af komplikationer ved abort.<br />
Omkostninger ved fødsel<br />
Med information om frekvensen af henholdsvis normale vaginale fødsler<br />
og kejsersnit kan de totale omkostninger pr. gennemsnitlig fødsel beregnes<br />
ud fra DRG-takster. Henriksen et al. (1994) og Sperling et al. (1994) fandt<br />
på baggrund af et materiale fra Skejby Sygehus, at hyppigheden af kejser-<br />
146
snit var 8,3% ved enkeltfødsler, mens de resterende fødsler forventedes at<br />
være normale. Den samlede gennemsnitlige fødselsomkostning, som er<br />
anvendt i analysen, fremgår af Tabel 24 nedenfor.<br />
TABEL 24<br />
Totale omkostninger forbundet med fødsel (kroner)<br />
Fødsels-alternativer<br />
Takst<br />
Andel<br />
Totale<br />
omkostninger<br />
(kroner) (procent) (kroner)<br />
Vaginal fødsel uden komplicerende bidrag<br />
(DRG 373) 11.312 kr. 1 91,7% 10.373 kr.<br />
Kejsersnit uden komplicerende bidrag<br />
(DRG 371) 24.001 kr.1 8,3%2 1.992 kr.<br />
Totale gennemsnitlige fødselsomkostninger<br />
12.365 kr.<br />
- maksimumsestimat (alle vaginal fødsler med kompl. bidrag (DRG 372)) 14.234 kr.<br />
- minimumsestimat (alle vaginal fødsler uden kompl. bidrag (DRG 373)) 11.312 kr.<br />
1. Sundhedsministeriet (2001). 2. Henriksen et al. (1994) og Sperling et al. (1994).<br />
Som det ses af tabellen, er den samlede omkostning for en gennemsnitlig<br />
fødsel opgjort til 12.365 kr. og varierende fra 11.312 kr. til 14.234 kr. ved<br />
maksimum- og minimum-værdierne.<br />
Livstidsomkostninger ved cystisk fibrose<br />
Cystisk fibrose (CF) er en kronisk sygdom, der ikke kan helbredes. Levetiden<br />
for barnet, der fødes med CF, vil være kortere end normalt (typisk 40<br />
år). CF-sygdommen må behandles med daglig indtagelse af fordøjelsesenzymer,<br />
lungefysioterapi, månedlige ambulante kontrolbesøg på hospitalet,<br />
eventuel antibiotisk behandling ved tegn på begyndende lungevejsinfektion,<br />
hyppigere hospitalsindlæggelser, etc. Sygdommen har derfor store<br />
ressourcemæssige konsekvenser for sundhedssektoren. Nielsen et al.<br />
(2000) opgjorde i et nyligt dansk studie livstidsomkostningen for sundhedssektoren<br />
for en person med CF-sygdom til i nutidskroner at være på<br />
2.927.067 kr. med en diskonteringsrente på 5% (Tabel 25).<br />
147
TABEL 25<br />
Livstidsomkostninger i sundhedssektoren for en person med<br />
cystisk fibrose (kroner)<br />
Livstidsomkostninger ved CF-sygdom (f.eks. til medicin)<br />
Livstidsomkostning for sundhedssektoren ved CF (Nielsen et al., 2000)<br />
Totale<br />
omkostninger<br />
- nutidsværdi<br />
(kroner)<br />
2.927.067 kr.<br />
- maksimumsestimat (Rowley et al., 1998) 8.900.000 kr.<br />
- minimumsestimat (Nielsen et al., 2000) 2.927.067 kr.<br />
I nærværende økonomiske analyse er livstidsomkostningerne relevant for<br />
de par, der alligevel vælger at føde barnet til trods for et positivt fund efter<br />
PND. Jævnfør patient-afsnittets spørgeskemaundersøgelse til medlemmer<br />
af CF-foreningen drejer det sig om 5,9% (se Tabel 13). Forældrene vil,<br />
som bærere af sygdomsgenet, have 25% risiko for at føde et barn med CFsygdom.<br />
Det er i disse tilfælde, at livstidsomkostningerne ved CF inkluderes<br />
i modellen. Andelen af fødte børn med CF-sygdommen forventes at<br />
være noget større i PND-alternativet sammenholdt med PGD-alternativet,<br />
hvor principielt kun raske æg er blevet transfereret. Som et maksimumsestimat<br />
for livstidsomkostningen ved CF-sygdommen benyttes resultatet<br />
af et studie af Rowley et al. (1998), der anslår dem til 8,9 mio. kr.<br />
Resultater<br />
Omkostningsminimeringsanalysen<br />
I omkostningsminimeringsanalysen, der forudsætter, at PGD og PND har<br />
samme effekt (fødsel af et rask barn), sammenlignes de samlede forventede<br />
omkostninger ved, at et par vælger enten at gennemgå PGD-behandling<br />
i op til tre PGD cykli eller vælger prænatal diagnostik, med op til tre<br />
graviditeter, i stedet. Den samlede omkostning for PGD fås ved at summere<br />
over de forventede omkostninger for hver af de 78 mulige PGD-forløb,<br />
der hver især fremkommer af at gange den betingede sandsynlighed<br />
for de enkelte forløb med den tilhørende omkostning. Omkostningen for<br />
PND-alternativet fremkommer på samme måde. Begge omkostninger<br />
udtrykker, hvad den samlede forventede omkostning (forventede værdi) er<br />
af at kunne risikere at opleve ethvert af de 78 PGD-forløb eller modsvarende<br />
de 7 (14) mulige PND-forløb i beslutningsmodellen. De samlede<br />
148
forventede omkostninger ved PND- og PGD-alternativerne er vist i Tabel<br />
25.<br />
TABEL 25<br />
De samlede forventede omkostninger ved PGD- og PNDalternativerne<br />
(kroner)<br />
Diagnostisk<br />
alternativ<br />
Samlede<br />
forventede<br />
omkostninger<br />
(kroner)<br />
Billigste<br />
forløb<br />
Spredningen i mulige forløb 1 (kroner)<br />
5% af<br />
forløbene<br />
95% af<br />
forløbene<br />
Dyreste<br />
forløb<br />
Af Tabel 25 ses det, at den samlede forventede omkostning ved, at et par<br />
vælger PGD-diagnostik er på 112.390 kr. (billigste forløb: 43.329 kr. og<br />
dyreste forløb: 2.993.180 kr.), hvilket er knap en tredjedel mere end den<br />
forventede omkostning på 78.608 kr. (billigste forløb: 20.508 kr. og dyreste<br />
forløb: 2.974.755 kr.) ved PND-alternativet. Den umiddelbare forklaring<br />
herpå er, at selve PGD-behandlingen er dyrere end PND-diagnostikken,<br />
og at PGD for de flestes vedkommende må gentages mere end én<br />
gang, før de bliver gravide eller stopper behandlingen. Således er der kun<br />
14,7% chance 1 for at opleve at blive gravid og føde efter den første PGD<br />
cyklus til en forventet omkostning på 66.113 kr. for dette patientforløb,<br />
mens 81,9% må gentage PGD-behandlingen på ny med anden cyklus. 2<br />
Omvendt er en af forklaringerne på den samlede forventede omkostning<br />
ved PND, at der er en risiko på 1,9% 3 efter tre graviditetsforløb i dette<br />
alternativ for at føde et barn med CF-sygdommen, hvilket resulterer i en<br />
livstidsomkostning på mere end 2.9 mio. kr. Således udgør CF-livstidsom-<br />
PNDalternativ<br />
78.608 kr. 20.508 kr. 20.508 kr. 47.688 kr. 2.974.755 kr.<br />
PGDalternativ<br />
112.390 kr. 43.329 kr. 66.113 kr. 145.912 kr. 2.993.180 kr.<br />
Inkremental<br />
omkostning<br />
33.782 kr.<br />
1. Efter simulering af 10.000 patienter gennem hvert af alternativerne i beslutningsmodellen.<br />
1. Den betingede sandsynlighed for at føde efter 1. PGD cyklus givet, at man med succes har gennemgået IVFtransferering<br />
(0,74), er blevet testet positiv ved graviditetstest (0,40), at man efterfølgende som klinisk gravid<br />
når til PND-prøve og derved undgår at abortere spontant (0,5) og at man endelig ved prænatal diagnostikken<br />
bliver testet negativ og ender med at føde (0,99).<br />
2. Jævnfør beslutningsmodellen så stopper 4% af kvinderne/parrene efter første mislykkede PGD cyklus.<br />
3. 25% har positivt fund efter hver PND, hvoraf 5,9% alligevel vælger at føde, selv om barnet har CF. Efter op til<br />
tre graviditetsforløb for kvinden er risikoen for at føde et barn med CF 1,9%.<br />
149
kostningerne alene de 55.556 kr. af den samlede forventede omkostning på<br />
78.608 kr. for PND-alternativet. Den højere risiko for at føde et CF-barn i<br />
dette alternativ, og de der af afledte høje livstidsomkostninger udligner en<br />
stor del af forskellen i omkostninger mellem PGD- og PND-alternativerne,<br />
dog stadig med PND som det billigste. Dette er også tilfældet, hvis det<br />
antages, at der ikke indgår PND-diagnostik i PGD-alternativet, idet de<br />
samlede forventede omkostninger i PGD-alternativet så kun falder til<br />
109.393 kr. I forsøgsperioden er PND-diagnostik dog et krav ved PGD.<br />
En anvendelse af europæiske erfaringer fra ESHRE Consortium som<br />
inputdata i modellen for PGD, jævnfør Tabel 18, ændrer ikke dette resultat<br />
med PND som den billigste strategi, idet de samlede forventede omkostninger<br />
for et par, der vælger PGD, i stedet bliver 109.450 kr.<br />
Den samlede forventede omkostninger ved PGD falder naturligvis, hvis<br />
antallet af PGD cykli, som man kan gennemgå, mindskes. Men her er det<br />
dog samtidig værd at bemærke, at gevinsten af PGD-alternativet falder tilsvarende,<br />
således at færre fødsler derved vil blive opnået med PGD. Netop<br />
dette aspekt med at sammenligne de forventede omkostninger og de forventede<br />
effekter ved henholdsvis PGD- og PND-alternativet undersøges<br />
nærmere i de to cost-effectiveness analyser i næste afsnit.<br />
Cost-effectiveness analyser<br />
Et mål med og effekt af både PGD- og PND-diagnostik er, at de begge skal<br />
resultere i fødsel af raske børn. Det vil sige børn, der ikke har den genetisk<br />
arvelige sygdom, der i dette tilfælde er CF. Hyppigheden af fødsler, herunder<br />
fødsel af raske børn, vil dog som tidligere beskrevet være forskellig alt<br />
efter om en PGD- eller en PND-strategi vælges, idet IVF-behandlingen i<br />
forbindelse med PGD ikke kan sikre, at graviditet indtræder. Effektiviteten<br />
med hensyn til fødsler vil tillige variere afhængigt af, om kvinderne/parrene<br />
får mulighed for at gennemgå én PGD-behandling / én PND-diagnostik,<br />
op til to PGD-behandlinger / to gange PND-diagnostik, eller op til tre<br />
PGD-behandlinger / tre gange PND-diagnostik. På baggrund af beslutningsmodellens<br />
resultater er dette vist i Tabel 26.<br />
150
TABEL 26<br />
De forventede omkostninger og effekter i form af chance for fødsel<br />
ved henholdsvis PGD- og PND-alternativerne (kroner)<br />
Antal behandlinger<br />
Samlede<br />
forventede<br />
omkostninger<br />
(kroner)<br />
Chance for fødsel<br />
(betingede sandsynligheder,<br />
procent)<br />
Rask barn CF-barn Alle<br />
PGD – kun én behandling 48.294 kr. 14,6520% 0,0087% 14,6607%<br />
PGD – op til to behandlinger 80.082 kr. 26,6366% 0,0158% 26,6520%<br />
PGD – op til tre behandlinger 112.390 kr. 36,4338% 0,0217% 36,4599%<br />
PND – første gang PND-diagnostik 62.045 kr. 75,0000% 1,4706% 76,4706%<br />
PND – to gange PND-diagnostik 78.424 kr. 92,6447% 1,8166% 94,4637%<br />
PND – tre gange PND-diagnostik 78.608 kr. 96,7993% 1,8980% 98,6973%<br />
Af tabellen og figur 2 nedenfor ses, at sandsynligheden for fødsel efter tre<br />
PGD cykli er 36,46%. Heraf udgør risikoen for fødsel af sygt barn kun 0,2<br />
promille. Omvendt vil 98,7% opnå fødsel efter op til tre graviditetsforløb<br />
og PND-diagnostik (76,5% efter første graviditet), men heraf vil 1,9%<br />
føde et barn med CF-sygdommen. I beregningerne af graviditetsraten skal<br />
det dog understreges, at PND-gruppen har den fordel med hensyn til et<br />
effektmål som fødsler, at de allerede er gravide. Men alt andet lige er<br />
PND-alternativet ikke overraskende et mere effektivt alternativ, når opnåede<br />
fødsler betragtes som effektmål, også selv om der ses bort fra risiko<br />
for fødsel af et CF-barn. På nær ved én PGD-behandling er omkostningerne<br />
ved PGD også højere end ved PND, jævnfør figur 2.<br />
151
FIGUR 2<br />
Cost-effectiveness af PGD sammenlignet med PND i forhold til<br />
fødsler opnået<br />
Forventede omkostning<br />
(kroner)<br />
kr 120.000,00<br />
Tre PGD<br />
kr 100.000,00<br />
To PND<br />
kr 80.000,00<br />
To PGD<br />
Tre PND<br />
kr 60.000,00<br />
kr 40.000,00<br />
En PGD<br />
En PND<br />
kr 20.000,00<br />
kr -<br />
0% 20% 40% 60% 80% 100%<br />
Sandsynlighed for fødsel af barn<br />
(procent)<br />
PGD - alle fødsler<br />
PND - alle fødsler<br />
Ved at sammenstille omkostninger og effekter ved de to alternativer kan<br />
cost-effectiveness beregnes (Tabel 27).<br />
TABEL 27<br />
Cost-effectiveness – omkostninger per opnået fødsel (kroner)<br />
Antal behandlinger<br />
Omkostninger<br />
per fødsel opnået<br />
(kroner)<br />
Inkremental<br />
cost-effectiveness ratio<br />
- forskellen mellem<br />
PGD og PND<br />
(kroner)<br />
PGD – kun én behandling 329.411 kr. 22.247 kr.<br />
PND – første gang PND-diagnostik<br />
82.727 kr.<br />
PGD – op til to behandlinger 300.473 kr. - 2.445 kr.<br />
PND – to gange PND-diagnostik<br />
84.650 kr.<br />
PGD – op til tre behandlinger 308.256 kr. - 54.279 kr.<br />
PND – tre gange PND-diagnostik<br />
81.207 kr.<br />
152
Sammenligningen mellem én PGD-behandling og første gang PND–diagnostik<br />
udviser en situation med manglende dominans, hvor PGD-alternativet<br />
godt nok er lidt billigere, men samtidigt også meget dårligere i forhold<br />
til sandsynligheden for at opnå en fødsel med metoden. Jævnfør Tabel 27<br />
ses dette af den høje omkostning per fødsel opnået som udgør 329.411 kr.<br />
(48.294/0,1466, jf. Tabel 26) sammenlignet med kun 82.727 kr. (62.045/<br />
0,7647), jf. Tabel 26) ved PND-alternativet. For kun 13.751 kr. ekstra for<br />
PND-diagnostikken kan man opnå over 60% højere chance for en fødsel<br />
end ved én PGD-behandling (Tabel 26) og den inkrementale cost-effectiveness<br />
ratio kan beregnes til, at det koster 22.457 kr. ekstra for at opnå en<br />
fødsel med én PND-behandling sammenlignet med én PGD-behandling, jf<br />
Tabel 27. 1 Sammenlignes PND-diagnostik i to og tre gentagne graviditeter<br />
i forhold til omkostninger per fødsel opnået med henholdsvis op til to eller<br />
tre PGD-behandlinger, så er PND-alternativet endda både et billigere og<br />
bedre alternativ (62% – 68% større chance for at opnå fødsel med PND<br />
diagnostik; Tabel 26). PND-alternativet dominerer PGD-alternativerne.<br />
Med et snævert effektmål, der alene fokuserer på opnåede fødsler, vil man<br />
umiddelbart anbefale PND-diagnostik efter etablering af graviditet fremfor<br />
PGD-behandling før etablering af graviditet. Dette også selv om graviditetsraten<br />
i PND-alternativet er højere i modellen end i virkeligheden,<br />
jævnfør at 10% af kvinderne ikke vil blive naturligt gravide.<br />
Men dette er en for snæver betragtning, idet ikke alle gevinster ved PGD<br />
inkluderes tilstrækkeligt heri. En væsentlig gevinst er som tidligere<br />
beskrevet, at risikoen for at skulle gennemgå en provokeret abort som<br />
følge af et sygt foster reduceres med PGD-alternativet sammenlignet med<br />
PND-alternativet, således at det må forventes, at en række provokerede<br />
aborter undgås. Dette indebærer alt andet lige færre psykologiske omkostninger<br />
ved PGD-alternativet. Nogle par fravælger for eksempel i dag graviditet<br />
på grund af den høje risiko for provokeret abort ved PND-diagnostik.<br />
Det er dog svært at sætte en præcis værdi i kroner og ører på gevinsten<br />
af at få reduceret risikoen for provokeret abort (undgå abort). Værdien<br />
heraf kan estimeres ved empirisk måling af potentielle brugeres betalingsvilje<br />
for en sådan risiko-reduktion (undgået abort), såvel som gevinsten af<br />
at opnå fødsel med et rask barn. Denne information om værdien af PGD<br />
kan så i en cost-benefit analyse sammenlignes med omkostningerne til<br />
PGD. Desværre var det ikke muligt at gennemføre en betalingsviljeundersøgelse<br />
af den betragtede målgruppe, hvorfor cost-benefit analysen heller<br />
ikke kan gennemføres.<br />
I stedet søges gevinsten af reduktionen i risikoen for provokerede aborter<br />
(undgåede aborter) opgjort i endnu en (partiel) cost-effectiveness analyse,<br />
der i sammenligningen af PGD- og PND-alternativerne nu ikke har fokus<br />
1. Inkremental cost-effectiveness ratioen er beregnet som ICER=(48.294-62.045)/(0,146607-0,764706) = 22.247<br />
kr. ekstra per ekstra opnået fødsel.<br />
153
på fødsler, men derimod på reduktion i abortrisiko og dermed undgåede<br />
aborter (Tabel 28).<br />
TABEL 28<br />
Cost-effectiveness – omkostninger per reduktion i abort-risiko<br />
(kroner)<br />
PGD<br />
(op til 3<br />
cykli)<br />
PND<br />
(første<br />
gang)<br />
PND<br />
(3 gange)<br />
Inkrementale<br />
omkostninger<br />
og effekter<br />
- PGD sammenlignet<br />
med PND<br />
Samlede forventede<br />
omkostninger<br />
(kroner) 112.390 kr. 62.045 kr. 78.608 kr.<br />
Risiko for provokeret<br />
abort<br />
(procent) 0,346% 23,529% 30,368%<br />
Inkremental omkostning per ekstra undgået abort ved PGD<br />
(kroner)<br />
33.782 kr.<br />
(50.345 kr.)<br />
- 30,02%<br />
(23,18%)<br />
111.242 kr.<br />
(213.970 kr.)<br />
Note: Tallene i parentes angiver en sammenligning mellem PGD og første gangs PND-diagnostik.<br />
Som det fremgår af Tabel 28, mindskes risikoen fra 30,4% til 0,35% for at<br />
skulle igennem en provokeret abort i forbindelse med PGD (op til tre<br />
cykli) sammenlignet med PND (op til tre gange graviditet) som følge af et<br />
sygt CF-foster. Ikke ubetydeligt mindskes denne risiko inkrementelt med<br />
30,02%, eller med 23,2% hvis der kun sammenlignes med første PNDdiagnostik.<br />
Sagt på en anden måde undgår man mellem 23 og 30 provokerede<br />
aborter med PGD for hver 100 patienter, der bliver gravide og opnår<br />
fødsel med PGD set i forhold til PND. Omvendt er den samlede forventede<br />
omkostning 33.782 kr. højere ved PGD sammenlignet med PND. Det betyder,<br />
at PGD, når man sammenligner med PND i forhold til effektmålet<br />
”reduktion i abort-risiko”, både er dyrere og bedre end PND-alternativet,<br />
hvilket er et udtryk for en situation med manglende dominans. Ved beregning<br />
af den inkrementale cost-effectiveness ratio får man et udtryk for,<br />
hvad (ekstra-) omkostningen er for at undgå én ekstra (marginal) provokeret<br />
abort ved det dyrere PGD-alternativ (Drummond et al., 1997). Den<br />
inkrementale omkostning per ekstra undgået provokeret abort kan beregnes<br />
til at udgøre 111.242 kr., jævnfør Tabel 28 ovenfor. Hvis denne<br />
omkostning er lavere end værdien af at undgå en provokeret abort på<br />
grund af et sygt foster, så er der en positiv gevinst af at investere i PGD-<br />
154
teknologien. Men som før omtalt kender vi ikke værdien af en reduceret<br />
risiko for provokeret abort og for at undgå en provokeret abort i tilfælde af<br />
sygt foster, jævnfør at det ikke viste sig muligt at gennemføre en undersøgelse<br />
til afdækning af betalingsviljen herfor i risiko-gruppen. Derfor kan<br />
denne cost-effectiveness analyse kun slutte, at det i sidste ende er op til<br />
beslutningstageren, om ekstra omkostningen på 111.242 kr. (eller 213.970<br />
kr.) for at undgå en provokeret abort, som et del-mål ved PGD-behandling,<br />
er værd at investere i.<br />
Følsomhedsanalyser<br />
I forskellig grad vil resultater og konklusioner fra økonomiske analyser<br />
være behæftet med en vis usikkerhed omkring konkrete værdier for parametre<br />
(inputdata), antagelser og model-sammenhænge (Poulsen, 2001).<br />
For at få en fornemmelse af, hvor robust den økonomiske analyse er, og<br />
dermed hvor sikkert resultatet af analysen er, udfører man i forskelligt<br />
omfang følsomhedsanalyser. For nærværende økonomiske analyse er usikkerheden<br />
omkring modellen allerede undersøgt, idet modellens rekursive<br />
element er varieret fra de i basis-analysen anvendte alternativer ”op til tre<br />
PGD-behandlinger eller tre gange PND-diagnostik” og til i stedet at<br />
betragte situationer med kun én eller to PGD-behandlinger eller PNDdiagnostik.<br />
Jævnfør Tabel 26 påvirkede disse ændringer af modellen både<br />
omkostningerne og effekterne (gevinsterne), dog uden, at det ændrede<br />
konklusionerne i sammenligningen mellem PGD- og PND-alternativerne.<br />
Endvidere fremgik det af Tabel 25, at variationsbredderne for de samlede<br />
forventede omkostninger ved PGD var 43.329 – 2.993.180 kr. og 20.508 –<br />
2.974.755 kr. ved PND, der er udtryk for henholdsvis de billigste og dyreste<br />
patientforløb i PGD- og PND-alternativerne<br />
En afgørende parameter i sammenligningen mellem PGD- og PND-alternativerne<br />
er nutidsværdien af livstidsomkostningen for sundhedssektoren<br />
ved fødsel af et barn med CF. Nedenfor i figur 3 er CF-livstidsomkostningen<br />
varieret fra nul kroner til maksimum-værdien 8,9 mio. kroner med<br />
henblik på at undersøge betydningen af livstidsomkostningen i forhold til<br />
de forventede omkostninger ved henholdsvis PGD- og PND-alternativerne.<br />
155
FIGUR 3<br />
Betydningen af CF-livstidsomkostningerne for de forventede<br />
omkostninger af PND og PGD-alternativerne<br />
CF-livstidsomkostninger<br />
Jævnfør figur 3, så betyder CF-livstidsomkostningerne ikke meget for<br />
PGD-alternativet, idet de forventede omkostninger her forbliver i størrelsesordenen<br />
112.000 kr. og 115.000 kr (den vandrette linie), jf den<br />
beskedne risiko på 0,2 promille, der er for at føde et CF-barn efter PGD.<br />
For PND-alternativet (den hældende linie) forklarer nutidsværdien af CFlivstidsomkostningerne<br />
langt mere af de samlede forventede omkostninger.<br />
For en CF-livstidsomkostning på op til 4,7 mio. kr. er PND-alternativet,<br />
trods stigende forventede omkostninger, stadig det billigste alternativ<br />
sammenlignet med PGD, når alle andre parametre er holdt konstante. Men<br />
overstiger nutidsværdien af CF-livstidsomkostningerne 4,7 mio. kr. bliver<br />
PGD-alternativet det billigste, idet den forventede omkostning ved PNDalternativet<br />
så vil stige til over 115.000 kr. Omvendt ses det også af figuren,<br />
at den samlede forventede omkostning til PND-alternativet kun er ca.<br />
23.000 kr., hvis CF-livstidsomkostningerne ikke medregnes.<br />
Usikkerheden i inputdata er undersøgt yderligere ved udførelse af ekstrem<br />
analyser. Ekstrem analyser udføres efter basis-analysen og består i, at der<br />
foretages to separate analyser med fokus på henholdsvis det mest optimiske<br />
scenarium og det mest pessimistiske scenarium (Poulsen, 2001). Formålet<br />
er at vise spændvidden i resultaterne. Alle tabeller fra 18-24 har, ud<br />
over basis-modeldata, også præsenteret henholdsvis minimum- og maksi-<br />
156
mum-værdier for både sandsynligheder og omkostninger til brug i disse<br />
ekstrem analyser. Inputdata i de pessimistiske og optimistiske scenarier,<br />
der varierer i forhold til basis-analysen (Tabel 18), fremgår af Tabel 29<br />
nedenfor.<br />
TABEL 29<br />
Anvendte inputdata for følsomhedsanalyserne – ekstrem analyser<br />
(procent og kroner)<br />
Ekstrem analyse<br />
– inputdata<br />
Pessimistiske<br />
scenarium<br />
(procent)<br />
Optimistiske<br />
scenarium<br />
(procent)<br />
Sandsynlighed for at opnå IVF-transferering efter PGDbehandling<br />
64% 84%<br />
Sandsynlighed for positiv graviditestest efter PGDbehandling<br />
28% 52%<br />
Sandsynlighed for klinisk graviditet efter PGDbehandling<br />
18% 82%<br />
Sandsynlighed for at gentage PGD til trods for et<br />
mislykket forsøg 80% 99%<br />
Sandsynlighed for negativ prøve ved PND efter<br />
PGD-behandling 100% 90%<br />
Sandsynlighed for at føde CF-barn til trods for positiv<br />
PND-prøve 9,8% 1,96%<br />
Totale omkostninger per PGD-cyklus (inklusiv<br />
IVF-aspiration) 47.200 kr. 38.268 kr.<br />
Totale omkostninger til IVF-transferering per<br />
undersøgelse 2.500 kr. 1.500 kr.<br />
Totale omkostninger til moderkageprøve eller<br />
fostervandsprøve 10.000 kr. 6.000 kr.<br />
Totale omkostninger per provokeret abort 8.930 kr. 3.705 kr.<br />
Totale omkostninger per fødsel 14.234 kr. 11.312 kr.<br />
CF-livstidsomkostning for sundhedssektoren<br />
(nutidsværdier) 2.927.067 kr. 8.900.000 kr.<br />
157
Resultatet af ekstrem analyserne er vist i Tabel 30, både med hensyn til de<br />
forventede omkostninger for en kvinde/par der står overfor valg af diagnostik<br />
(PGD/PND), og gevinsterne (effekterne) af denne diagnostik.<br />
TABEL 30<br />
Følsomhedsanalyserne – resultat af ekstrem analyserne (kroner og<br />
procent)<br />
Scenarier<br />
Samlede<br />
forventede<br />
omkostninger<br />
Chance for<br />
fødsel (alle)<br />
Risiko for<br />
provokeret<br />
abort<br />
(kroner)<br />
(procent)<br />
(procent)<br />
Pessimistiske scenarium – PGD 117.686 kr. 7,66% 0%<br />
Pessimistiske scenarium – PND 119.489 kr. 98,85% 28,78%<br />
Optimistiske scenarium – PGD 105.444 kr. 65,88% 7,16%<br />
Optimistiske scenarium – PND 76.007 kr. 98,53% 31,99%<br />
Af Tabel 30 ses det, at PGD i det pessimistiske scenarium i ekstrem analyserne<br />
bliver det billigste alternativt, men samtidig også et meget lidt effektivt<br />
alternativ, hvad angår fødsler. PND-alternativet er langt mere effektivt<br />
og vil foretrækkes trods den marginalt højere omkostning, i hvert fald hvis<br />
fødsler er målet for beslutningen. En hovedårsag til at effekten i form af<br />
chancen for at føde er blevet væsentligt mindre ved PGD i det pessimistiske<br />
scenarium er, at kun 27% antages at opnå positiv graviditetstest efter<br />
PGD (ESHRE-tal), og at kun 18% af disse som klinisk gravide når til<br />
PND-diagnostik (se Tabel 29). I det optimistiske scenarium er PND både<br />
billigere og bedre med hensyn til opnåede fødsler og bør også vælges frem<br />
for PGD. Med hensyn til reduktion i abort-risikoen synes basis-analysens<br />
resultat tillige rimeligt robust, jævnfør at omkring 25% – 29% provokerede<br />
aborter kan undgås med PGD.<br />
Samlet set synes basis-analysens resultater ikke at ændre sig så meget, at<br />
anbefalingen om valg af diagnostik ud fra økonomiske kriterier skifter.<br />
Snævert betragtet synes PND stadig at være det mest omkostningseffektive,<br />
hvilket dog ændres når risikoreduktion ved aborter inddrages.<br />
Diskussion<br />
De sundhedsøkonomiske analyser bekræfter som forventet, at PGD, som<br />
et alternativ til PND ved diagnostik for arveligt betingede sygdomme,<br />
indebærer højere omkostninger. Analysen er specifikt udført for den kroni-<br />
158
ske sygdom cystisk fibrose. Baseret på en rekursiv beslutningsmodel, der<br />
afspejler den tidlige praksis og danske erfaring ved henholdsvis PGD- og<br />
PND, finder omkostningsminimeringsanalysen, at den samlede forventede<br />
omkostning for én kvinde/par, der vælger at gennemgå PGD, udgør<br />
112.390 kr., når alle mulige udfald (78) af en behandlingsstrategi på op til<br />
tre PGD-cykli tages i betragtning. Til sammenligning opgøres den samlede<br />
forventede omkostning for én kvinde/par ved PND-alternativet til 78.608<br />
kr. ved op til tre forsøg på at føde et rask barn. Næsten tre-fjerdedele af<br />
PND-omkostningen forklares af livstidsomkostninger for sundhedssektoren<br />
ved CF (55.556 kr.), idet der er 5,9% sandsynlighed, jf. patient-afsnittet,<br />
for at vælge at føde et barn med CF, til trods for en positiv PND-prøve.<br />
Inddrages livstidsomkostningerne ved CF ikke, bliver den samlede forventede<br />
omkostning ved PND kun på 23.049 kr. Den nødvendige ekstra investering,<br />
der må gøres for hver gennemsnitlig kvinde/par, som vælger PGD<br />
i stedet for PND, er altså i størrelsesordenen 33.782 kr. (eller 89.341 kr.,<br />
hvis livstidsomkostningerne til CF udelades). Omvendt reduceres den<br />
samlede forventede omkostning til PGD, hvis parret alligevel skulle gennemgå<br />
IVF-behandling på grund af infertilitet, og forskellen mellem PGD<br />
og PND kunne blive mindre end de 33.782 kr. En tredjedel af parrene til<br />
PGD-behandling har rent faktisk vist sig at have problemer med barnløshed.<br />
Opnås der i fremtiden en højere klinisk graviditetsrate ved PGD i Danmark<br />
end de oplevede 50%, som tilfældet er med de 82% fra de europæiske<br />
erfaringer, vil de forventede omkostninger til PGD falde til 105.950 kr.<br />
Det er i dag et krav, at PGD-behandlingen efterfølges af PND-diagnostik,<br />
hvis kvinden opnår graviditet. Omkostninger hertil er også medtaget i<br />
basis-analysen af PGD. Med en eventuel permanent etablering af PGD<br />
som tilbud i fremtiden kunne man forestille sig, at kravet om PND-diagnostik<br />
lempes, og PGD-metoden findes tilstrækkelig sikker. For opgørelsen<br />
af de forventede omkostninger ved PGD-alternativet har det dog kun mindre<br />
betydning, at der ikke indgår PND-diagnostik ved PGD, idet PGDomkostningerne<br />
kun falder til 109.393 kr. Dette ændrer altså ikke forholdet<br />
mellem PND- og PGD-omkostningerne nævneværdigt.<br />
Omkostninger udgør jo som bekendt kun den ene side af en sundhedsøkonomisk<br />
analyse. Den anden, og mindst lige så interessante, del af en<br />
sundhedsøkonomisk analyse er, at sammenligne det outcome, der kommer<br />
ud af den ekstra ressource-indsats, jf. at sundhedsøkonomiske analyser er<br />
komparative (Poulsen, 2001). I sammenligningen mellem PGD og PND<br />
synes flere forskellige outcomes at være relevante. Formålet med PGDbehandling<br />
er at sikre, at parret, som er bærere af f.eks. CF-sygdomsgenet,<br />
kan føde raske børn, og uden risiko for at skulle igennem en provokeret<br />
abort, hvis fostret har CF, som tilfældet er for 25% ved traditionel PNDdiagnostik.<br />
Jævnfør dette formål er der i hvert fald to outcomes af betydning<br />
ved PGD-behandling sammenlignet med PND. Det er på den ene side<br />
159
sandsynligheden for at føde et (rask) barn med PGD og på den anden side<br />
reduktionen i risiko for at skulle igennem en provokeret abort. Gevinsten<br />
af begge outcomes kunne have været afdækket samtidigt, hvis det havde<br />
været muligt at gennemføre en undersøgelse af betalingsviljen for PGD i<br />
forhold til PND på den relevante risiko-population. Dette kunne have givet<br />
et samlet udtryk for, hvor ønsket PGD-alternativet var ud fra økonomiske<br />
kriterier. Jævnfør tidligere viste gennemførelse af en sådan undersøgelse<br />
sig desværre ikke mulig.<br />
I stedet er der gennemført to uafhængige cost-effectiveness analyser, der<br />
hver især inkorporerer ét af de to outcomes af PGD-alternativet – opnåede<br />
fødsler og reduktion i risko for provokeret abort (undgåede aborter). Med<br />
hensyn til opnåede fødsler fandt beslutningsmodellen, at omfanget af fødsler<br />
ved op til tre PGD-behandlinger (36,5%) var næsten tre gange lavere<br />
end sandsynligheden for en fødsel ved op til tre graviditetsforløb i PNDalternativet<br />
(98,7%). Forklaringen herpå er den nødvendige IVF-behandling<br />
ved PGD, som ikke kan sikre, at graviditet indtræder. Samtidig er<br />
omkostningerne til PGD højere end omkostningerne til PND (Tabel 25),<br />
hvorfor PND-alternativet fuldt ud dominerer PGD-alternativet og bør vælges,<br />
hvis gevinsten ved PGD alene kan begrænses til opnåede fødsler. Dog<br />
skal det understreges, at PND-gruppen i en sammenligning med hensyn til<br />
fødsler har den fordel, at de allerede er gravide. Men opnåede fødsler er<br />
heller ikke den eneste motivation for at benytte PGD – den anden er reduktion<br />
i risikoen for abort.<br />
Den anden cost-effectiveness analyse fokuserer derfor på denne gevinst<br />
ved PGD-alternativet – reduktionen i risikoen for provokerede aborter<br />
som følge af sygt foster. Med hjælp fra beslutningsmodellen fandtes det, at<br />
risikoen for provokerede aborter inkrementelt kunne reduceres med 30,4%<br />
per kvinde/par, der vælger at gennemgå PGD i stedet for PND-diagnostik<br />
(begge op til tre gentagelser). Ekstra omkostningen herved blev opgjort til<br />
33.782 kr. Dette resulterede i, at ekstra omkostningen, der er nødvendig i<br />
valget af PGD for at undgå én ekstra provokeret abort, er 111.242 kr., hvilket<br />
ikke synes højt. Hvorvidt det afspejler værdien af at undgå en provokeret<br />
abort vides ikke, idet dette kun kan afdækkes gennem udførelse af en<br />
betalingsviljeundersøgelse. Men når vi ikke kender befolkningens eller<br />
den betragtede risiko-gruppes værdisætning og vægtning af de to outcomes<br />
– opnåede fødsler og reduktion i abortrisiko – kan de to cost-effectiveness<br />
analyser ikke sammenstilles. Dette kunne ellers være ønskeligt,<br />
idet deres anbefalinger tenderer til at gå i hver sin retning. Men alt andet<br />
lige fortæller resultaterne fra analyserne noget om, at PGD bør benyttes på<br />
afgrænsede risiko-grupper, som ved CF, hvor risikoen for at PND vil føre<br />
til svangerskabsafbrydelse er høj.<br />
Den sundhedsøkonomiske analyse viste, at omkostningerne ved PGD er<br />
knap en tredjedel højere end ved PND, når fremtidige livstidsomkostninger<br />
ved CF-sygdommen inddrages. Hvorvidt 112.390 kr. i forventet<br />
160
omkostning for op til tre PGD-cykli, og en omkostning på 308.256 kr. for<br />
at ét par kan sikre sig fødsel af et barn med PGD, er høje priser, kan diskuteres.<br />
Til sammenligning fandt Ingerslev et al. (2001) en omkostning per<br />
fødsel på 103.715 kr. ved standard IVF. En omkostning der således kun er<br />
godt en tredjedel af omkostningen ved PGD, men som heller ikke inkluderer<br />
PCR-analyse eller drejer sig om samme høj risiko-population. Så set i<br />
dette perspektiv, og med den begrænsede målgruppe in mente, kan<br />
omkostningen per opnået fødsel ved PGD synes acceptabel. Dette specielt,<br />
hvis risikoen for provokerede aborter udgør et stort problem, hvilket jo<br />
netop er tilfældet for de par, hvor begge er bærere af det genetiske sygdomsarveanlæg.<br />
Værd at bemærke er det i hvert fald, at der ved PGDbehandling<br />
kun er 0,2 promilles risiko for at få et barn med CF-sygdommen.<br />
I spørgeskemaundersøgelsen i patientafsnittet udtrykte en meget lille<br />
gruppe af par, at de ville vælge at føde børn helt uden brug af PND-diagnostik.<br />
Deres risiko for at føde et barn med CF-sygdommen er 25%, hvorfor<br />
omkostningen ved et sådant nul-alternativ kan opgøres til 744.133 kr.<br />
per fødsel. Årsagen til den høje omkostning per fødsel skyldes, ud over<br />
fødselsomkostninger, den høje risiko for at føde barn med CF og de hermed<br />
relaterede livstidsomkostninger. Sammenlignet hermed bliver PGDalternativet<br />
naturligvis yderst omkostningseffektivt. Det må dog understreges,<br />
at dette kun gælder den lille gruppe og kræver, at de så vil vælge<br />
PGD-muligheden ved ønske om børn i fremtiden. En udbredelse af PGD<br />
som tilbud til sådanne risiko-grupper må altså forventes at resultere i fremtidige<br />
sparede omkostninger i sundhedssektoren til behandling af arvelige<br />
sygdomme, som f.eks. CF.<br />
Med inddragelse af de øvrige aspekter, der er behandlet i denne MTV’s<br />
andre afsnit, er det dog i sidste ende op til beslutningstagerne at vurdere og<br />
afgøre, om den ekstra omkostning, der er påkrævet for at tilbyde PGDbehandling<br />
til forskellige risiko-grupper, også står mål med den gevinst,<br />
som opnås herved.<br />
161
162
7<br />
Organisationen<br />
Hans Jakob Ingerslev og Peter Bo Poulsen<br />
Hensigten med en organisatorisk analyse er at pege på forskellige organisatoriske<br />
dimensioner, som kan være vigtige i forhold til vurdering af den<br />
enkelte teknologi (Vrangbæk, 2001). Den organisatoriske analyse skal sige<br />
noget om, hvordan den nye teknologi kan påvirke organisatoriske processer,<br />
dvs. arbejds- og patientflow, personale, uddannelse, etc. Herefter kan<br />
analysen udvides til forskellige strukturelle og styringsmæssige dimensioner<br />
knyttet til arbejdsprocesserne (Vrangbæk, 2001). I MTV’en er den<br />
organisatoriske analyse et af flere input til beslutningen vedrørende de<br />
betragtede teknologier.<br />
Der er for præimplantationsdiagnostik også gennemført en organisatorisk<br />
analyse i forhold til PGD’s betydning og konsekvenser for proces og struktur.<br />
Analysen har to formål. For det første skal den organisatoriske analyse<br />
afdække de organisatoriske processer ved PGD i form af arbejds- og<br />
patientflow (henvisningsmønstre) og personaleaspekter (ressourcer og<br />
uddannelse). Dette gøres ved at tage udgangspunkt i den aktuelle organisering<br />
omkring Center for Præimplantationsdiagnostik, Skejby Sygehus,<br />
samt erfaringer fra den periode, PGD har været tilbudt til visse sygdomme.<br />
Det andet vigtige formål med den organisatoriske analyse er at undersøge<br />
strukturen omkring PGD i Danmark. Dette gøres ved at vurdere PGD’s<br />
spredning i Danmark og internationalt, samt ved at skønne over det fremtidige<br />
behov for og mulige organisering af præimplantationsdiagnostik i<br />
Danmark under forudsætning af, at der bliver frit valg mellem PGD og<br />
PND på indikation af monogent arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl.<br />
En vurdering af det fremtidige behov for PGD i Danmark må nødvendigvis<br />
være forbundet med en vis usikkerhed, idet PGD af tekniske årsager<br />
næppe vil kunne tilbydes til alle arvelige sygdomme inden for overskuelig<br />
fremtid, og da vi kun har nærværende patientholdningsundersøgelses skøn<br />
over, hvor mange familier, der rent faktisk vil gøre brug af PGD frem for<br />
de øvrige valgmuligheder, disse familier har.<br />
163
Et skøn over behovet for PGD gives på baggrund af faktiske henvisningsmønstre<br />
nationalt og internationalt samt på grundlag af den viden, vi har<br />
om det aktuelle aktivitetsniveau i Norden og globalt.<br />
Organisatoriske processer<br />
Lokal organisation<br />
Center for Præimplantationsdiagnostik modtager henvisninger fra egen<br />
læge, fra kliniske hospitalsafdelinger eller fra andre genetiske institutioner.<br />
Ved modtagelsen af henvisningen på Afdeling for Klinisk Genetik, Århus<br />
Kommunehospital sikres primært, at parret har modtaget klinisk genetisk<br />
rådgivning med information om sygdommens natur, arvegang og risiko for<br />
at få et sygt barn. Dette er forudsætningen for tilbud om præimplantationsdiagnostik.<br />
Såfremt parret kan tilbydes præimplantationsdiagnostik, visiteres til Fertilitetsklinikken,<br />
Skejby Sygehus, hvor parret indkaldes til mundtlig information<br />
vedrørende behandlingsforløb og laboratoriediagnostikken. Parret<br />
informeres om mulige komplikationer til IVF behandlingen (hormonstimulation,<br />
ægudtagning), herunder tvillingerisikoen ved oplægning af to<br />
embryoner. Endvidere oplyses det, at PGD ikke er 100% sikker og derfor<br />
ikke udgør en risikoelimination, men en risikoreduktion (se ovenfor).<br />
Nødvendigheden af prænatal diagnostik til sikring af diagnosen pointeres.<br />
Endelig informeres om, at der er tale om en ny teknik, som der ikke er<br />
langsigtet opfølgning på, men at biopsi- eller ICSIdelen af teknikken<br />
næppe indebærer nogen risiko (se ovenfor). Der udleveres skriftlig patientinformation.<br />
I tilfælde af, at parrets genetiske sygdom endnu ikke kan diagnosticeres<br />
ved PGD, men er tilladt ifølge den godkendte protokol, tages stilling til<br />
tidshorisonten for metodeudviklingen, og parret meddeles denne. Hvis<br />
PGD i relation til sygdommen ikke er tilladt, må PGD indtil videre afslås,<br />
men henvisningen registreres.<br />
Henvisningsmønstre<br />
Danmark<br />
Mønstret for henvisninger (patientflow) til Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
i relation til sygdomsgrupper (Tabel 1) svarer til, hvad der er<br />
rapporteret fra andre centre i verden, se nedenfor (ESHRE PGD Consortium<br />
Steering Committee, 2000).<br />
Der er i perioden februar 1999 til marts 2001 (i alt 24 mdr.) henvist 62 par<br />
til Center for Præimplantationsdiagnostik (Tabel 31). Man har tilstræbt at<br />
tage alle henviste par i behandling, hvis der forelå et sikker teknik og en<br />
164
tilladelse fra Den Centrale Videnskabsetiske Komite (CVK). Man har i<br />
denne forbindelse indtil videre fravalgt compound heterozygoti for cystisk<br />
fibrose samt reciprokke translokationer, som kræver identifikation med<br />
individuelle prober. Mens der for 12 par hverken er tilladelse fra CVK<br />
eller udarbejdet en diagnostisk metode, foreligger der i øjeblikket ikke tilladelse<br />
til PGD for i alt 5 par (heraf 3 med en kønsbunden sygdom), hvor<br />
det ellers er teknisk muligt for centret at foretage PGD.<br />
Det er bemærkelsesværdigt, at der ikke er henvist patienter med alfa-1-<br />
antitrypsinmangel (i svær form), som er en af de hyppigt forekommende<br />
arvelige sygdomme. At der omvendt er henvist mange med risiko for<br />
cystisk fibrose, som forekommer med stort set samme hyppighed, kunne<br />
tilskrives en særdeles velorganiseret patientforening for sidstnævnte<br />
patientgruppe. Disse forhold kunne tyde på, at der trods ganske ihærdig<br />
informationsindsats gennem presse, fagtidsskrifter og patientforeningsblade<br />
stadig er et ganske betydeligt behov for at informere om muligheden<br />
for præimplantationsdiagnostik. Sygdommens sværhedsgrad kunne dog<br />
også tænkes at spille ind for de reproduktive valg (se side 90).<br />
Der er således over 24 måneder registeret henvendelser eller henvisninger<br />
af i alt 59 par eller ca. 30 par om året. Dette tal er noget højere end man<br />
umiddelbart skulle forvente og kan afspejle, at mange har ventet på den<br />
nye metode. Antallet af henvisninger er da også aftaget inden for det sidste<br />
år. Det er værd at bemærke, at næsten 20% af henvisningerne skyldes<br />
translokationer (12/59). Hertil kommer 3 par, som er visiteret fra barnløshedsbehandling<br />
til PGD på grund af påvist Robertsonsk translokation. Der<br />
må forventes en del henvisninger fremover af barnløse med translokationer,<br />
idet både subfertile mænd og kvinder har en betydeligt øget forekomst<br />
af balancerede translokationer (ca. 2-3%) sammenlignet med normale kontrolgrupper<br />
(0,2-0,3%) (Gekas et al., 2001).<br />
I alt 37 par er i perioden henvist med sygdomme, hvor der både er tilladelse<br />
fra Den Centrale Videnskabsetiske Komite til at udføre PGD og teknisk<br />
mulighed herfor. Som det fremgår af tidligere er i alt 13 par blevet<br />
behandlet på Center for Præimplantationsdiagnostik i perioden. I alt 24 ud<br />
af de 37 par (65%) er ikke blevet behandlet. Af disse er 9 på vej i behandling,<br />
heraf 4 med Robertsonske translokationer. Af de øvrige er 2 blevet<br />
behandlet på Rigshospitalet, 1 er udvandret og 3 har ikke været egnet til<br />
behandling af tekniske årsager eller fordi der i ét tilfælde var tale om et par<br />
med Chorea Huntington, som ikke ønskede at kende deres genetiske status.<br />
Interessant er det, at 8 af de 37 par (22%) alligevel ikke ønskede<br />
behandling og at ét par blev spontant gravide og gennemførte graviditeten<br />
med et raskt foster.<br />
Der er i en 18-måneders periode henvist i alt 29 par til PGD på Rigshospitalet<br />
(februar 2001) (Tabel 32). På grundlag af det samlede antal henviste<br />
165
til de to centre kan det beregnes, at henvisningstallet beregnet på årsbasis<br />
har været ca. 50.<br />
TABEL 31<br />
Antal henvisninger til Center for Præimplantationsdiagnostik i<br />
perioden februar 1999-marts 2001, i alt 24 måneder<br />
Autosomalt<br />
recessive<br />
X-bundne<br />
Autosomalt<br />
dominante<br />
Kromosomsygdomme<br />
Andre<br />
I alt<br />
+ Tilladelse<br />
+ Metode<br />
+ Tilladelse<br />
– Metode<br />
– Tilladelse<br />
+ Metode<br />
– Tilladelse<br />
– Metode<br />
10 a 9 b 8 c 10 d 0 37 (59,7%)<br />
1 e 0 0 7 f 0 8 (12,9%)<br />
0 0 3 g 2 h 0 5 (8,1%)<br />
1 i 7 j 0 3 j 1 k 12 (19,4%)<br />
I alt 12 (19,4%) 16 (25,8) 11 (17,7%) 22 (35,4%) 1 (1,6) 62<br />
a Alle Cystisk fibrose; b 8 Chorea Huntington, 2 Dystrofia myotonica; c 4 Duchenne’s muskeldytrofi, Menke’s sygdom,<br />
Bruton’s agammaglobulinæmi, Kronisk granulomatøs sygdom, Hæmofili A, Lesch Nyhan’s syndrom; d 6<br />
t13;14, t14;21, t13;15, DiGeorge; e CF compound heterozygot; f t6;8, t4;11, t4;8, 5;12, t14;21, t10;12, t3;14, t3; 23; g<br />
Incontinentia pigmentii, Allport’s sygdom, retinoscise; h XXX/XO, XX; Mos. 21; i Kongenit muskeldystrofi; j Von<br />
Hippel Lindau’s sygdom, 2 Intestinal Polypose, Spinocerebellar ataxi type 1, Osteogenesis imperfecta, Polycystisk<br />
nyresygdom, HNPCC; k Fragilt X, Trisomi 21, Rearrangement af kromosom 2; l Prader Willii<br />
TABEL 32<br />
Forespørgsler for PGD ved Rigshospitalet i perioden september<br />
1999-februar 2001, i alt 18 måneder<br />
Autosomalt<br />
recessiv<br />
Autosomalt<br />
dominant<br />
X-bundne<br />
Kromosomale<br />
forandringer<br />
I alt<br />
Etableret metode 7 a 10 b 2 c 4 d 23<br />
Metode under<br />
etablering 1 e 5 f 6<br />
a 6 Cystisk Fibrose. Spinal Muskel Atrofi, b 6 Dystofia Myotonica, 2 Chorea Huntington, Von Hippel Lindau. Familiær<br />
adenomatøs polypose, c Fragilt X, Hæmofili B, e Hæmofili A, d t(10;12), t(13;14), Klienefelters syndrom, XX<br />
Mosaik 21, f t(5;6), t(14;21), t(12;13), der(13;14), Inv 9<br />
166
Internationalt<br />
Det er ikke muligt at få et samlet overblik over henvisningsmønstre og<br />
patientflow for PGD på europæisk plan ud fra eksisterende data.<br />
I rapporten fra det europæiske PGD konsortium beskrives fordelingen af<br />
henviste par efter sygdomsproblematik (ESHRE PGD Consortium Steering<br />
Committee, 2000). Af de 886 henvisninger var den genetiske indikation<br />
hos 295 (33,3%) kromosomsygdom (antal/strukturelle), 215 (24,3%)<br />
kønsbunden sygdom, 206 (23,3%) en autosomal recessiv sygdom, 151<br />
(17%) en autosomal dominant sygdom.<br />
Blandt de autosomalt recessive sygdomme var cystisk fibrose den dominerende<br />
henvisningsårsag (77/206 = 37,3%), mens Thalassæmi (36/206 =<br />
17,5%) og Spinal muskel dystrofi (31/206 = 15,0%) forekom sjældnere.<br />
Myoton dystrofi (57/151 = 37,7%) og Chorea Huntington (44/151 =<br />
29,1%) udgjorde hovedparten af de dominante sygdomme. Duchenne’s<br />
muskeldystrofi (52/215 = 24,2%) og Fragilt X (52/215 = 24,2%) og<br />
Hæmofili (19/215 = 8,8%) udgjorde hovedparten af de kønsbundne sygdomme.<br />
Blandt translokationerne var de reciprokke dominerende (139/<br />
295 = 47,1%), mens Robertsonske translokationer forekom sjældnere (25/<br />
295 = 8,5%) og aneuploidirisiko var den næsthyppigste indikation (75/295<br />
= 25,4%). Totalt set udgør aneuploidiscreening således på nuværende tidspunkt<br />
en lille andel af den rapporterede samlede PGD aktivitet til trods for,<br />
at der i litteraturen forekommer større serier af aneuploidiscreening. Indrapporteringen<br />
må således antages at være inkomplet på dette punkt. Det<br />
er også på anden vis indlysende, at disse tal næppe giver et fuldgyldigt og<br />
stationært billede af fremtidens behov for PGD. Der er dog et vist mønster,<br />
som svarer til hyppigheden af de genetiske problemstillinger. Udviklingen<br />
inden for de molekylærbiologiske teknikker vil dog nok få væsentlig<br />
betydning for de genetiske sygdommes relative tyngde inden for PGD. Det<br />
må endvidere forventes, at screening for aneuploidi blandt ældre IVF<br />
patienter vil få stigende kvantitativ betydning.<br />
Ud af de 886 henviste par fandt centrene 637 (71,9%) teknisk egnede til<br />
PGD. I alt 150 par valgte at afstå fra PGD på grund af belastningen ved<br />
IVF behandlingen (41 = 27,2%), for lav succesrate (24 = 15,9%), spontan<br />
graviditet (21 = 13,9%), mens resten fordelte sig på en lang række andre<br />
årsager. Prisen for PGD var en forklaring hos 11 (7,3%), men det er ikke<br />
klart hvordan fordelingen mellem patientbetaling og finansiering via<br />
offentligt sundhedsvæsen er i de forskellige centre. Alt i alt var kun 55% af<br />
de henviste par i sidste ende kandidater til behandling, idet resten enten<br />
ikke fandtes teknisk egnede eller selv fravalgte PGD. Disse tal svarer til<br />
erfaringerne fra Center for Præimplantationsdiagnostik.<br />
167
Personalemæssige aspekter<br />
Ressouceforbrug<br />
Der er i økonomiafsnittet redegjort for de personalemæssige ressourcebehov<br />
i forbindelse med en PGD behandling. Af disse fremgår, at der skal<br />
anvendes henholdsvis ca. 30 biolog- og laboranttimer per behandling (forundersøgelse<br />
+ selve diagnostikken).<br />
Det skønnede timeforbrug på de nordiske centre, som foretager PGD, varierer<br />
meget, men dette kan i høj grad være betinget af lokale forskelle med<br />
hensyn til organisation og marginale frihedsgrader ressourcemæssigt<br />
(Tabel 33 og 34).<br />
Ressourcebelastningen af de øvrige faggrupper svarer nogenlunde til en<br />
almindelig behandling med ægtransplantation (IVF).<br />
Det ressourceforbrug, der i nærværende økonomianalyse opereres med til<br />
laborant og biolog kan umiddelbart synes ganske højt. Der er da givetvis<br />
også tale om et timeforbrug, der i nogen grad er betinget af, at metoden har<br />
været under indarbejdelse. Man må således forvente, at forbruget af timer<br />
for disse to personalegrupper efterhånden bliver lavere, idet der er tale om<br />
en ”learning curve”, som ikke blot vil betyde, at både effektivitet og<br />
behandlingsresultater forbedres med stigende antal behandlinger. Medvirkende<br />
til en effektivisering i Center for Præimplantationsdiagnostik har<br />
været, at midler fra Veluxfonden har muliggjort indkøb af en DNA sekvenator<br />
til analyse af monogent arvelige sygdomme. Dette apparatur er kostbart,<br />
men er både hurtigere og sikrere end traditionel gelelektroforese. Desuden<br />
har et samarbejde med medicinalfirmaet Organon om projektet givet<br />
mulighed for indkøb af bl.a. laserudstyr til embryobiopsi. Lasermetoden er<br />
væsentlig hurtigere end den hidtil anvendte teknik.<br />
Med de angivne timebehov for henholdsvis laborant og biolog vil et center<br />
med ca. 40 behandlinger om året have behov for en fuldtidsansat fra hver<br />
faggruppe. Hertil kommer, at behandlingerne ikke kan planlægges til kun<br />
at skulle foregå på hverdage, hvorfor den praktiske, sociale belastning af<br />
de to faggrupper er ganske stor, da de nødvendigvis må være parate til med<br />
forholdsvis kort varsel at acceptere indkald på helligdage og i weekender.<br />
Et center med 40 behandlinger om året vil derfor have behov for, at den<br />
reelle gruppe af personer, som tager sig af den laboratoriemæssige del af<br />
PGD, består af mindst to biologer og to laboranter, som så kan skiftes til at<br />
være på ”stand by”. En sådan gruppe kan normalt opbygges på de store<br />
fertilitetsklinikker, hvor der sædvanligvis vil være andre biolog(er) og<br />
laborant(er), som kan inddrages i en specialisering og indgå i en turnus.<br />
Det må således vurderes at være hensigtsmæssigt, at et center har en vis<br />
størrelse med hensyn til øvrig IVF aktivitet, men også med hensyn til PGD<br />
for at en tilstrækkelig rutine kan opretholdes i en personalegruppe, som på<br />
168
grund af en ”syv dage om ugen” service med deraf følgende vagtlignende<br />
funktion skal være tilstrækkelig stor.<br />
Hvad angår de øvrige faggrupper er der tale om forholdsvis beskedent<br />
timeforbrug, som i sammenhæng med de øvrige aktiviteter i en stor Fertilitetsklinik<br />
ofte vil vurderes som marginale.<br />
TABEL 33<br />
Skønnet timemæssigt ressourceforbrug per uge til klinisk PGD på<br />
de nordiske PGD centre<br />
Center<br />
Antal<br />
cykli/år<br />
Biolog<br />
TABEL 34<br />
Skønnet timemæssigt ressourceforbrug per uge til forskning og<br />
udvikling på nordiske PGD centre<br />
Gynækolog<br />
Laborant<br />
Sygeplejerske<br />
Sekretær<br />
DK Rigshospitalet 16 2 5 3 2 0.5<br />
DK<br />
11 4 15 15 0.5 0.5<br />
S Karolinska 10 4 13 13 2.5 2.5<br />
S Sahlgrenska 7 1.5 3 2 1.5 1.0<br />
F Helsingfors 9 0.5 1 - - -<br />
F Tampere 6 0 - - - -<br />
F Helsingfors 3 2 4 - - -<br />
Center<br />
Biolog<br />
Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
Gynækolog<br />
Laborant<br />
Sygeplejerske<br />
Sekretær<br />
DK Rigshospitalet 0 30 1 0 0<br />
DK<br />
Center forPræimplantationsdiagnostik<br />
1 40 37 0 0.5<br />
S Karolinska 3 17 16 0 0<br />
S Sahlgrenska 0 20 30 0 0<br />
F Helsingfors 0 3 0 0 0<br />
F Tampere 0 0 0 0 0<br />
F Helsingfors 0 4 0 0 0<br />
169
Andre personalemæssige aspekter<br />
I forbindelse med etablering af nye metoder som PGD vil der normalt<br />
være behov for efteruddannelse af personale. I henseende til PGD er der på<br />
det molekylærbiologiske område grundlæggende tale om kendte metoder,<br />
som blot skal tilpasses til de særlige omstændigheder (én celle, én DNA<br />
streng, se ovenfor). En uddannet molekylærbiolog med kendskab til IVF<br />
behandling vil således normalt ikke have væsentlige problemer med at<br />
udføre PGD, men skal naturligvis have mulighed for normale professionelle<br />
kontakter til kolleger i andre centre ved deltagelse i internationale<br />
møder etc.<br />
Afhængig af tidligere erfaring vil der være behov for oplæring af laboranter<br />
til PGD. En oplæringsperiode på mindst 6 måneder må skønnes at være<br />
nødvendig.<br />
Det øvrige personale, herunder læge, sygeplejerske og sekretær vil normalt<br />
kunne udføre deres funktioner i relation til PGD uden væsentlig<br />
oplæring.<br />
Alt i alt må det vurderes, at der forefindes eller problemfrit kan uddannes<br />
personale med den nødvendige ekspertise for at PGD vil kunne etableres i<br />
Danmark.<br />
Andre organisatoriske aspekter<br />
Som det fremgår af ovenstående består PGD af en laboratoriemæssig del,<br />
som kræver molekylærbiologisk ekspertise og et vist udstyr samt en IVF<br />
del, som kræver erfaring og udstyr til ægtransplantationsbehandling. Den<br />
laboratoriemæssige aktivitet foregår normalt i en klinisk genetisk afdeling,<br />
mens IVF delen normalt udføres på en fertilitetsklinik.<br />
Center for Præimplantationsdiagnostik ved Århus Universitetshospital<br />
består af Klinisk Genetisk afdeling, Århus Kommunehospital og Fertilitetsklinikken,<br />
Skejby Sygehus. De to enheder har fundet sammen i et samarbejde,<br />
hvor arbejdsdelingen har været særdeles hensigtsmæssig.<br />
Klinisk Genetisk afdeling har været visitator, hvortil henvisninger til PGD<br />
er blevet sendt og registreret. Afdelingen har sikret, at parrene har modtaget<br />
en normal klinisk genetisk rådgivning. Desuden har afdelingen medvirket<br />
aktivt til udvikling af centret samt konkret bidraget til udvikling af<br />
den molekylærbiologiske metode ved PGD i forbindelse med Chorea Huntington.<br />
På Fertilitetsklinikken har parrene fået en grundig skriftlig og<br />
mundtlig information om PGD og de alternativer, som findes. Parrene har<br />
modtaget selve IVF behandlingen og hele den behandlingsrelaterede diagnostik<br />
er foregået i laboratoriefaciliteterne på Skejby Sygehus.<br />
Det er vores helt faste overbevisning, at én af årsagerne til, at Center for<br />
Præimplantationsdiagnostik har haft en så vellykket og forholdsvis problemfri<br />
indkøring af PGD skyldes denne lokale organisation, hvor den kli-<br />
170
niske IVF behandling og laboratoriediagnostikken udføres af ét team, som<br />
både praktisk og personligt er i et meget tæt, engageret samarbejde. Det er<br />
omvendt vores indtryk, at centre, hvor IVF delen foregår på en fertilitetsklinik<br />
fysisk og personalemæssigt adskilt fra det molekylærbiologiske<br />
laboratorium, ikke oplever samme næsten problemfri proces. Vores erfaringer<br />
peger på, at et personalemæssigt fællesskab mellem fertilitetsklinik<br />
og molekylærbiologi indebærer identifikation af et samarbejdende team og<br />
en hensigtsmæssig personaleorganisation (se ovenfor).<br />
Strukturmæssige forhold<br />
Den aktuelle spredning af PGD-teknologien<br />
Resultater fra et nordisk survey<br />
Grundlaget for de data, som beskrives i det følgende afsnit stammer fra<br />
den tidligere beskrevne spørgeskemaundersøgelse (s. 33).<br />
PGD udføres aktuelt i Danmark, Sverige og Finland (Tabel 35). Teknikken<br />
er tilladt i Island, men ikke taget i brug. I Norge er PGD ikke forbudt, men<br />
der skal søges om tilladelse i Helsetilsynet, som formentlig vil konferere<br />
med Helsedepartementet (socialstyrelsen). Intet center i Norge har hidtil<br />
ansøgt om tilladelse, muligvis fordi man forventer afslag (Johan Hazekamp,<br />
personlig meddelelse).<br />
Både i Danmark og i Sverige indsendes protokol til det videnskabsetiske<br />
komitesystem, og der skal søges om tilladelse til PGD for hver enkelt sygdom.<br />
I begge lande godkendes aktuelt kun sygdomme med særlig høj<br />
risiko (defineres i Sverige som 50%), risiko for svære handicaps uden<br />
behandlingsmulighed samt tidlig død. I Finland er der ingen begrænsning.<br />
Den første PGD behandling i Norden udførtes i Gøteborg i december 1994<br />
og aktuelt udføres molekylærbiologisk diagnostik til klinisk PGD på i alt<br />
fem laboratorier i Skandinavien.<br />
I Danmark pågår PGD aktuelt på Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
ved Århus Universitetshospital og på Rigshospitalet. I Sverige foregår<br />
PGD i Gøteborg på Sahlgrenska Sjukhuset samt i Stockholm i et samarbejde<br />
mellem Karolinska Sjukhuset og Huddinge. I Finland foretages IVFdelen<br />
af behandlingen og embryobiopsi på tre klinikker, hvorefter den<br />
genetiske analyse udføres på universitetshospitalet.<br />
Yderligere én offentlig og én privatklinik i Danmark planlægger aktuelt at<br />
etablere præimplantationsdiagnostik til kromosomsygdomme og som<br />
aneuploidiscreening. Aneuploidiscreening planlægges endvidere på en klinik<br />
i Norge og i Sverige. Det formodes, at frasortering af aneuploide<br />
embryoner vil kunne forbedre resultaterne af IVF behandling hos kvinder<br />
171
over 35 år. To finske klinikker planlægger PGD til ikke nærmere definerede<br />
sygdomme.<br />
TABEL 35<br />
Igangværende PGD aktivitet i Norden. I alt 7 fertilitetsklinikker/5<br />
molekylærbiologiske laboratorier foretager en eller anden form for<br />
PGD<br />
Monogene sygdomme<br />
Recessive<br />
Dominante<br />
Kønsbundne<br />
sygdomme<br />
Kromosomfejl<br />
Aneuploidi<br />
screening<br />
DK 2 1 1 1 0<br />
S 0 1 1 2 0<br />
F 1 0 1 3 0<br />
N 0 0 0 0 0<br />
IS 0 0 0 0 0<br />
I alt 3 2 3 6 0<br />
Et overblik over starttidspunkt for PGD på de forskellige klinikker, antal<br />
påbegyndte cykli, ægoplægninger og graviditeter ses af Tabel 36. Det ses<br />
desuden, at der generelt er tale om klinikker med et forholdsvist stort flow<br />
af IVF og ICSI cykli.<br />
De fleste centre har taget teknologien i brug inden for de seneste to år.<br />
Aktivitetsniveauet er hidtil forholdsvis lavt, idet der på nordisk plan kun<br />
har været 0,7 PGD cyklus per måned PGD har været til rådighed (137/<br />
187). I Danmark har aktivitetsniveauet dog været 1,1 per måned (39/35),<br />
mens få behandlinger er udført i Finland.<br />
172
TABEL 36<br />
Tidspunkt for ibrugtagelse (adoption) af PGD, antal aktive måneder<br />
og antal behandlinger<br />
Land<br />
Center<br />
Måned og<br />
årstal for<br />
ibrugtagelse<br />
Antal<br />
mdr.<br />
Antal<br />
påbegyndte<br />
PGD cykli<br />
i alt<br />
Antal IVF og<br />
ICSI cykli<br />
i 1999<br />
DK Rigshospitalet 9. 1999 14 19 800<br />
DK<br />
Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
2. 1999 21 20 700<br />
S Karolinska 6. 1996 54 45 480<br />
S Sahlgrenska 12 .1994 71 44 924<br />
F Helsingfors 8. 2000 4 3 401<br />
F Tampere 10. 2000 2 1 520<br />
F Helsingfors 3. 1999 21 5 670<br />
I alt 187 137<br />
Det fremgår af Tabel 37, at den overvejende del af behandlingerne har<br />
været udført med henblik på diagnostik af kromosomsygdomme (translokationer)<br />
(60) og kønsbundne sygdomme (46), mens langt færre er<br />
udført ved monogent arvelige recessive (23) og dominante (8) sygdomme,<br />
som fortrinsvis er foretaget i Danmark.<br />
173
TABEL 37<br />
Antal påbegyndte cykli i relation til type af genetisk sygdom<br />
(Nordisk survey, opgjort pr. november 2000)<br />
Autosomalt<br />
recessive<br />
sygdomme<br />
Autosmalt<br />
dominante<br />
sygdomme<br />
X-bundne<br />
sygdomme<br />
Kromosom<br />
fejl<br />
Aneuploidi<br />
DK Rigshospitalet 13 6 0 0 0<br />
DK Center for<br />
8 0 10 2 0<br />
Præimplantationsdiagnostik<br />
S Karolinska 0 2 0 43 0<br />
S Sahlgrenska 0 0 35 9 0<br />
F Helsingfors 0 0 0 3 0<br />
F Tampere 0 0 0 1 0<br />
F Helsingfors 2 0 1 2 0<br />
I alt 23 8 46 60 0<br />
Globalt<br />
I 1998 anslog man, at der globalt var 41 PGD centre i 19 lande (Verlinsky<br />
& Kuliev, 1998). I dag skønnes det, at der formentlig er omkring 50 centre<br />
verden over (Southcliffe, A., personlig meddelelse). De fleste af disse centre<br />
foretager primært PGD på indikation af familiære, arvelige sygdomme,<br />
men der er ingen tvivl om, at der i øjeblikket sker en betydelig udvikling i<br />
retning af, at flere og flere IVF klinikker ønsker at bruge aneuploidiscreening<br />
som et redskab til forbedring af IVF specielt hos ældre kvinder<br />
(ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000).<br />
Pålidelige globale tal for hvor mange PGD cykli, der hidtil er udført globalt<br />
findes ikke. I ESHRE rapporten (ESHRE PGD Consortium Steering<br />
Committee, 2000) beskrives i alt 1318 PGD cykli, hvoraf de 853 blev<br />
udført på indikation af kendt arvelig sygdom og resten var aneuploidiscreening.<br />
I denne rapport indgik ikke tal fra et stort center i Chicago, hvor<br />
der fortrinsvis udføres PGD ved pollegemebiopsi på indikation af aldersbetinget<br />
aneuploidirisiko (Verlinsky et al., 1999). I 1998 havde dette center<br />
alene udført 659 cykli (Verlinsky, 1999).<br />
174
Vurdering af det fremtidige behov for PGD i Danmark<br />
En beregning af behovet for PGD i Danmark vil være forbundet med en<br />
vis usikkerhed.<br />
I populationen af par med kendte, arvelige familiære sygdomme vil de fleste<br />
formentlig primært vælge at opnå graviditet på normal vis og derpå<br />
prænatal diagnostik. Kandidaterne til PGD være par med etiske, religiøse<br />
eller moralske skrupler over abortus provocatus og familier med gentagne<br />
graviditeter med sygt foster og efterfølgende abortus provocatus (såkaldte<br />
genetic disaster families) (Penketh, 1993). Hertil kommer infertile par med<br />
samtidig kendt risiko for cystisk fibrose eller translokationer, påvist i forbindelse<br />
med infertilitetsudredningen. Sidstnævnte gruppe vil formentlig<br />
vokse i de kommende år som følge af øget hyppighed af bærere af cystisk<br />
fibrose mutationer og translokationer blandt infertile mænd. Endelig vil<br />
der muligvis blive behov for aneuploidiscreening af ældre kvinder i barnløshedsbehandling.<br />
I det følgende medtages udelukkende PGD på indikation af arvelige, familiære<br />
sygdomme og der foretages ikke en vurdering af omfanget af PGD<br />
med henblik på aneuploidiscreening af ufrivilligt barnløse i IVF behandling.<br />
Beregningen af behovet for PGD for monogent arvelige sygdomme og<br />
strukturelle kromosomfejl kan foretages ved<br />
• en vurdering baseret på forventet adfærd hos par, som hidtil har valgt<br />
prænatal diagnostik<br />
• en vurdering ud fra antal henvisninger til PGD i Danmark indtil nu<br />
• en vurdering foretaget af kolleger ved PGD centre i Skandinavien<br />
• andre data<br />
Beregning på grundlag af forventet adfærd hos par, som hidtil har fået tilbud<br />
om prænatal diagnostik<br />
I en rapport fra Royal College of Physicians (1989) har man søgt at<br />
beregne hyppigheden af relevante sygdomme. Man angiver her, at op til<br />
4% af nyfødte har én eller flere medfødte sygdomme eller misdannelser.<br />
Tallet kan forekomme højt, men vil altid afhænge af, hvordan sygdom<br />
eller misdannelser defineres. Af disse er 50% alvorlige og hovedparten<br />
sporadiske. Omkring 25% er enkelt gen sygdomme og 10% er kromosomabnormiteter,<br />
af hvilke kun en femtedel er nedarvede. I alt er således<br />
kun 35% af medfødte sygdomme nedarvede og har en relativt høj gentagelsesrisiko<br />
(Royal College of Physicians, 1989).<br />
Der udføres i Danmark årligt ca. 7-8000 prænatale diagnostiske undersøgelser,<br />
hvoraf langt de fleste sker på aldersindikation, dvs. screening for<br />
175
isiko for Down’s syndrom. Gruppen af undersøgelser, hvor PGD kunne<br />
være et alternativ er meget lille i forhold hertil. Ifølge Dansk Cytogenetisk<br />
Centralregister blev der i 1995 udført prænatal diagnostik 117 gange på<br />
indikation af monogent arvelig sygdom og i 42 tilfælde på indikation af<br />
balanceret translokation.<br />
Fra nærværende spørgeskemaundersøgelse vides, at 50% af medlemmerne<br />
af Foreningen til bekæmpelse af Cystisk fibrose i Danmark ville vælge<br />
PGD i tilfælde af ønske om graviditet. Derimod ville kun 18% af bærere af<br />
hæmofili vælge PGD. Det er vanskeligt ud fra disse punktundersøgelser<br />
med sikkerhed at vurdere, hvor mange i en gennemsnitlig population af<br />
par med monogent arvelige sygdomme, der vil vælge PGD primært. Et<br />
kvalificeret bud kunne være 30%.<br />
Af de 159 tilfælde, som i 1995 fik foretaget PND på en indikation, hvor<br />
der teoretisk set kunne foretages PGD, ville under denne antagelse 48 par<br />
(30% af 159) vælge at blive henvist til PGD frem for PND, hvis teknikken<br />
var frit tilgængelig. Cirka 25% af disse vil ikke kunne tilbydes PGD af tekniske<br />
årsager (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000, egne<br />
data se ovenfor). Ud af de 36 par, som bliver henvist og kan tilbydes PGD<br />
ved vi også, at næsten 25% alligevel fortryder og på dette tidspunkt fravælger<br />
PGD alligevel. Der resulterer herefter 27 par, som vil tage imod tilbudet.<br />
Det årlige behov er således 81 behandlinger (27x3) på dette grundlag.<br />
Hertil kommer et antal par, som i forbindelse med barnløshedsbehandling<br />
har fået påvist en translokation. Sådanne ses som nævnt i en betydeligt<br />
øget forekomst både hos subfertile mænd og kvinder (ca. 2-3%) sammenlignet<br />
med normale kontrolgrupper (0,2-0,3%) (Gekas et al., 2001).<br />
Da der i Danmark foretages omkring 2.900 ICSI behandlinger årligt svarende<br />
til omkring 1000 par med dårlig sædkvalitet, kunne det forventes, at<br />
der alene fra denne gruppe kunne komme omkring 30 henvisninger årligt,<br />
svarende til omkring 90 PGD behandlinger årligt. Det må forventes, at<br />
næsten alle disse vil tage imod et tilbud om PGD i forbindelse med deres<br />
barnløshedsbehandling, da de alligevel skal igennem IVF behandlingen,<br />
og da det vil forbedre deres chancer for at få et barn. Det samlede antal par,<br />
som må forventes at ønske PGD om året i Danmark er på dette grundlag<br />
således 27+30 = 57 par, eller 81+90 = 171 behandlinger i alt.<br />
Vurdering ud fra antal henvisninger til PGD i Danmark gennem de sidste<br />
år<br />
Der er henvist i alt 29 par til Rigshospitalet og 62 par til Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
gennem de sidste år. Der er ingen tvivl om, at disse<br />
91 par repræsenterer en slags venteliste, idet der har været forventning om<br />
teknikkens indførelse. Formentlig er der tale om 3 års venteliste (1998-<br />
2001). Fortolkes antallet af henvisninger således, skulle det årlige henvis-<br />
176
ningsantal i Danmark være knap 50 par. Dette svarer til ca. 150 PGD<br />
behandlinger i Danmark om året.<br />
Det skal dog erindres, at der hidtil kun i yderst begrænset omfang er blevet<br />
henvist par, hvor der i forbindelse med infertilitetsudredning er påvist<br />
translokationer. Disse vil som nævnt bidrage med omkring 30 henvisninger<br />
årligt, svarende til omkring 90 PGD behandlinger årligt. Disse par ville<br />
i øvrigt have fået IVF behandling i forvejen.<br />
Baseret på disse tal og overvejelser kunne det årlige behov for PGD i Danmark<br />
være 240 behandlingscykli årligt. Dette tal bør tages med et stort forbehold,<br />
da der har været tale om et vist ophobet behov.<br />
Det skal atter understreges, at der er ikke indregnet eventuel aktivitet med<br />
hensyn til aneuploidiscreening i forbindelse med IVF behandling.<br />
De nordiske centres vurdering af det fremtidige behov for PGD<br />
I den nordiske spørgeskemaundersøgelse anmodede man om et skøn over<br />
det fremtidige nationale behov for PGD. Klinikkernes svar gav et noget<br />
varierende billede (Tabel 38), men den forholdsvis store variation skyldes<br />
tilsyneladende, at to klinikker angav et meget stort forventet behov. Det<br />
høje tal fra Sahlgrenska Sjukhuset er baseret på en forventning om, at PGD<br />
i Sverige vil blive et ligeværdigt alternativ til PND. Det må dog pointeres,<br />
at de 34 par per million indbyggere (svarende til 180 par om året i Danmark)<br />
må vurderes som et meget højt skøn, selv i tilfælde af at PGD bliver<br />
frigivet, jævnfør ovenstående. De øvrige fem klinikker skønnede behovet<br />
til at være omkring 5-6 par per million indbyggere, svarende til skønsmæssigt<br />
15-18 behandlinger per million. Dette svarer til, at der i Danmark<br />
skulle foretages mellem 80 og 96 behandlinger om året.<br />
177
TABEL 38<br />
De nordiske klinikkers skøn over nationalt behov for PGD målt ved<br />
årligt antal<br />
Center<br />
Skønnet årligt<br />
antal patienter<br />
nationalt<br />
Indbyggerantal*<br />
Behov<br />
per mio.<br />
indbyggere?<br />
DK Rigshospitalet 30<br />
DK<br />
Center for<br />
Præimplantationsdiagnostik<br />
25<br />
5,336,394 5-6<br />
S Karolinska 50<br />
S Sahlgrenska 300<br />
8,873,052 6-34<br />
F Helsingfors 100<br />
F Tampere 20-50<br />
5,167,486 4-19<br />
F Helsingfors 40<br />
*CIA The World Factbook 2000<br />
Andre data<br />
På baggrund af en spørgeskemaundersøgelse udsendt til patientforeninger,<br />
genetiske centre, sundhedsmyndigheder samt IVF klinikker forsøgte<br />
Lavery et al., (1999) at vurdere behovet for PGD i England. Anslået antal<br />
nationale henvisninger per år skønnedes til 256. Man vurderede, at der<br />
ville være et frafald på omkring 20% (52), hvorefter man kan forvente, at<br />
der skal behandles 206 patienter per år i UK. Da indbyggertallet er ca. 59,5<br />
mio. (CIA The World Factbook 2000), vil behovet være 4 par per mio. indbyggere.<br />
Omsat til danske forhold vil behovet således være 21 par om året.<br />
Omregnet til behandlinger (i gennemsnit 3 per par) ville det årlige behov i<br />
Danmark målt i antal cykli på dette grundlag være 63, hvilket må vurderes<br />
som et lavt tal.<br />
Konklusion vedrørende det årlige behov for PGD i Danmark<br />
Der foreligger som nævnt ikke sikre data, som kan bruges til at beregne<br />
det fremtidige behov for PGD i Danmark. Nærværende analyse har alene<br />
til hensigt at give et skøn over behovet for PGD i forbindelse med monogent<br />
arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl. I Tabel 39 er<br />
opsummeret beregningerne omkring behovet for PGD vurderet ud fra to<br />
178
tilgængelige indikatorer – parrenes adfærd som angivet i patientafsnittets<br />
spørgeskemaundersøgelse og det hidtidige antal henvisninger til PGD i<br />
Danmark.<br />
TABEL 39<br />
Vurdering af det fremtidige behov for PGD i Danmark<br />
Antal PGDbehandlinger<br />
som<br />
kan udføres i<br />
stedet for PND på<br />
indikation<br />
Antal PGDbehandlinger<br />
udført på<br />
baggrund af IVF/<br />
ICSI<br />
Samlede<br />
behov for PGDbehandlinger<br />
i<br />
Danmark<br />
Vurdering ud fra<br />
adfærd hos par<br />
Vurdering ud fra antal<br />
henvisninger til PGD<br />
81 90 171<br />
150 90 240<br />
Samlet tyder de foreliggende tilgængelige oplysninger på, at behovet for<br />
PGD i Danmark under disse forudsætninger må forventes at svare til mellem<br />
171 og 240 behandlinger årligt. De 171 behandlinger er nok det mest<br />
realistiske, da de 240 årlige behandlinger er baseret på antal henvisninger<br />
til de to centre i Danmark, hvoraf mange har været hobet op på en slags<br />
venteliste. De 81 behandlinger på hidtidig PND indikation og de 90 på<br />
baggrund af påviste kromosomfejl fundet i forbindelse med barnløshedsbehandling<br />
vil derfor være det mest realistiske skøn.<br />
Organisation af PGD i Danmark<br />
Etablering af højt specialiserede behandlingstilbud medfører erfaringsvist<br />
diskussion om, hvordan den hensigtsmæssige organisation bør være i Danmark.<br />
En sådan diskussion er kendt fra hjerte- og levertransplantationsområdet,<br />
hvor ikke blot faglige aspekter har været inddraget. Et oplæg til<br />
beskrivelse af en mulig hensigtsmæssig organisation af PGD i Danmark er<br />
således ikke blot forbundet med objektive problemstillinger (antal behandlinger,<br />
hvor findes kompetencen, ressourceforbrug, hensigtsmæssighed for<br />
patienterne etc.), men der er naturligvis også både lokale og personlige<br />
ambitioner, som uvægerligt kan spille ind. Det er derfor ikke problemfrit,<br />
at ét af landets to centre fører pennen i et afsnit, hvor man i MTV sammenhæng<br />
skal søge at beskrive en hensigtsmæssig organisation af PGD i Danmark.<br />
Det er forfatternes faste intention, at der i nedenstående tilstræbes en neutral<br />
vægtning af de objektive hensyn.<br />
179
Den kendsgerning, at der i dag er to steder, hvor PGD tilbydes, vil dog<br />
uvægerligt spille ind i denne analyse. Med det antal PGD behandlinger,<br />
der skønnes at være behov for i Danmark på årsplan, synes det ikke at<br />
være hensigtsmæssigt, at der indtil videre etableres flere centre.<br />
Det næste spørgsmål kunne være, om det er hensigtsmæssigt, at der i Danmark<br />
fremover er to centre, der udfører PGD på indikation af monogent<br />
arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl<br />
De spørgsmål, der rejser sig i denne forbindelse er, hvad der er hensigtsmæssigt<br />
ud fra organisatoriske (herunder ressourcemæssige), kvalitetsmæssige<br />
og patientservicemæssige synspunkter.<br />
Organisation og ressourcer<br />
Det skønnede behov for PGD svarer til ca. 171 behandlinger om året eller<br />
ca. 2 behandlinger om ugen i hvert center (heri indregnet de 90, som alligevel<br />
skulle have foretaget IVF).<br />
I betragtningerne om det hensigtsmæssige antal behandlinger for et center<br />
bør indgå, at den laboratoriemæssige del af en PGD cyklus umiddelbart<br />
forekommer så belastende, at to biopsier og efterfølgende molekylærbiologisk<br />
diagnostik helst ikke skal forekomme på samme dag. Da der ikke altid<br />
er mulighed for at justere på ægudtagningstidspunktet, når en behandling<br />
er påbegyndt, forekommer det hensigtsmæssigt, at der kan være en uges<br />
interval mellem, at to behandlinger påbegyndes. Intervallet mellem<br />
behandlingerne kan muligvis med tiden indsnævres, men dette aspekt<br />
medfører indtil videre en vis begrænsning på antallet af behandlinger i ét<br />
center.<br />
På dette helt empiriske grundlag synes et sådant aktivitetsniveau at fungere<br />
godt i en organisation med to biologer og én til to laboranter. Om der<br />
er én eller to behandlinger om ugen i et sådant team kan i princippet være<br />
ligegyldigt med hensyn til ”stand by” funktion i weekender og på fridage,<br />
da gruppen alligevel vil være nødt til at have en sådan funktion hver anden<br />
uge. De forberedelser, som skal gøres forud for en PGD med PCR, kræver<br />
ca. 15 arbejdstimer og må skønnes at kunne afvikles på det anførte organisatoriske<br />
grundlag.<br />
IVF delen kører i forvejen på syvdages basis og et antal behandlinger af<br />
den ovennævnte størrelse vil kapacitetsmæssigt være en forholdsvis marginal<br />
størrelse på en stor IVF klinik med 900-1000 behandlinger årligt.<br />
Umiddelbart synes der ikke ud fra personalemæssige ressourceovervejelser<br />
at være særlige forhold, der taler for, at der behøver at være to centre.<br />
180
Kvalitet<br />
PGD er en særlig niche inden for et område, der omfatter personer med<br />
specialviden indenfor klinisk genetik, molekylærbiologi og assisteret<br />
reproduktion (IVF). Ekspertisen inden for hvert af disse områder findes på<br />
alle de eksisterende universitetshospitaler.<br />
Som i andre behandlingssammenhænge kræver kvalitet et vist flow af en<br />
bestemt type behandlinger. Et vist flow sikrer erfaring og rutine. Der findes<br />
ikke objektive data, som tilsiger, hvilket flow, der er nødvendigt for at<br />
sikre et passende kvalitetsniveau inden for PGD. I denne sammenhæng er<br />
der alene fokuseret på det laboratoriemæssige aspekt, idet den kliniske<br />
IVF behandling med få undtagelser ikke fraviger IVF ved almindelig barnløshedsbehandling.<br />
I det nordiske survey har vi spurgt de forskellige centre om deres opfattelse<br />
af, hvor mange behandlinger, der skal til for at sikre en passende kvalitet.<br />
De syv centre angav, at de skønnede, at 26 behandlinger årligt (variationsbredde<br />
10-50) var tilstrækkeligt.<br />
Umiddelbart synes derfor to centre i Danmark med hver højst 85 behandlinger<br />
om året at kunne opretholde en passende kvalitet.<br />
Patientservice<br />
Det er hensigtsmæssigt for patienter, at de kan behandles i deres lokalområde,<br />
og det er forbundet med øgede omkostninger (transport og arbejdsfravær),<br />
hvis behandlingen skal foregå i en anden landsdel.<br />
På nuværende tidspunkt foregår IVF delen og den laboratoriemæssige<br />
diagnostik i de to centre i Danmark inden for de samme bygningsmæssige<br />
rammer. Teoretisk set burde det kunne lade sig gøre at foretage embryobiopsien<br />
på en fertilitetsklinik i én ende af landet og transportere den biopserede<br />
blastomer eller DNA til et molekylærbiologisk laboratorium et<br />
andet sted. Med en sådan procedure kunne en patient i princippet blive<br />
behandlet på sin lokale fertilitetsklinik. På nuværende tidspunkt er det dog<br />
vores vurdering, at alle trin i metoden er for følsomme til, at en sådan procedure<br />
er realistisk. Det tætte samarbejde mellem laboratorium og IVF<br />
behandler er vigtig for engagement og sikring af mange embryoner. En<br />
enkelt celle er vanskelig at fastholde under transport, og forurening kan<br />
have alvorlige konsekvenser. Satellit PGD er dog praktiseret i London,<br />
hvor et enkelt center servicerer flere IVF enheder (Lavery et al., 1999), og<br />
ligeledes arbejder fertilitetsklinikker omkring Helsingfors i et samarbejde<br />
med et laboratorium på universitetshospitalet. Der foreligger ikke data, der<br />
viser, hvad resultaterne er i et sådan set-up, men det er sandsynligt, at de<br />
tekniske vanskeligheder nok kan overvindes. En eventuel centralisering af<br />
PGD i Danmark har derfor på lidt længere sigt næppe væsentlige konsekvenser<br />
for patienterne. Ydermere vil IVF delen af behandlingerne (stimu-<br />
181
lationen) frem til ægudtagningen godt kunne foregå i et samarbejde mellem<br />
PGD centret og lokale fertilitetsklinikker, og endelig må det jo anføres,<br />
at Danmark geografisk er så lille, at dette aspekt næppe alene skal<br />
vejes særligt tungt.<br />
Konklusion<br />
Behovet for PGD i Danmark på indikation af monogent arvelige sygdomme<br />
skønnes totalt at være omkring 171 behandlinger årligt fordelt på<br />
81 på grundlag af hidtidig PND indikation og ca. 90 på grundlag af påviste<br />
kromosomfejl i forbindelse med barnløshedsbehandling. Ud fra organisatoriske<br />
(herunder ressourcemæssige), kvalitetsmæssige og patientservicemæssige<br />
synspunkter synes der ikke at være væsentlige argumenter imod<br />
at opretholde to PGD centre i Danmark ved et behov af denne størrelsesorden.<br />
På den anden side er der heller ikke grund til på nuværende tidspunkt<br />
at etablere flere centre i dette land.<br />
182
8<br />
Sammenfattende diskussion<br />
Nærværende medicinsk teknologivurderingsanalyse repræsenterer efter alt<br />
at dømme den første fulde systematiske gennemgang af alle aspekter (teknologi,<br />
patient, organisation og økonomi) omkring en teknologi, der endnu<br />
ikke er besluttet indført som et generelt tilbud i det danske sundhedsvæsen.<br />
Den burde således etablere et solidt grundlag for en politisk-administrativ<br />
beslutningsproces.<br />
At præimplantationsdiagnostik har været udbudt i omkring to år på forsøgsbasis<br />
som led i projektet har bidraget til at konkretisere et erfaringsgrundlag<br />
og til at gøre nærværende analyse valid.<br />
Analysen er baseret på en sammenligning mellem præimplantationsdiagnostik<br />
og prænatal diagnostik (moderkage- eller fostervandsprøve), som er<br />
det aktuelle tilbud for par med risiko for at få et barn med en alvorlig<br />
monogent arvelig sygdom eller sygdom betinget af strukturelle kromosomfejl.<br />
Præimplantationsdiagnostik (PGD) udføres i dag i omkring 50 centre verden<br />
over. Der er udført mange tusinde behandlinger, og man har et ganske<br />
godt kendskab til de fleste af de behandlinger, der er udført på grundlag af<br />
arvelige sygdomme (ESHRE PGD Consortium Steering Committee, 2000,<br />
2001).<br />
Metoden har en høj sikkerhed, såfremt der iagttages særlige sikkerhedsforanstaltninger.<br />
Familier med arvelige sygdomme vil således typisk nedsætte<br />
deres risiko for at få et sygt barn fra 25-50% til 1% eller derunder.<br />
Den indlysende fordel ved PGD sammenlignet med prænatal diagnostik<br />
(PND) er, at metoden ikke indebærer, at familierne skal tage stilling til<br />
svangerskabsafbrydelse, da fravælgelsen af syge embryoner sker lige efter<br />
befrugtningen og inden graviditet etableres. Omvendt indebærer PGD, at<br />
der skal foretages kunstig befrugtning (IVF), som har andre ulemper i<br />
form af hormonbivirkninger og gener i forbindelse med ægudtagning. En<br />
anden ulempe ved PGD er, at mange par skal igennem flere behandlinger<br />
før graviditet opnås, og for nogle par vil graviditet slet ikke opleves.<br />
Resultaterne, hvad angår etablering af graviditet og fødte børn efter præimplantationsdiagnostik,<br />
er ude i verden stort set lige så gode som efter<br />
183
IVF behandling for barnløshed. Resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik<br />
omfatter otte positive graviditetstests. På baggrund af erfaringer<br />
fra barnløshedsbehandlingen ville man forvente, at de seks var blevet<br />
til kliniske graviditeter. At kun fire i stedet for seks i vort materiale<br />
fortsatte med en klinisk graviditet, må vurderes til at være en tilfældighed,<br />
som dog har fået implikationer for den sundhedsøkonomiske analyse, som<br />
er baseret på disse data. Det må anses for sandsynligt, at omkring 70%<br />
fremover vil kunne opnå graviditet inden for 3 behandlinger. Der vil således<br />
være en gruppe af par, som primært vælger PGD, men ikke vil kunne<br />
få barn med denne metode trods gentagne forsøg. Nærværende analyse har<br />
ikke taget stilling til, hvilke implikationer dette kan have, da denne gruppes<br />
adfærd på nuværende tidspunkt ikke er beskrevet.<br />
PGD skønnes ikke at indebære risiko for børnene, som måtte blive født<br />
efter behandlingen, men langtidsobservation mangler som ved IVF<br />
behandling i øvrigt.<br />
Prænatal diagnostik indebærer på den anden side et indgreb på en etableret<br />
graviditet (moderkage- eller fostervandsprøve) med en deraf følgende<br />
risiko for spontan abort. Endvidere vil den forventelige konsekvens af, at<br />
der påvises et foster med sygdom være, at graviditeten afbrydes. Provokeret<br />
abort er et indgreb, som både fysisk og psykologisk er ledsaget af komplikationer<br />
og belastning.<br />
De etiske problemer omkring PND relaterer sig dels til den mulige provokerede<br />
abort og dermed spørgsmålet om det tidlige menneskelivs værdi,<br />
dels til de særlige spørgsmål vedrørende selektiv abort.<br />
Dansk lovgivning vedrørende svangerskabsafbrydelse og kunstig befrugtning<br />
bærer præg af den liberale opfattelse af det begyndende menneskelivs<br />
status. Denne opfattelse indebærer et såkaldt gradualistisk syn på det<br />
begyndende menneskelivs status: det begyndende menneskeliv har et<br />
gradvist stigende værd fra befrugtningen til fødslen. Dette kan formentlig<br />
meget vel overføres til præimplantationsdiagnostik. Men spørgsmålet om,<br />
fra hvornår og i hvilket omfang det begyndende menneskeliv har krav på<br />
beskyttelse, gives der ikke noget indiskutabelt svar på. Svaret beror på en<br />
fortolkning, der i høj grad afhænger af det enkelte menneskes livsforståelse<br />
eller livsanskuelse. Indførelse af præimplantationsdiagnostik burde<br />
således falde inden for lovmæssige rammer, der er analoge til, hvad der<br />
gælder for almindelig abort og prænatal diagnostik i Danmark. Lovgivningsmæssigt<br />
synes der i mange lande at være to afgørende principper, der<br />
lægges til grund for abortlovgivning, nemlig dels respekten for den enkeltes<br />
autonomi og dels respekten for menneskelivets iboende værdi. Da<br />
respekten for menneskelivets værdi er afhængig af den enkeltes samvittighedsindstilling,<br />
synes det velbegrundet, at autonomiprincippet har forrang.<br />
Dette synspunkt kunne også anvendes på spørgsmålet omkring, hvorvidt<br />
præimplantationsdiagnostik skulle indføres i Danmark.<br />
184
Hvad angår de særlige problemer vedrørende selektiv abort har Det Etiske<br />
Råd i dets redegørelse Foster-diagnostik og etik fremført det synspunkt, at<br />
hvis en genetisk eller kromosomal afvigelse er ensbetydende med en<br />
alvorlig lidelse, kan fravalget af et foster være etisk berettiget. Man kan<br />
sige, at rådet med dette synspunkt formulerede grundlaget for de i Danmark<br />
gældende regler for prænatal diagnostik.<br />
At PGD skulle blive misbrugt til at foretage et tilvalg af fostre med særligt<br />
ønskede egenskaber i stedet for et fravalg af fostre med uønskede, må<br />
anses for lidet sandsynligt. For det første er teknologien på nuværende<br />
tidspunkt ikke udviklet til et stade, hvor noget sådant er realistisk (men billedet<br />
kan hurtigt ændres). For det andet forudsætter PGD kunstig befrugtning<br />
med de deraf følgende ubehag. At dette blandt andet har betydning,<br />
har i nærværende undersøgelse vist sig ved, at personer med risiko for barn<br />
med en muligvis mildere og oftest behandlelig arvelig sygdom (blødersygdom)<br />
sjældent vil gøre brug af PGD og denne gruppe tager ofte i dag heller<br />
ikke imod tilbudet om prænatal diagnostik – eller undlader at drage konsekvensen<br />
i form af abort ved påvisning af et sygt eller muligt sygt foster.<br />
Men det anbefales, at man principielt udelukkende tester embryonerne for<br />
den genetiske afvigelse, som et givet par har en kendt risiko for. Fastholdelse<br />
af et sådant princip kan reguleres ad lovgivningens vej.<br />
Det er åbenbart, at der blandt mennesker med førstehåndsviden om alvorlige<br />
arvelige sygdomme og herunder potentielle brugere af PGD er stor<br />
interesse for denne mulighed. Det store flertal af medlemmerne af Foreningen<br />
til bekæmpelse af cystisk fibrose (90%) og personer med risiko<br />
for at få børn med blødersygdom (75%) gav udtryk for, at de mente, at<br />
PGD skal indføres i Danmark.<br />
Iblandt familier med risiko for Cystisk fibrose (CF) ønskede omkring 50%<br />
at gøre brug af PGD som første valg, hvis der var mulighed herfor, mens<br />
kun ca. 25% ville vælge PND – oftest med abort som konsekvens i tilfælde<br />
af at der blev påvist et foster med sygdommen. At holdningerne var helt<br />
anderledes blandt familier med risiko for blødersygdom er nok ikke en<br />
overraskelse. Data fra Dansk Cytogenetisk Centralregister viser således, at<br />
par med risiko for blødersygdom oftest fravælger abort, hvis der ved PND<br />
påvises et foster med hæmofili. I nærværende undersøgelse fandt vi da<br />
også, at PGD for bærere af blødersygdom var en langt mindre attraktiv<br />
valgmulighed end prænatal diagnostik. Tilsvarende ville kun ca. en fjerdedel<br />
af familierne i hæmofiligruppen vælge abort, hvis der blev påvist et<br />
sygt foster ved PND. Ydermere fravalgte en stor del af bløderfamilierne<br />
enhver form for diagnostik og ønskede at tage chancen. Spørgeskemaundersøgelsen<br />
giver således et stærkt indicium for, at kun par med risiko for<br />
et barn med svær og vanskeligt behandlelig arvelig sygdom i familien vil<br />
vælge præimplantationsdiagnostik mens de, der har risiko for sygdomme,<br />
som er mildere og lettere behandlelige, enten helt fravælger enhver form<br />
for diagnostik eller vil vælge prænatal diagnostik som første mulighed.<br />
185
Det kan ikke udelukkes, at det forhold, at både præimplantatorisk og prænatal<br />
diagnostik fortsat er baseret på kønsdiagnostik for denne gruppe også<br />
kunne spille ind. Ved kønsdiagnostik opnås således en betydeligt lavere<br />
træfsikkerhed (halvdelen af de frasorterede drenge er raske).<br />
Data fra store opgørelser fra det europæiske reproduktionsselskab viser, at<br />
en anden gruppe, som vælger PGD, er familier, som gentagne gange har<br />
oplevet at skulle igennem en provokeret abort fordi prænatal diagnostik<br />
hver gang har vist et sygt foster. Ikke desto mindre vil et godt skøn være, at<br />
såfremt præimplantationsdiagnostik blev frigivet som et alternativ til prænatal<br />
diagnostik vil kun ca. 30% af relevante par, svarende til omkring 48<br />
par årligt, vælge præimplantationsdiagnostik. Der vil med andre ord være<br />
tale om en betydelig selvselektion.<br />
De øvrige muligheder, som familier med arvelige sygdomme har (barnløshed,<br />
adoption, donation af æg eller sæd), blev valgt af få, men der var tendens<br />
til, at et sygt barn blev familiens sidste. Især alvorligheden af familiens<br />
sygdom syntes at have betydning for de reproduktive valg.<br />
De potentielle brugeres valg stemmer fint overens med et tungtvejende<br />
etisk argument for PGD, idet en gruppe af par med risiko for sygt barn kan<br />
blive hjulpet til at få et barn uden en bestemt sygdom uden at det nødvendiggør<br />
et etisk problematisk indgreb som provokeret abort. Overfor dette<br />
står to etiske argumenter imod PGD, nemlig dels at en mulig langsigtet<br />
risiko for fostret ved PGD proceduren stadig ikke er fuldt belyst, dels problemet<br />
omkring retfærdighed i prioriteringen af sundhedsvæsenets ressourcer.<br />
Med hensyn til langtidsbivirkninger er der mange velkendte argumenter og<br />
undersøgelser, der taler for, at ICSI teknikken må antages at være uden<br />
kortsigtet risiko, men det kan med rette hævdes, at det ikke vides, om der<br />
kunne være langsigtede risici. Teoretisk set må denne dog anses for at<br />
være lille eller ikke-eksisterende, hvilket da også har medført, at ICSI teknikken<br />
over hele verden anvendes ved ca. en tredjedel af alle behandlinger<br />
med IVF. Det forekommer usandsynligt, at der kan være en langsigtet<br />
risiko ved at fjerne en celle fra et tidligt embryon, idet det ofte i forbindelse<br />
med almindelig IVF behandling ses, at én eller flere celler i et tidligt<br />
embryon er gået til grunde.<br />
Med hensyn til retfærdighedsproblematikken og prioriteringsspørgsmålet<br />
bør de økonomiske data inddrages. Det bør dog pointeres, at disse omkostninger<br />
kun er beregnet i forhold til én arvelig sygdom – CF. Den forventede<br />
omkostning for sundhedsvæsenet af, at et par med risiko for at føde et<br />
barn med CF vælger at gennemgå op til tre PGD cykli, er beregnet til<br />
112.390 kr. sammenlignet med 78.608 kr. for PND-alternativet. Dette<br />
betyder, at hvert par, som vælger PGD frem for PND koster sundhedsvæsenet<br />
33.782 kr. ekstra på grund af de større omkostninger til PGD. Årsagen<br />
til at forskellen i omkostninger mellem PND og PGD ikke er større<br />
186
skyldes, at livstidsomkostningerne i sundhedssektoren ved en CF-patient<br />
er medregnet. Frigives PGD som et alternativ til PND skønnes det, at<br />
omkring 57 par årligt vil vælge PGD frem for PND. Hertil kommer 30 par,<br />
der i forvejen er i behandling for barnløshed med IVF, men som så vil<br />
vælge PGD på grund af påvist risiko for translokationer. For disse par<br />
”spares” omkostningen til selve IVF-behandlingen (13.687 kr., jævnfør<br />
Ingerslev et al. (2001)), hvorfor ekstra omkostningen ved PGD-behandling<br />
herved reduceres til ca. 20.000 kr. Samlet set betyder det, at ekstra<br />
omkostningen for sundhedsvæsenet for behandling af alle 57 par med<br />
PGD, og forudsat, at der er kun er tale om CF-sygdommen, bliver i størrelsesordenen<br />
1,5 mio. kr. pr. år eller 4,7 mio. kr. uden indregning af de fremtidige<br />
sundhedssektoromkostninger ved CF-sygdommen, der spares. I<br />
sidstnævnte tilfælde vil anvendelsen af PGD frem for PND nemlig samtidigt<br />
medføre sparede omkostninger til medicin, behandling, etc. af ét CFbarn<br />
(2,9 mio. kr., jævnfør Nielsen et al., 2000), der ellers må forventes at<br />
blive født uden PGD. Ved svær blødersygdommen kan livstidsomkostningerne<br />
til blandt andet faktorpræparat for en enkelt bløder løbe op i et tocifret<br />
million beløb. Gevinsten vil således være stor, om blot få bærere af<br />
hæmofili ville gøre brug af PGD i stedet for at fravælge prænatal diagnostik<br />
eller at vælge at føde et foster med blødersygdom. Sammenlignet med<br />
andre nye tiltag i sundhedsvæsenet synes ekstra omkostningen ved PGD<br />
(1,5 mio. kr.) at være beskeden, især når de undgåede provokerede aborter<br />
med PGD inddrages i prioriteringsovervejelsen. Konklusioner om ekstraordinært<br />
høje omkostninger ved PGD, som i litteraturen hidtil alene har<br />
været fremsat på baggrund af skøn af for eksempel Botkin (1998), synes<br />
derved slet ikke at kunne bekræftes i forhold til PGD i en dansk kontekst.<br />
Præimplantationsdiagnostik kan uden større tekniske problemer implementeres<br />
i Danmark. Der synes ikke at være væsentlige argumenter for at<br />
samle alle behandlinger på det ene af de to eksisterende centre, som indtil<br />
nu i projektsammenhæng udfører PGD, men det synes på den anden side<br />
heller ikke hensigtsmæssigt at metoden på nuværende tidspunkt tages i<br />
brug flere steder. En anerkendelse af præimplantationsdiagnostik som et<br />
etableret behandlingstilbud kræver Sundhedsministerens godkendelse, jvf.<br />
Lov om Kunstig befrugtning af 1997.<br />
187
188
9<br />
Konklusion<br />
Teknologisk kan præimplantationsdiagnostik umiddelbart indføres i Danmark,<br />
men ikke uden meromkostninger for sundhedsvæsenet. Meromkostningerne<br />
er dog begrænsede, for eksempel sammenlignet med priserne på<br />
nye lægemidler. Teknikken er meget ønsket af brugerne (familier med<br />
risiko for et sygt barn), men vil formentlig kun blive brugt af en begrænset<br />
gruppe af personer med risiko for at få et barn med forholdsvis alvorlige<br />
sygdomme. Ud fra det gradualistiske synspunkt, som er forudsat i dansk<br />
lovgivning, er metoden etisk set at foretrække frem for prænatal diagnostik.<br />
En lille usikkerhed om mulige langsigtede risici forbundet med teknikken<br />
begrunder ikke et forbehold. Samfundsøkonomisk vil en fri adgang<br />
til præimplantationsdiagnostik betyde en forholdvis beskeden merudgift,<br />
som må afvejes overfor de fordele metoden indebærer for brugerne. Blandt<br />
fordelene hører de undgåede aborter, som også må skønnes at repræsentere<br />
en værdi.<br />
Det er således op til beslutningstagerne at tage stilling til, hvordan disse<br />
forhold samlet skal afvejes overfor hinanden ved en vurdering af, om præimplantationsdiagnostik<br />
skal indføres som behandlingstilbud ved risiko<br />
for børn med monogent arvelige sygdomme og strukturelle kromosomfejl.<br />
189
190
10<br />
Referencer<br />
Adler, N.E., David, H.P., Major, B.n., Roth, S.H., Russo, N.F. Wyatt, G.E.<br />
(1990) Psychologigal responses after abortion. Science, 248, 41-44.<br />
Andersen C.Y.; Byskov, A.G. (1997) Enhanced separation of X and Y bearing<br />
sperm cells by a combined density gradient centrifugation evaluated<br />
by fluorescence in situ hybridization of the Y chromosome. Acta Obstet.<br />
Gynecol. Scand., 76, 131-134.<br />
Andersen, B.H., Christoffersen, M.N. (1982) Om spørgeskemaer. Socialforskningsinstituttet,<br />
København.<br />
Andersen, S. (1998): Som dig selv. En idføring i etik. Århus.<br />
Andersen, S. (2000) ”Etiske aspekter ved MTV” Kristensen, F.B., Sigmund,<br />
H. (red.): MTV, sundhedstjenesteforskning og klinisk praksis. Rapport<br />
fra et symposium om evidensbaseret sundhedsvæsen. København.<br />
Antoni, K., Hamori, M. (2001) Distribution of fetal malformations and<br />
chromosomal disorders in 1290 ICSI newborns between 1993 and 2000.<br />
Hum. Reprod., 16, O-0997<br />
Ashton, J.R. (1980) The psychosocial outcome of induced abortion. Br. J.<br />
Obstet. Gynecol., 87, 1115-22.<br />
Bachman, R.P., Schoen, E.J. (1996) Managed Genetic Care in a Large<br />
HMO. HMO Practice, 10, 54-58.<br />
Barnes, F.L. (1998) Ethical considerations on Preimplantation Genetic<br />
Diagnosis and Embryo Selection. i: Monagel, J.F., Thomasma D.C. (eds.):<br />
Health Care Ethics: Critical Issues for the 21st Century. Gaithersburg.<br />
Beauchamp, T., Childress, J. (1994) The Principles of Biomedical Ethics.<br />
New York, London.<br />
Belson, W.A. (1984) The Design and Understanding of Survey Questions.<br />
London<br />
Bianchi, D.W. (1999) Fetal cells in the maternal circulation: feasibility for<br />
prenatal diagnosis. Br. J. Haematol. 105, 574-583.<br />
191
Blumberg, B.D., Golbus, M.S., Hanson, K.H. (1975) The psychological<br />
sequelae of abortion performed for a genetic indication. Am. J. Obstet.<br />
Gynecol., 122, 799-808.<br />
Bonduelle, M., Aytoz, A., Van Assche, E., Devroey, P., liebaers, I., Van<br />
steirteghem, A. (1998) Incidence of chromosomal aberrations in children<br />
born after assisted reproduction through intracytoplasmic sperm injection.<br />
Hum. Reprod., 13, 781-782<br />
Bonduelle, M., Deketelaere, V., Liebaers, I., Buysse, A., Devroy, P., Van<br />
Steirteghem, A.C.<br />
(2001) Pregnancy outcome after ICSI: a cohort studie of 2995 IVF<br />
children and 2899 ICSI children, Hum. Reprod. 16, O-099<br />
Botkin, J.R. (1998) Ethical Issues in Preimplantation Genetic Diagnosis J.<br />
Law, Med. Ethics, 26, 17-28.<br />
Braekeleer, M., Murray, F., Daigneault, J., Allard, C., Simard, F., Aubin, G.<br />
(1994) Disease knowledge and reproductive attitudes of parents having a<br />
child with cystic fibrosis. Ann. Genet., 37, 89-92.<br />
Brandt, N.J., Schwartz, M., Skovby, F., Clausen, H. (1996) En efterundersøgelse<br />
af anlægsbærere for cystisk fibrose. Ugeskr. Læger, 158, 4623-7.<br />
Braude, P., Bolton, V., Moore, S. (1988) Human gene expression first<br />
occurs between the 4- and 8-cell stages of preimplantation development.<br />
Nature, 322, 459-61.<br />
Bryar, S.H. (1997) One day You´re Pregnant and One day You´re Not:<br />
Pregnancy Interruption for Fetal Anomalies. J. Obstet. Gynecol. Neonatal<br />
Nurs., 26, 559-66.<br />
Chadwick, R., Draper, H. (1999) Beware! Preimplantation genetic diagnosis<br />
may solve some old problems but it also raises new ones J. Med.<br />
Ethics, 25, 114-120.<br />
Chamayou, S., Guglielmino, A., Giambona, A., Siciliano, S., Di Stefano,<br />
G., Scibilia, G., Humeau, C., Maggio, A., Di Leo, S. (1998) Attitude of<br />
potential users in Sicily towards preimplantation genetic diagnosis for -<br />
thalassaemia and aneuploidies. Hum. Reprod., 13, 1936-1944.<br />
Cherfas, J. (1990) Genes unlimited, New Scientist, 14.4. 29-33.<br />
CIA. The World Factbook 2000<br />
Conn, C.M., Harper, J., Winston, R.M., Delhanty, J.D. (1998) Infertile<br />
couples with Robertsonian translocations: preimplantation genetic analysis<br />
of embryos reveals chaotic cleavage divisions. Hum. Genet., 102, 117-<br />
123.<br />
Cuckle, H. (2000) Eur. J. Obstet. Gynecol., 92, 97-101.<br />
192
Cui K.-H. (1995) Genome project and human reproduction. Hum. Reprod.,<br />
10, 1275-9.<br />
D´Amico, R., Jacopini, G., Vivona, G., Frontali, M. (1992) Reproductive<br />
choices in couples at risk for genetic disease: a qualitative and quantitative<br />
analysis. Birth defects: Original Article Series, 28, 41-6.<br />
DATA 3.5 for healthcare. User’s Manual. TreeAge Software Inc., Williamstown,<br />
USA, 1999.<br />
David, H.P., Rasmussen, N. Holst, E. (1981) Postpartum and postabortion<br />
psychiatric reactions. Fam. Plann. Perspect., 13, 88-92.<br />
Decruyenaere, M., Evers-Kiebooms, G., Denayer, L., Van den Berghe, H.<br />
(1992) Cystic fibrosis: Community knowledge and attitudes toward carrier<br />
screening and prenatal diagnosis. Clin. Genet., 41, 189-196.<br />
Det Etiske Råd (1998). Fosterdiagnostik. Debatoplæg om fosterdiagnostik.<br />
København.<br />
Drummond, M.F., O´Brien, B., Stoddart, G.L., Torrance, G.W. (eds) (1997)<br />
Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes.<br />
Second Edition. Oxford Medical Publications, Oxford University Press,<br />
Oxford.<br />
Dworkin, R. (1993) Life’s Dominion. An Argument about Abortion and<br />
Euthanasia. London.<br />
Edwards, R.G., Beard, H. (1997) Oocyte polarity and cell determination in<br />
early ammalian embryos. Mol. Hum. Reprod., 3, 863-905.<br />
Edwards, R.G., Steptoe, P.C. (1978) Birth after the reimplantation of a<br />
human embryo. Lancet, 2, 366.<br />
Ekwo, E.E., Kim, J., Gosselink, C.A. (1985) Parental perception of the<br />
burden of Genetic Disease. Am. J. Med. Genet., 28, 955-63.<br />
Ekwo, E.E., Seals, B.F., Kim, J., Williamson, R.A., Hanson, J.W. (1985)<br />
Factors Influencing Maternal estimates of genetic Risk. Am. J. Med.<br />
Genet., 20, 491-504.<br />
Emery, A.E., Raeburn, J.A., Skinner, R., Holloway, S., Lewis, P. (1979)<br />
Prospective study of genetic counselling. Br. Med. J., 12, 1253-6.<br />
ESHRE PGD Consortium Steering Commitee (2000) ESHRE preimplantation<br />
Genetic Diagnosis (PGD) Consortium : Data collection II (May<br />
2000). Hum. Reprod., 12, 2673-2683.<br />
ESHRE PGD Consortium Steering Commitee (2001) ESHRE preimplantation<br />
Genetic Diagnosis (PGD) Consortium : Data collection III (May<br />
2001). (In press).<br />
193
ESHRE PGD Consortium steering Committee (1999): ESHRE Preimplantation<br />
genetic diagnosis (PGD) Consortium : preliminary assessment of<br />
data from January 1997 to September 1998. Hum. Reprod., 12: 3138-38.<br />
Evans, M.I., Bottoms, G.C., Critchfield, G.C., Greb, A., LaFerla, J.J.<br />
(1990) Parental perceptions of genetic risk: correlation with choice of prenatal<br />
diagnostic procedures. Int. J. Gynecol. Obstet., 31,25-8.<br />
Evers-Kiebooms, G., Denayer, L., Van den Berghe, H. (1990) A child with<br />
cystic fibrosis II, subsequent family planning decisions, reproduction and<br />
use of prenatal diagnosis. Clin. Genet., 37, 207-15.<br />
Evers-Kiebooms, G., Swerts, A., van den Berghe, H. (1988) Psychological<br />
aspects of amniocentesis: anxiety feelings in three different risk groups.<br />
Clin. Genet., 33, 196-206.<br />
Evsikov, S., Verlinsky, Y. (1999) Visualization of chromosomes in single<br />
human blastomeres. J. Assist. Reprod. Genet., 16, 133-137.<br />
Faden, R. (1993) Reproductive Genetic Testing and the Ethics of Parenting.<br />
Fetal Diagn. Ther. Suppl. 1, 142-47.<br />
Faden, R.R., Chwalow, A.J., Quaid, K., Chase, G.A., Lopes, C., Leonard,<br />
C.O., Holtzman, N.A. (1987) Prenatal screening and pregnant women’s<br />
attitudes toward the abortion of defective fetuses. Am. J. Public Health,<br />
77, 288-90.<br />
Fasoulitotis, S.J., Schenker, J.G. (1998) Preimplantation genetic diagnosis<br />
principles and ethics? Hum. Reprod., 13, 2238-45.<br />
Feinberg, J. (ed.) (1984) The Problem of Abortion. Belmont.<br />
Frets, P.G., Duivenvoorden, H.J., Verhage, F., Niermeijer, M.F., van de<br />
Berghe, S.M.M., Galjaard, H. (1990) Factors influencing the reproductive<br />
decision after genetic counselling. Am. J. Med. Genet., 35, 496-502.<br />
Fuchs, F. and Riis, P. (1956) Antenatal sex determination. Nature, 117,<br />
330.<br />
Fugger, E.F., Black, S.H., Keyvanfar, K., Schulman, J.D. (1998) Birth of<br />
normal daughters after MikroSort sperm separation and intrauterine insemination,<br />
in-vitro fertilization, or intracytoplasmic sperm injection. Hum.<br />
Reprod., 13, 2376-2370.<br />
Gekas, J., Thepot, F., Turleau, C., Siffroi, J.P., Dadoune, J.P., Wasels, R.,<br />
Benzacken, B. and the Association des Cytogeneticiens de Langue Francaise<br />
(2001) Chromosomal factors of infertility in candidate couples for<br />
ICSI: an equal risk of constitutional aberrations in women and men. Hum.<br />
Reprod., 16, 82-90.<br />
194
Goevaerts, I., Devreker, F., Delbaere A., Revelard, Ph., Englert, Y. (1998)<br />
Short-term medical complications of 1500 oocyte retrievals for in vitro<br />
fertilization and embryo transfer. Eur. J. Obst. Gyn., 77, 239-243.<br />
Grazi, R.V., Wolowelsky, J.B. (1992) Preimplantation Sex Selection and<br />
Genetic Screening in Contemporary Jewish Law and Ethics. J. Assist. Reprod.<br />
Genet., 9, 318-22.<br />
Hahnemann, J.M., Vejerslev, L.O. (1997) Accuracy of cytogenetic findings<br />
on chorionic villus sampling (CVS) – diagnostic consequences of<br />
CVS mosaicism and non-mosaic discepancy in centres contributing to<br />
EUCROMIC. Prenat. Diagn., 17, 801-820.<br />
Hall, J.G., Powers, E.K., McIlvain, R.T., Ean, V.H. (1978) The frequency<br />
and familiar burden of genetic disease in a pediatric hospital. Am. J. Med.<br />
Genet., 1, 416-436.<br />
Handyside AH, Kontagianni EH, Hardy K et al. (1990) Pregnancies from<br />
biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA<br />
amplification. Nature, 344, 768-770.<br />
Handyside AH, Pattinson JK, Penketh RJ et al. (1989) Biopsy of human<br />
preimplantation embryos and sexing by DNA amplification. Lancet, 1,<br />
347-349.<br />
Handyside, A. (1990) Sex and the single cell. New Scientist, 21.4., 34-35.<br />
Handyside, A., Kontogianni, E., Hardy, K., Winston, R. (1990) Pregnancies<br />
from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific<br />
DNA amplification. Nature, 344, 768-70.<br />
Handyside, A.H., Lesko, J.G., Tarin, J.J. Winston, R.M.L., Hughes, M.R.<br />
(1992) Birth of a normal girl after in vitro fertilization and preimplantation<br />
genetic testing for cystic fibrosis. N. Eng. J. Med. 327, 905-909.<br />
Hardy, K., Martin, K.L., Leese, H.J., Winston, R.M.L., Handyside, A.H.<br />
(1990) Human preimplantation development in vitro is not adversely<br />
affected by biopsy at the 8-cell stage. Hum. Reprod., 5, 708-714.<br />
Harper, J.C. (1996) Preimplantation diagnosis of inherited disease by<br />
embryo biopsy: an update of the world figures. J. Assist. Reprod. Genet.,<br />
13, 90-95.<br />
Harper, J.C. and Handyside, A.H. (1994) The current status of preimplantation<br />
diagnosis. Curr. Obstet. Gynecol., 4, 143-149.<br />
Harper, P.S. (1993) Practical Genetic Counselling. Oxford.<br />
Heisterberg, L., Kringelbach, M. (1987) Acta Obstet. Gynecol. Scand., 66,<br />
201-204.<br />
Hellevik, O. (1977). Forskningsmetode i sociologi og statsvitenskap. Universitetsforlaget,<br />
Oslo.<br />
195
Henriksen, T.B. Sperling, L., Hedegaard, M. et al. (1994) Cesarean section<br />
in twin pregnancies in two Danish counties with different cesarean section<br />
rates. Acta. Obstet. Gynecol. Scand., 73, 123-8.<br />
Høibye, N., Koch, C., Frederiksen, B. (1998) Cystisk Fibrose. Nord. Med.,<br />
113, 328-30.<br />
Holm, K. (1974) Theorie der Frage. Kölner Zeitschrift für Soziologie und<br />
Sozialpsychologie. Vol 26, nr. 1. Citat fra Andersen BH, Christoffersen<br />
MN. Om spørgeskemaer. Studie 46. Socialforskningsinstituttet. København<br />
1982.<br />
Holmgren, K., Uddenberg, N. (1994) Abortion Ethics – women’s post<br />
abortion assessments. Acta. Obstet. Scand., 73, 492-6.<br />
Ingerslev, H.J., Hindkjær, J., Jespersgaard C., Kølvraa, S. (2001) Præimplantationsdiagnostik.<br />
De første erfaringer i Danmark. Ugeskr. Læger, 163,<br />
1706.<br />
Ingerslev, H.J., Højgaard, A., Poulsen, P.B., Kesmodel, U., Dinesen, J.<br />
(2001). Medicinsk teknologivurdering af lavstimulations IVF sammenlignet<br />
med standard IVF. Medicinsk teknologivurdering – puljeprojekter<br />
2001;1(1). Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering, <strong>Sundhedsstyrelsen</strong>,<br />
København.<br />
Jensen, J.C., Obel, E., Øvlisen, B. (1987) Senkomplikationer i relation til<br />
abortus provokatus i 2. svangerskabstrimester. Ugeskr. Læger, 149, 290-<br />
93.<br />
Jerve, F., Fylling, P. (1978) Therapeutic abortion. Acta Obstet. Gynecol.<br />
Scand., 57, 237-240.<br />
Johnson, M.P., Puddifoot, J.E. (1996) The grief response in the partners of<br />
women who miscarry. Br. J. Med. Psychol., 9, 313-27.<br />
Jonsen, A.R., Cohen, C.B. (1994) Ethical advice in reproductive medicine.<br />
Fertil. Steril., 61, 236-8.<br />
Kaback, M., Zippin, D., Boyd, P., Cantor, R. (1984) Attitudes of Prenatal<br />
diagnosis of Cystic Fibrosis among parents of affected children. Lawson D<br />
(ed.) Cystic fibrosis: Horizons . Proceedings of the 9 th International Cystic<br />
Fibrosis Congress, June 9 – 15, 1984, Chichester, N.Y.<br />
Kallioniemi, A, Kallioniemi, O.P., Sudar, D., Rutovitz, D, Gray, J.W.,<br />
Waldman, F., Pinkel, D. (1992) Compartative genomic hybridization for<br />
molecular cytogenetic analysis of solid tumors. Science, 258, 818-821.<br />
Katz Rothman, B. (1993) The Tentative Pregnancy. How Amniocentesis<br />
Changes the Experience of Moderhood. New York, London.<br />
Cui K.-H. (1995) Genome project and human reproduction. Hum. Reprod.,<br />
10, 1275-1279.<br />
196
King, D.S. (1999) Preimplantation genetic diagnosis and the ”new eugenics”.<br />
J. Med. Ethics, 25, 176-80.<br />
Klint Jensen, K., Andersen, S. (red.) (1999) Bioetik. København.<br />
Lane, B., Williamson, P., Dodge, J.A., Harris, H., Super, M., Harris, R.<br />
(1997) Confidential inquiry into families with two siblings with cystic<br />
fibrosis. Arch. Dis. Child., 77, 501-3.<br />
Lavery , S.A., Aurell, R. Turner, C., Taylor, D.M., Winston, R.M. (1999)<br />
An analysis of the demand for and cost of preimplantation genetic diagnosis<br />
in the United Kingdom. Prenat. Diagn., 19, 1205-08.<br />
Lejeune, J., Gautier, M., Turpin, R. (1959) Etyde des chromosomes somatiques<br />
de neuf enfants mongoliens. C.R. Acad. Sci. (Paris), 248, 1721-<br />
1722.<br />
Leonard, C.O., Chase, G.A., Childs, B. (1972) Genetic counseling: A consumers´<br />
view. New Engl. J. Med., 287, 433-9.<br />
Lewis C. M., Pinêl, T., Whittaker, J.C. and Handyside, A.H. (2001) Controlling<br />
misdiagnosis in preimplantation genetic diagnosis: a comprehensive<br />
model encompassing extrinsic and intrinsic sources of error. Hum.<br />
Reprod., 16, 43-50.<br />
Lissens, W. and Sermon, K. (1997) Preimplantation genetic diagnosis: current<br />
status and new developments. Hum. Reprod., 12, 1756-1761.<br />
Liu, J., Abbeel, E., Van Steirteghem, A. (1993) The in-vitro and in- vivo<br />
developmental potential of frozen and non-frozen biopsied 8-cell mouse<br />
embryos. Hum. Reprod., 8, 1481-1486.<br />
Lov om Kunstig befrugtning i forbindelse med lægelig behandling, diagnostik<br />
og forskning m.v. af 10. juni 1997.<br />
Lov om svangerskabsafbrydelse af 13. Juni 1973.<br />
MacLaren, A. (1985) Prenatal diagnosis before implantation: Opportunities<br />
and problems. Prenatal Diagnosis, 5, 85-90.<br />
McLaren, A. (1998). Genetics and Human Reproduction. Trends in Genetics,<br />
14, 427-431.<br />
Michael, M., Buckle, S. (1990). Screening for genetic disorders: therapeutic<br />
abortion and IVF. Journal of Medical Ethics, 16, 43-47.<br />
Miedzybrodzka, Z., Templeton, A., Dean, J., Haites, N., Mollison, J.,<br />
Smith, N. (1993) Preimplantation diagnosis or chorionic villus biopsy?<br />
Women’s attitudes and preferences. Hum. Reprod., 12, 2192-6.<br />
Miller, C.H., Hilgartnerm M.W., Aledort, L.M. (1987) Reproductive choices<br />
in Hemophilic Men and Carriers. Am. J. Med. Genet., 26, 591-8.<br />
197
Monk, M. (1990) Embryo research and genetic disease. New Scientist,<br />
6.1., 56-59.<br />
Morrell J.M., Dresser, D.W. (1989) Offspring from inseminations with<br />
mammalian sperm stained with Hoechst 33342, either with of without<br />
flow cytometry. Mutation Res., 224, 177-187.<br />
Mosgaard, B.J., Lidegaard, O., Kjaer, S.K., Schou, G., Andersen (1998)<br />
Ovarian stimulation and borderline ovarian tumors: a case-control study.<br />
Fertil. Steril., 70, 1049-55.<br />
Mottla, G.L., Adelman, M.R., Hall, J.L., Gindoff, P.R., Stillman, R.J., Jonson,<br />
K.E. (1995) Lineage tracing demonstrates that blastomeres of early<br />
cleavage stage human pre-embryos contribute to both trophectoderm and<br />
inner cell mass. Hum. Reprod.,10, 384-391.<br />
Munne, S., Magli, C., Cohen, J., Morton, P., Sadowy, S., Gianaroli, L.,<br />
Tucker, M., Marquez, C., Sable, D., Ferraretti, A.P., Massey, J.B., Scott, R.<br />
(1999) Positive outcome after preimplantation diagnosis of aneuploidy in<br />
human embryos. Hum. Reprod. 14, 2191-2199.<br />
Munthe, C. (1999): Pure Selection. The Ethics og Preimplantation Genetic<br />
Diagnosis and Choosing Childen without Abortion. Göteborg.<br />
Naimark, D., Krahn, M.D., Naglie, G., Redelmeier, D.A., Detsky, A.S.<br />
(1997). Primer on Medical Decision Analysis: Part 5 – Working with<br />
Markov Processes. Med. Decis. Making, 17, 152-159.<br />
Nesheim, B.-I. (1984) Induced abortion by the suction method. Acta<br />
Obstet. Gynecol. Scand. 63, 591-595.<br />
Nicholas , J.S. & Hall, B.V (1940) Experiments on developing rats II. The<br />
development of isolated blastomers and fused eggs. J. exp. Zool., 90, 441-<br />
57.<br />
Nielsen, J., Wohlert, M. (1991) Chromosome abnormalities found amomg<br />
34910 newborn children: results from a 13-year study in Aarhus, Denmark.<br />
Hum. Genet. 87, 81-83.<br />
Nielsen, R., Gyrd-Hansen, D. (2000). Omkostningsimplikationer af at<br />
introducere prænatal screening for cystisk fibrose. Præsenteret på Konference<br />
om sundhedsvæsenets nye teknologiske horisonter. Gendiagnostik<br />
og konsekvenser heraf. Odense, November 1999.<br />
Nobles, K. (1992): Birthright or Life Sentence: Controlling the Threat of<br />
Genetic Testing. Southern California Law Review, 65, 2081-2128.<br />
Norup M. Etiske problemer i forbindelse med abort og behandling af<br />
nyfødte. Ph.D. afhandling. Afdeling for Medicinsk Videnskabsteori, Det<br />
Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, København,<br />
1998.<br />
198
Olesen, F., Mainz, J. (1994) Krav til spørgeskemaer I+II. Månedsskr.<br />
Prakt. Lægegern., 72, 1367-73.<br />
Olsen, H. (1998) Det mindst ringe spørgeskema? Dansk Sociologi, 1, 62-<br />
84.<br />
Palermo, G., Joris, H., Devroy, P., Van Steirteghem, AC (1992) Pregnancies<br />
after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an<br />
oocyte. Lancet, 340, 17-18.<br />
Palomba, M.L., Monni, G., Lai, R., Cau, G., Olla, G., Cao, A. (1994) Psychological<br />
implications and acceptability of preimplantation diagnosis.<br />
Hum. Reprod., 9, 360-2.<br />
Panday, P.P., Snijders, R.J.M., Johnson, S.P., Brizot, M.D.L., Nicolaides,<br />
K.H. (1995) Br. J. Obstet. Gynecol., 102, 957-962.<br />
Penketh, R., (1993) The scope of preimplantation diagnosis. In: Preconception<br />
and preimplantation diagnosis of human genetic disease. Edwards,<br />
R.G. (ed.) Cambridge University Press, 1993.<br />
Pergament, E. (1991) Preimplantation diagnosis. A Patient Perspective.<br />
Prenat. Diagn., 11, 493-500.<br />
Pergament, E., Bonnicksen, A. (1994) Preimplantation Genetics: A Case<br />
for Prospective Action. Am. J. Med. Genet., 52, 151-157.<br />
Plance, I., Englert, Y. (2001) A prospective longditudinal study of singleton<br />
ICSI children compared to IVF and spontaneously concieved children<br />
shows no differences in psychomotor and intellectual development over<br />
the whole prescool period. Hum. Reprod. 16, O-204<br />
Poulsen PB. Health Technology Assessment and Diffusion of Health Technology.<br />
Odense University Press, 1999.<br />
Poulsen, P.B. Økonomien. Kapitel 6 i Kristensen, F.B., Hørder, M., Poulsen,<br />
P.B. (red.). (2001). Metodehåndbog for medicinsk teknologivurdering.<br />
Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering, <strong>Sundhedsstyrelsen</strong>,<br />
København.<br />
Rawls, J. (1972) A Theory of Justice. Oxford.<br />
Robertson, J.A. (1990) In the Beginning: The Legal Status og Early<br />
Embryos. Virginia Law Review. 76, 437-517.<br />
Robertson, J.A. (1992) Ethical and legal issues in preimplantation genetic<br />
screening. Fertility and Sterility, 57, 1-11.<br />
Robertson, J.A. (1996) Genetic Selection of Offspring Characteristics.<br />
Boston University Law Rev., 76, 421-482.<br />
Rosenau, P.V. (1994). Reflections on the cost consequences of the new<br />
gene technology for health policy. Int. J. Technol. Assess. Health Care, 10,<br />
546-561.<br />
199
Rowley, P.T., Loader, S., Kaplan, R.M. (1998) Prenatal screening for<br />
cystic fibrosis carriers: an economic evaluation. Am. J. Hum. Genet., 63,<br />
1160-1174.<br />
Royal College of Physicians (1989) Prenatal diagnosis and genetic screening:<br />
community and service implications. A report.<br />
Schleiss, L., Mygind, K.A., Borre, R.V., Petersson, B. (1997) Psykiske følger<br />
af provokeret abort. Ugeskr. Læger, 159, 3603-3606.<br />
Schrock, E., du Manoir, S., Veldman, T., Schoell, B., Widberg, J., Ferguson-Schmidt,<br />
M.A., Nin, T., Ledbetter, D., Bar-Am, I., Soenksen, D.,<br />
Garini, Y., Ried, T. (1996) Multicolor spectral karyotyping of human chromosomjes.<br />
Science, 273, 494-497.<br />
Seibel, M.M., Seibel, S.G., Zilberstein, M. (1994) Gender distribution –<br />
not sex selection. Hum. Reprod., 9, 569-70.<br />
Seidel, F. (1952) Die entwicklungspotenzen einer isolierten blastomere des<br />
zweizellestadiums in Saugetieri. Naturwissenschaften, 15, 355-356.<br />
Seidel, F. (1959) Die entwicklungspotenzen einer isolierter furchungszellen<br />
aus dem ei des Kaninchens. Roux Archiv für Entwicklungsmecchanik,<br />
152, 43-130.<br />
Shenfield, F. (1994) Sex selection: a matter for ”fancy” or for ethical<br />
debate? Hum. Reprod., 9, 569-70.<br />
Sherlock, J. Cirigliano, V., Petrou, M., Tutsechek, B., Adinolfi, M. (1998)<br />
Assessment of quantitative flourescent multiplex PCR performed on<br />
single cells. Ann. Hum. Genet., 62, 9-23.<br />
Simpson, J.L., Carson, S.A. (1992): Preimplantation Genetic Diagnosis:<br />
New Engl. J. Med., 327, 951-53.<br />
Sjøgren, B., Uddenberg, N. (1988) Prenatal diagnosis and maternal attachment<br />
to the child-to-be. A prospective study of 211 women undergoing<br />
prenatal diagnosis with amniocentesis or chorionic villus biopsy. J. Psychosom.<br />
Obstet. Gynecol., 9, 73-87.<br />
Smidt-Jensen, S. et al. (1992) Randomised comparison of amniocentesis<br />
and transabdominal and transcervical chorionic villus sampling. Lancet,<br />
340, 1237-1244.<br />
Snowdon, C., Green, J.M. (1997) Preimplantation diagnosis and other<br />
reproductive options: attitudes of male and female carriers of recessive<br />
disorders. Hum. Reprod., 12, 341-50.<br />
Sonnenberg, F.A., Beck, J.R. (1993). Markov models in medical decision<br />
making: A practical guide. Med. Decis. Making, 13, 322-338.<br />
200
Sørensen, S.A. (2000) Præimplantationsdiagnostik for dominante, sent<br />
debuterende sygdomme. Muligheder og dilemmaer. Ugeskr. Læger, 162,<br />
4371-73<br />
Speicher, M.R., Ballard, S.G., Ward, D.C. (1996) Karyotyping human<br />
chromosomes by combinatorial multi-fluor FISH. Nature Genet., 12, 368-<br />
375.<br />
Sperling, L.S., Henriksen, T.B., Ulrichsen, H. et. al. (1994) Indications for<br />
cesarean section in singleton pregnancies in two Danish counties with different<br />
cesarean section rate. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 73, 129-35.<br />
Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering (2000) Medicinsk teknologivurdering.<br />
Hvorfor ? Hvad ? Hvornår ? Hvordan ? København<br />
Stotland, N.L. Psychosocial aspects of induced abortion. Clin. Obstet.<br />
Gynecol., 40, 673-86.<br />
Strom, C.M., Levin, R., Strom, S., Masciangelo, C., Kuliev, A., Verlinsky,<br />
Y. (2000 a) Obstetric outcomes in 102 pregnancies after preimplantation<br />
genetic diagnosis. Am. J. Obstet. Gynecol., 182, 1629-1632.<br />
Strom, C.M., Levin, R., Strom, S., Masciangelo, C., Kuliev, A., Verlinsky,<br />
Y. (2000 b) Neonatal outcome of preimplantation genetic diagnosis by<br />
polar body removal: The first 109 infants. Pediatrics, 106, 650-653.<br />
Sundhedsministeriet (2001). Takstkatalog - DRG 2001. København.<br />
<strong>Sundhedsstyrelsen</strong> (1994). Medicinsk Teknologivurdering – hvad er det?<br />
København.<br />
<strong>Sundhedsstyrelsen</strong> (1997): Sundhedsstatistikken. København.<br />
<strong>Sundhedsstyrelsen</strong> (1997): Vejledning om kunstig befrugtning og anden<br />
reproduktionsfremmende behandling. København.<br />
<strong>Sundhedsstyrelsen</strong>s Udvalg for Medicinsk Teknologivurdering (1996):<br />
National strategi for medicinsk teknologivurdering. København.<br />
Tabor, A. (1988) Genetic amniocentesis – indications and risks. Dan. Med.<br />
Bull., 35, 520-37.<br />
Tabor, A., Philip, J., Madsen, M. Bang, J. Obel, E.B., Nørgaard-Pedersen,<br />
B. (1986) Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606<br />
low-risk women. Lancet i, 1287-93.<br />
Tedgård, U. (1998) Carrier testing and prenatal diagnosis of Haemophilia<br />
– utilisation and psychological consequences. Haemophilia, 4, 365-9.<br />
Tedgård, U., Ljung, R., McNeil, T.F. (1999) How do carriers of hemophilia<br />
and their spouses experience prenatal diagnosis by CVS? Clin. Genet., 55,<br />
26-33.<br />
201
Tedgård, U., Ljung, R., McNeil, T.F. (1999) Reproductive choices of<br />
haemophilia carriers. Br. J. Haematol., 106, 421-6.<br />
Testart, J., Sèle, B. (1995) Towards an efficient medical eugenics: is the<br />
desirable always the feasible? Hum. Reprod., 12, 3086-90.<br />
The Council on Ethical and Judicial Affairs, American Medical Association<br />
(1994) Ethical Issues Related to Prenatal Genetic Testing. Arch. Fam.<br />
Med., 3, 633-642.<br />
Valenti C., Schutta, E.J., Kehaty, T. (1968) Prenatal diagnosis of Downs<br />
syndrome. Lancet, 2, 220.<br />
Van de Velde, H., De Vos, A., Sermon, K., Staessen, C., De Rycke, M.,<br />
Van Assche, E., Lissens, W., Vandervorst, M. Van Ranst, H., Liebaers, I.,<br />
Van Steirteghem, A. (2000) Embryo implantation after embryo biopsy of<br />
one or two cells from cleavage-stage embyos with view to preimplantation<br />
genetic diagnosis. Prenat. Diagn., 20, 1030-1037.<br />
Van Steirteghem, A.C., Nagy, Z., Joris, H. et al. (1993) High fertilization<br />
and implantation rates after intracytoplasmic sperm injection. Hum. Reprod.,<br />
8, 1061-6.<br />
Vandervorst, M., Liebaers, I., Sermon, K., Staessen, C., De Vos, A., Van de<br />
Velde, H., Van Assche, E., Joris, H., Van Steirteghem, A., Devroey, P.<br />
(1998) Successful preimplantation genetic diagnosis is related to the number<br />
of available cumulus-oocyte complexes. Hum. Reprod., 13, 3169-<br />
3176.<br />
Vandervorst, M., Staessen, C., Sermon, K., De Vos, A., Van de Velde, H.,<br />
Van Assche, E., Bonduelle, M., Vanderfaellie, A., Lissens, W., Tournaye,<br />
H. Devroey, P., Van Steirteghem, A., Liebaers, I. (2000) The Brussels’<br />
experience of more than 5 years of clinical preimplantaion genetic diagnosis.<br />
Hum. Reprod. Update, 6, 364-373.<br />
Veiga, A. Calderon, G., Santalo, J. et al. (1987) Chromosome studies in<br />
oocytes and zygotes from an IVF programme. Hum. Reprod., 2, 425-430.<br />
Vergeer, M.M., van Balen, F., Ketting, E. (1998) Preimplantation genetic<br />
diagnosis as an alternative to amniocentesis and chorionic villus sampling:<br />
psychosocial and ethical aspects. Patient Educ. Couns., 35, 5-13.<br />
Verlinsky, Y. (1999) Preimplantation diagnosis: an alternative to prenatal<br />
diagnosis of genetic and chromosomal disorders. Report of the eight<br />
annual meeting of the international working group on preimplantation<br />
genetics in association with the ninth international conference on prenatal<br />
diagnosis and therapy. Los Angeles, June 7, 1998. J. Assist. Reprod.<br />
Genet., 16, 161-164.<br />
Verlinsky, Y., Cieslak, J., Ivakhnenko, V., Evsikov, S., Wolf, G., White, M.,<br />
Lifchez, A., Kaplan, B., Moise, J., Valle, J., Ginsberg, N., Strom, C.,<br />
202
Kuliev, A. (1999) Prevention of age-related aneuploidies by polar body<br />
testing of oocytes. J. Assist. Reprod Genet., 16, 165-9.<br />
Verlinsky, Y., Kuliev, A. (1998) Preimplantation genetics. J. Assist. Reprod.<br />
Genet., 15, 215-218.<br />
Villadsen, S., Levron, J., Munne, S., Schimmel, T., Marquez, C., Scott, R.,<br />
Cohen, J. (1999) Rapid visualization of metaphase chromosomes in single<br />
human blastomeres after fusion with in-vitro matured bovine eggs. Hum.<br />
Reprod., 14, 470-475.<br />
Vines, G. (1995) Every Child a Perfect Child? New Scientist, 15.10, 14-15.<br />
Vrangbæk, K. (2001) MTV Forvaltning og organisation. Kapitel 5a i Kristensen,<br />
F.B., Hørder, M., Poulsen, P.B. (red.). Metodehåndbog for medicinsk<br />
teknologivurdering. Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering,<br />
<strong>Sundhedsstyrelsen</strong>, København.<br />
Walters, L. (1996) Current and Future Issues in Assisted Reproduction.<br />
Kennedy Institute of Ethics J., 6, 383-87.<br />
Warnock, M. (1992) Ethical challenges in embryo manipulation. BMJ,<br />
304, 1045-49.<br />
Wells, D., Sherlocj, J.K., Handyside, A.H., Delhanty, J.D.A. (1999) Detailed<br />
chromosomal and molecular genetic analysis of single cells by whole<br />
genome amplification and comparastive genomic hybridisation (CGH).<br />
Nucleic Acid Res., 27, 1214-1218.<br />
Wennerholm, U.B., Albertsson-Wikland, K., Bergh, C., Hamberger, L.,<br />
Niklasson, A., Nilsson, L., Thiringer, K., Wennergren, M., Borres, M.P.<br />
(1998) Postnatal growth and health in children born after cryopreservation<br />
as embryos. Lancet, 351, 1085-90.<br />
Wertz, D.C. (1992) How parents of affected children view selective<br />
abortion. Holmes HB (ed.) Issues in reproductive technology an Anthology.<br />
Garland Publishing inc., New York & London.<br />
Wertz, D.C., Janes, S.R., Rosenfield, J.M., Erbe, R.W. (1992) Attitudes<br />
toward the Prenatal Diagnosis of Cystic Fibrosis: Factors in Decision<br />
Making among affected Families. Am. J. Hum. Genet., 50, 1077-85.<br />
Wertz, D.C., Rosenfeld, J.M., Janes, S.R., Erbe, R.W. (1991) Attitudes<br />
toward Abortion among Parents of Children with Cystic Fibrosis. Am. J.<br />
Public Health, 81, 992-6.<br />
Westergaard, H.B., Tranberg Johansen, A.M., Erb, K., Nyboe Andersen<br />
(1999) Danish national in-vitro fertilization registry 1994 and 1995: a controlled<br />
study of birth, malformations and cytogenetic findings. Hum. Reprod.,<br />
14, 1896-1902<br />
203
Wheatherall, D.J. (1985) The new genetics and clinical practice. Oxford<br />
University Press, Oxford, U.K. p. 4-37<br />
White-van Mourik, M.C., Connor, J.M., Ferguson-Smith, M.A. (1992)<br />
The psychosocial sequelae of a second-trimester termination of pregnancy<br />
for fetal abnormality. Prenat. Diagn., 12, 189-204.<br />
Williamson, R. (1999) What’s new about genetics? J. Med. Ethics, 25, 75-<br />
76.<br />
Zeanah, C.H., Dailey, J.V., Rosenblatt, M.J., Saller, D.N. (1993) Do<br />
Women Grieve After Terminating Pregnancies Because of Fetal Anomalies?<br />
A Controlled Investigation. Am. J. Obstet. Gynecol., 82, 270-5.<br />
Taksigelser<br />
Statens MTV Institut (nu Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering)<br />
takkes for øknomisk støtte til at gennemføre dette projekt. Midler<br />
fra Veluxfonden har muliggjort indkøb af kostbart udstyr, som har givet<br />
store udviklingsmæssige muligheder. Medicinalfirmaet Organon har støttet<br />
projektet økonomisk.<br />
204
Præimplanplantationsdiagnostik<br />
- IVF (aspiration)<br />
- PCR (genetisk analyse)<br />
Prænatal diagnostik<br />
- CVS (98%) / AM (2%)<br />
IVF-transferering<br />
- befrugtet æg rask<br />
0,7400<br />
Positiv grav.test<br />
0,4000<br />
Negativ grav.test<br />
0,6000<br />
Æg syge eller ingen æg Gentag PGD<br />
egnede til oplægning 0,9600<br />
0,2600 Ud<br />
Negativ - føder 0,0400<br />
0,7500 Føder - CF<br />
0,0588<br />
Positiv<br />
0,2500<br />
Abort<br />
0,9412<br />
Par<br />
Appendiks 1:<br />
Den rekursive beslutningsmodel for PGD og PND<br />
Klinisk gravid - PND<br />
0,5000<br />
Spontan abort<br />
0,5000<br />
Gentag PGD<br />
0,9600<br />
Ud<br />
0,0400<br />
IVF-transferering<br />
- befrugtet æg rask<br />
0,7400<br />
Æg syge eller ingen æg<br />
egnede til oplægning<br />
0,2600<br />
Negativ - føder<br />
0,7500<br />
Positiv<br />
0,2500<br />
Negativ - føder<br />
0,9900 Føder<br />
Positiv<br />
0,0588<br />
0,0100 Abort<br />
0,9412<br />
Gentag PGD<br />
0,9600<br />
Ud<br />
0,0400<br />
IVF-transferering<br />
0,7400<br />
Æg syge eller ingen æg<br />
egnede til oplægning<br />
0,2600<br />
Positiv grav.test<br />
0,4000<br />
Negativ grav.test<br />
0,6000<br />
Gentag PGD<br />
0,9600<br />
Ud<br />
0,0400<br />
Abort<br />
0,9412<br />
Føder - CF<br />
0,0588<br />
IVF-transferering<br />
0,7400<br />
Æg syge eller ingen æg<br />
egnede til oplægning<br />
0,2600<br />
Positiv grav. test<br />
0,4000<br />
Negativ grav. test<br />
0,6000<br />
Gentag PGD<br />
0,9600<br />
Ud<br />
0,0400<br />
Klinisk gravid - PND<br />
0,5000<br />
Spontan abort<br />
0,5000<br />
Gentag PGD<br />
0,9600<br />
Ud<br />
0,0400<br />
IVF-transferering<br />
- befrugtet æg rask<br />
0,7400<br />
Æg syge eller ingen æg<br />
egnede til oplægning<br />
0,2600<br />
Negativ - føder<br />
0,7500 Føder - CF<br />
Positv<br />
0,0588<br />
Abort<br />
0,2500<br />
Negativ - føder<br />
0,9900 Føder<br />
Klinisk gravid - PND Positiv<br />
0,5000 0,0588<br />
Negativ - føder<br />
0,0100 0,9900 Føder<br />
Abort<br />
0,9412 Klinisk gravid - PND 0,5000 0,0588<br />
Positiv grav. test<br />
0,4000<br />
Positiv grav. test 0,4000 Positiv<br />
0,0100 IVF-transferering 0,7400 Spontan abort 0,5000<br />
Abort<br />
0,9412<br />
Negativ grav.test Gentag PGD Æg syge eller ingen æg<br />
0,9600<br />
0,6000<br />
Spontan abort Negativ - føder<br />
0,5000 egnede til oplægning<br />
0,2600 Klinisk 0,9900 Føder<br />
Ud<br />
0,0400 gravid - PND 0,5000 0,0588<br />
Positiv grav. test Positiv<br />
0,4000 0,0100 IVF-transferering 0,7400<br />
Spontan abort 0,5000<br />
Abort<br />
0,9412<br />
Negativ grav. test<br />
Gentag PGD Æg syge eller ingen æg<br />
0,9600<br />
0,6000<br />
Negativ grav. test<br />
Negativ - føder<br />
0,6000 egnede til oplægning<br />
0,2600 Klinisk 0,9900 Føder<br />
Ud<br />
gravid - PND 0,0400 0,5000 0,0588<br />
Positiv grav. test Positiv<br />
0,4000 0,0100 IVF-transferering Spontan abort Abort<br />
0,7400 0,5000<br />
0,9412<br />
Negativ grav. test Gentag PGD Æg syge eller ingen æg<br />
0,9600<br />
0,6000<br />
egnede til oplægning<br />
Ud<br />
0,2600<br />
0,0400 Negativ - føder<br />
0,9900 Føder<br />
Klinisk gravid - PND Positiv<br />
0,5000 0,0588<br />
Negativ - føder<br />
0,0100 0,9900 Føder<br />
Abort<br />
Klinisk gravid - PND 0,9412 0,5000 0,0588<br />
Positiv grav. test Positiv<br />
0,4000 0,0100 IVF-transferering Spontan abort Abort<br />
0,7400<br />
0,5000<br />
0,9412<br />
Negativ grav. test<br />
Gentag PGD Æg syge eller ingen æg<br />
0,9600<br />
0,6000<br />
Spontan abort Negativ - føder<br />
egnede til oplægning<br />
0,5000 0,2600 Klinisk 0,9900 Føder<br />
Ud<br />
gravid - PND 0,0400 0,5000 0,0588<br />
Positiv grav. test Positiv<br />
IVF-transferering 0,4000 0,0100 Spontan abort Abort<br />
0,7400<br />
0,5000<br />
0,9412<br />
Negativ grav. test<br />
Gentag PGD Æg syge eller ingen æg<br />
0,9600<br />
0,6000<br />
Negativ - føder<br />
egnede til oplægning<br />
Ud<br />
0,2600 0,9900 Føder<br />
Klinisk gravid - PND 0,0400 0,5000 0,0588<br />
Positiv grav. test Positiv<br />
0,4000 0,0100 Spontan abort IVF-transferering Abort<br />
0,7400 0,5000<br />
0,9412<br />
Negativ grav.test Æg syge eller ingen æg 0,6000<br />
egnede til oplægning<br />
0,2600<br />
Negativ - føder<br />
0,9900 Føder<br />
Positiv<br />
0,0588<br />
Negativ - føder<br />
0,0100<br />
Abort<br />
0,9412<br />
0,9900 Føder<br />
Klinisk gravid - PND<br />
Positiv grav. test 0,5000 0,0588<br />
Positiv<br />
IVF-transferering<br />
0,4000 0,0100 Spontan abort Abort<br />
- befrugtet æg rask 0,7400<br />
0,5000<br />
0,9412<br />
Negativ grav. test<br />
Gentag PGD Æg syge eller ingen æg<br />
0,9600<br />
0,6000<br />
egnede til oplægning<br />
Negativ - føder<br />
Ud<br />
0,0400<br />
0,2600 0,9900 Føder<br />
Klinisk gravid - PND<br />
Positiv grav. test 0,5000 0,0588<br />
Positiv<br />
IVF-transferering<br />
0,4000 0,0100 Spontan abort Abort<br />
- befrugtet æg rask 0,7400 0,5000<br />
0,9412<br />
Negativ grav. test 0,6000<br />
Æg syge eller ingen æg egnede til oplægning<br />
Negativ - føder<br />
0,2600 0,9900 Føder<br />
Klinisk gravid - PND Positiv grav. test 0,5000 0,0588<br />
Positiv<br />
0,4000 0,0100 Spontan abort Abort<br />
Negativ grav.test 0,5000<br />
0,9412<br />
0,6000<br />
0,9412<br />
205
Appendiks 2:<br />
Sygdomme, der er søgt tilladelse hos<br />
Den centrale Videnskabsetiske Komité til at<br />
undersøge med<br />
præimplantationsdiagnostik<br />
Den primære ansøgning indeholdt ikke en udspecificeret liste over de sygdomme,<br />
man planlagde at udføre PGD ved, men Cystisk fibrose, hæmofili<br />
og Duchenne’s muskeldystrofi blev nævnt som eksempler. Disse tre sygdomme<br />
blev der umiddelbart givet tilladelse til, men man udbad sig derpå<br />
en liste med beskrivelse af andre specifikke sygdomme, som man ønskede<br />
at undersøge med PGD. Beskrivelsen af disse sygdomme og Den Centrale<br />
Videnskabsetiske Komités afgørelse anføres her.<br />
X-BUNDNE SYGDOMME<br />
Lesch-Nyhan syndrom<br />
Debuterer i 4-6 måneders alderen.<br />
Symptomer: Initialt slaphed efterfulgt af fremadskridende stivhed og ufrivillige<br />
bevægelser, aggressiv og selvskadende adfærd. Nyresten og urinsyregigt.<br />
Behandlingsmuligheder: Nyresten og urinsyregigt kan behandles medicinsk.<br />
De øvrige symptomer kan ikke forhindres.<br />
Overlevelse: Få – 25 år<br />
Anhidrotisk ectodermal dysplasi<br />
Debut i neonatalperioden.<br />
Symptomer: Manglende anlæg af tænder, hår og svedkirtler. Manglende<br />
svedkirtler kan give livstruende hypertermitilfælde i barnealderen, f.eks. i<br />
forb. med feber og varmt vejr. Gentagne infektioner i øvre luftveje og<br />
bihulebetændelse.<br />
Behandling: Symptomatisk, ingen kausal behandling mulig.<br />
Prognose: Hypertermitilfælde kan være dødeligt forløbende. Ellers god<br />
prognose, men med betydelig invaliditet.<br />
206
Kronisk granulomatøs sygdom<br />
Debut: Kort tid efter fødslen.<br />
Symptomer: Gentagne bakterielle infektioner.<br />
Behandlingsmuligheder: Kun symptomatisk behandling mulig; ingen kausal<br />
behandling mulig.<br />
Prognose: Dårlig. Tidlig død (barnealderen) af infektioner.<br />
Retinoschise, medfødt X-bundet recessiv arvelig<br />
Debuterer (diagnosticeres) oftest i 5-7 årsalderen. Medfødt synsnedsættelse<br />
kan ses.<br />
Symptomer: Synsnedsættelse: Typisk 50-70% syn i 5-7 årsalderen. I 40-50<br />
årsalderen svært synstab. forstyrret farvesyn. Begrænset synsfelt. Blødninger<br />
i øjets glaslegeme.<br />
Behandlingsmuligheder: Selve sygdommen kan ikke behandles. Blødninger<br />
kan behandles kirurgisk.<br />
Overlevelse: Gennemsnitlig<br />
MONOGENE SYGDOMME<br />
Chorea Huntington<br />
Debut i 30-50 års alderen.<br />
Symptomer: Psykiatriske symptomer (depressioner) og neurologiske<br />
symptomer (choeatiske bevægelser, der er vride- og slangeagtige bevægelser),<br />
samt demens. Dominant arvelig.<br />
Behandlingsmuligheder: Ingen specifikke<br />
Prognose: Fremadskridende sygdom. Død 10-20 år efter symptomdebut.<br />
Spinal muskelatrofi<br />
Debut: Den svære form (type 1 eller Werdnig-Hoffmanns sygdom) debuterer<br />
inden for 6 mdr.s alderen. Ved den intermediære form er debutalderen<br />
lidt senere.<br />
Symptomer: Muskelslaphed og vejrtrækningsproblemer. Recessiv arvelig.<br />
Behandlingsmuligheder: Ingen<br />
Prognose: Børn med Werdnig-Hoffmanns sygdom dør inden 2 års alderen.<br />
Ved type 2 (den intermediære form) er prognosen bedre.<br />
207
Spielmeyer-Voigts sygdom<br />
Debut: 4-9 års alderen.<br />
Symptomer: Fremadskridende synsnedsættelse, epilepsi og andre neurologiske<br />
og psykiatriske symptomer (angst og hallucinationer). Recessiv<br />
arvelig.<br />
Behandlingsmuligheder: Ingen<br />
Prognose: Død i 20-30 års alderen<br />
Dystrofia myotonica<br />
Debut: Tidlige voksenalder.<br />
Symptomer: Fremadskridende muskelsvindsygdom, der specielt rammer<br />
ansigt og ekstremiteter. Rammer også hjertemuskulaturen og kan give ledningsforstyrrelser.<br />
Endvidere en form for grå stær og fremadskridende<br />
demens. Dominant arvelig.<br />
Behandlingsmuligheder: Ingen<br />
Prognose: Svær invaliditet og død 15-20 år efter symptomdebut.<br />
Thalassæmi<br />
Debut: Symptomer fra fødslen<br />
Symptomer: Svær anæmi, der kan variere i sværhedsgrad afhængig af<br />
mutationen.<br />
Behandlingsmuligheder: Gentagne blodtransfusioner.<br />
Prognose: Reduceret gennemsnitlig levealder.<br />
Alfa-1-antitrypsinmangel<br />
Debut: Barnealderen<br />
Symptomer: Levercirrhosis og nedsat lungefunktion.<br />
Behandlingsmuligheder: Ingen specifikke behandlingsmuligheder.<br />
Prognose: Reduceret livslængde.<br />
KROMOSOMSYGDOMME<br />
Balancerede translokationer hos forældre<br />
Kan føre til fødsel af barn med en ubalanceret karyotype (en kromosombesætning<br />
hvor en del af ét kromosom mangler mens en del af et andet kromosom<br />
er i overtal). Risikoen herfor varierer meget bl.a. afhængigt af<br />
208
translokationens karakter. For de såkaldte reciprokke translokationens er<br />
den gennemsnitlige risiko 12%.<br />
For en person med en ubalanceret karyotype gælder: Symptomerne er tilstede<br />
ved fødslen.<br />
Symptomerne varierer, afhængigt af arten og størrelsen af de ubalancerede<br />
kromosomdele. Der vil altid være en række forskellige symptomer. Der er<br />
praktisk taget altid (og ofte i svær grad) nedsat intelligens, begrænsninger i<br />
den fysiske formåen og medfødte misdannelser.<br />
Behandlingsmuligheder: Ingen specifik behandling er mulig. Man kan forsøge<br />
at afhjælpe de enkelte symptomer. Overlevelse: Praktisk taget altid<br />
nedsat, meget varierende.<br />
DiGeorges syndrom<br />
Syndromet er medfødt.<br />
Symptomer: Varierende, typisk: Kramper i nyfødthedsperioden, øget følsomhed<br />
for infektioner, (specielt virus- og svampeinfektioner), misdannelser<br />
af hjerte og blodkar, misdannelser i ansigtet (lille hage, ganespalte,<br />
lavtsiddende ører, stor øjenafstand, m.m.), mental retardering<br />
Behandlingsmuligheder: De enkelte symptomer kan søges afhjulpet symptomatisk:<br />
Kramper: Regulering af koncentrationen af kalk i blodet. Infektioner:<br />
Forsøg på at undgå smitte, antibiotika. Hjerte og ansigtsmisdannelser:<br />
Operationer.<br />
Overlevelse: Nedsat, varierende, bl.a. afhængigt af sværhedsgraden af<br />
hjertesygdommen og infektionstendensen.<br />
Den Centrale Videnskabsetiske komite gav tilladelse til ovenstående sygdomme<br />
bortset fra anhidrotisk ectodermal dysplasi og retinoschisis (dog<br />
ved alfa-1-antitrypsinmangel og dystrofia myotonica kun i familier med<br />
den svære form).<br />
209
13.10.00 ansøgtes om udvidelse af antallet af sygdomme på baggrund<br />
af konkrete henvendelser:<br />
Anhidrotisk ectodermal dysplasi<br />
X-bundet recessiv arvelig<br />
Debut i neonatalperioden.<br />
Symptomer: Manglende anlæg af tænder, hår og svedkirtler. Manglende<br />
svedkirtler kan give livstruende hypertermitilfælde i barnealderen, f.eks. i<br />
forb. med feber og varmt vejr. Gentagne infektioner i øvre luftveje og<br />
bihulebetændelse.<br />
Behandling: Symptomatisk, ingen kausal behandling mulig.<br />
Prognose: Hypertermitilfælde kan være dødeligt forløbende. Ellers god<br />
prognose, men med betydelig invaliditet.<br />
Retinoschise<br />
X-bundet recessiv arvelig<br />
Debuterer (diagnosticeres) oftest i 5-7 årsalderen. Medfødt synsnedsættelse<br />
kan ses.<br />
Symptomer: Synsnedsættelse: Typisk 50-70% syn i 5-7 årsalderen. I 40-50<br />
årsalderen svært synstab. forstyrret farvesyn. Begrænset synsfelt. Blødninger<br />
i øjets glaslegeme.<br />
Behandlingsmuligheder: Selve sygdommen kan ikke behandles. Blødninger<br />
kan behandles kirurgisk.<br />
Overlevelse: Gennemsnitlig<br />
Brutons agammaglobulinæmi<br />
X-bundet recessiv arvelig<br />
Sygdommen er karakteriseret ved recidiverende infektioner i de første<br />
leveår, hypogammaglobulinæmi og et reduceret antal B-lymfocytter.<br />
Sygdommen skyldes defekt i vækst og differentiering af B-lymfocytter i<br />
knoglemarven, førende til et reduceret antal B-lymfocytter i blodet og lavt<br />
immunglobulinniveau.<br />
Debuterer omkring 4-6 mdr.s alderen, hvor børnene får recidiverende bakterielle<br />
infektioner i mellemøre, bihuler, hals og lunger.<br />
Sygdommen fører til kroniske lungeforandringer og tidlig død.<br />
Kun symptomatisk behandling af sygdommen er mulig.<br />
210
Menkes syndrom<br />
En X-bunden recessiv arvelig sygdom i kobbermetabolismen.<br />
Sygdomshyppigheden: 1:300.000, 12 familier i Danmark<br />
Sygdommen debuterer umiddelbart efter fødslen.<br />
Symptomer: Børnene (drenge) er sædvanligvis vækstretarderede og har et<br />
karakteristisk ansigt. Der ses desuden hårforandringer i form af lyst, sparsomt<br />
og skrøbeligt hår, hypopigmentering og kramper.<br />
Krampeanfaldene starter ved 2-3 mdr.s alderen, hvor den psykomotoriske<br />
udvikling stopper.<br />
Erhvervede færdigheder tabes, og børnene dør oftest i 2-3 års alderen.<br />
Der er ingen effektiv behandling, der kan standse sygdomsudviklingen.<br />
Fragilt X<br />
Arvelig, mental udviklingshæmning, der skyldes en genetisk fejl på X-<br />
kromosomet.<br />
Symptomer ses hyppigst hos drenge.<br />
Debut: Sygdommen viser sig fra småbarnsalderen ved forsinket udvikling<br />
og adfærdsforstyrrelser.<br />
Symptomer: Med tiden får børnene et karakteristisk ansigtsudseende og<br />
store testikler hos drenge.<br />
Patienterne er mentalt retarderede i varierende grad, idet der især er vanskeligheder<br />
med taleudviklingen, koncentrationsbesvær og indlæringsproblemer.<br />
Sygdomshyppigheden: 1:2500<br />
Antal nye tilfælde om året i Danmark: 10-20<br />
Totalt antal i Danmark: 250-1000<br />
Alports syndrom<br />
Forholdsvis sjælden, X-bunden arvelig sygdom.<br />
Symptomerne: viser sig fra barneårene eller den tidlige barnealder, visende<br />
sig ved blod og æggehvidestof i urinen og tiltagende dårlig nyrefunktion<br />
og kronisk nyresvigt før 30-årsalderen.<br />
Der er tale om en fremadskridende nyresygdom, som skyldes en genetisk<br />
betinget fejl i en særlig type bindevæv, der har betydning for nyrernes<br />
funktion.<br />
Udover nyresymptomerne ses også nedsat hørelse og 10-40 procent af<br />
patienterne får endvidere forskellige øjensymptomer med nedsat syn til<br />
følge.<br />
211
Sygdommen kan ikke behandles, men nyresvigt kan behandles med nyretransplantation<br />
eller dialyse.<br />
Sygdomshyppigheden: 1:5000<br />
Tilladelse blev givet til præimplantationsdiagnostik ved Anhidrotisk<br />
ectodermal dysplasi, Brutons agammaglobulinæmi og Menkes sygdom,<br />
men ikke ved Retinoschise, Fragilt X og Alports syndrom.<br />
Retinitis Pigmentosa (indsendt august 2001)<br />
Retinitis Pigmentosa er blandt de hyppigste årsager til alvorlig nedsættelse<br />
af synet hos unge og voksne. Synsnedsættelse kan starte i barne- og ungdomsårene<br />
eller først i voksenalderen.<br />
I Danmark mener man, at der er ca. 2.000 Retinitis Pigmentosa ramte.<br />
Betegnelsen Retinitis Pigmentosa dækker en gruppe af arvelige sygdomme<br />
i øjets nethinde.<br />
Sygdommen optræder forskelligt, men fælles for dem er, at de bevirker en<br />
langsom, men vedvarede ødelæggelse af nethinden.<br />
Typisk starter det med mørkeblindhed, og efterhånden indsnævres synsfeltet.<br />
Der opstår ofte problemer med farvesynet, synsstyrken nedsættes, og i<br />
mange tilfælde medfører Retinitis Pigmentosa blindhed. I nogle tilfælde<br />
udvikles sygdommen langsomt. Der vil måske kun være et lille synstab i<br />
løbet af en 10-års periode. I andre tilfælde forværres synet hurtigt.<br />
Efterhånden som sygdommen skrider frem, vil nogle få et stærkt indsnævret<br />
synsfelt og alene bevare det centrale syn (synet ligefrem, kikkertsyn),<br />
mens de ikke kan se til siden.<br />
Andre mangler det centrale syn, og har bevaret noget syn til siderne, dette<br />
giver alvorlige læsevanskeligheder.<br />
Der er ingen behandlingsmulighed for selve sygdommen.<br />
I forbindelse med Retinitis Pigmentosa sker ofte andre forandringer i øjet.<br />
Det er ikke usædvanligt med grå stær, grøn stær, nærsynethed og uregelmæssigt<br />
formet hornhinde hos de Retinitis Pigmentosa ramte. Flere af<br />
disse øjensygdomme kan afhjælpes men operation eller brug af specialoptik.<br />
Således kan man f.eks. ved grå stær opnå et godt resultat ved operation.<br />
Dette er vigtigt, da en stor del af alle med Retinitis Pigmentosa vil få<br />
grå stær. Alt i alt har 15-20% af Retinitis Pigmentosa ramte samtidig nedsat<br />
hørelse.<br />
212
Ordliste<br />
Klinisk<br />
AFP: alfa foetoprotein<br />
Allel: genvariant<br />
Aneuploidi: antalsfejl<br />
Apoptose: programeret celledød<br />
Biopsi: udtagning af celle eller vævsmateriale<br />
Blastomer: celle i det tidlige embryon<br />
Embryo: foster<br />
FISH: fluorescens in situ hybridisering. Metode til påvisning af specifikke<br />
DNA stykker<br />
Føtal: fra fostret<br />
Humant chorion gonadotropin: hormon, der dannes i moderkagen.<br />
Hæmoglobin: iltbindende æggehvidestof<br />
Karyotype: kromosombesætning<br />
Meiose: kønscelledeling<br />
Monosomi: kromosomfejl, hvor det ene kromosom i et par mangler<br />
Mosaik: fænomen, hvor et individ består af forskellige cellekloner med<br />
forskelligt DNA indhold<br />
Nekrose: vævs- eller celledød<br />
Placenta prævia: forliggende moderkage<br />
PCR: millionfold kopiering af DNA stykker<br />
Rekombination: udveksling af arvemateriale<br />
Translokation: kromosomfejl, hvor materiale fra ét kromosom er flyttet<br />
over på et andet<br />
Ukonjugeret østradiol: ikke-bundet kvindeligt kønshormon<br />
VAS skala: visual analog skala<br />
Zona Pellucida: en ”skal” omkring ægget og det tidlige embryon<br />
213
Økonomisk<br />
(kilder: Drummond et al., 1997 & Poulsen, 2001):<br />
Afskrivning: Relevant ved større investeringer som bygninger og udstyr<br />
(kapital-apparatet), som må afskrives over levetiden, da de ikke bevarer<br />
den samme værdi.<br />
Beslutningsanalyse: En beslutningsanalyse er en måde at strukturere den<br />
sundhedsøkonomiske analyse af forskellige alternativer. Specielt relevant<br />
ved udfald med en lang tidshorisont og hvor prospektive analyser<br />
ikke har været mulig. Beslutningsanalysen kan være rekursiv, hvis forskellige<br />
begivenheder gentages efter bestemte tidsrum eller handlinger.<br />
Betinget sandsynlighed: Sandsynligheden for udfald A betinget af at<br />
udfald B indtræder først.<br />
Cost-effectiveness analysen (CEA): En analyseform der måler omkostninger<br />
i forhold til effekter ved teknologier – omkostningseffektiviteten.<br />
Effekterne er sundhedsoutcome og måles i naturlige enheder, eksempelvis<br />
vundne leveår eller antal opnåede fødsler. CEA sammenligner<br />
det relative forhold mellem omkostninger og effekter for forskellige<br />
alternativer.<br />
Cost-effectiveness ratio: De gennemsnitlige omkostninger opnået ved en<br />
enhed af en sundhedseffekt (eks. kroner per leveår) ved én intervention<br />
sammenlignet med en alternativ intervention.<br />
Dominans: Situationen hvor den intervention der studeres er både mere<br />
effektiv og koster mindre end det alternativ den sammenlignes med.<br />
DRG:Diagnose Relaterede Grupper – et case-mix system, bl.a. til afregning<br />
per udskrivning.<br />
Effektmål: Måden hvorpå effekten af en intervention opgøres. Effektmålet<br />
kan have form af et endeligt effektmål (eks. vundne leveår) eller et<br />
mellemliggende effektmål (eks. korrekt diagnosticerede patienter).<br />
Ekstremanalyse: En form for følsomhedsanalyse, hvor der ud over basisanalysen<br />
foretages to analyser med fokus på henholdsvis de mest optimistiske<br />
og pessimistiske parametre med henblik på at vise resultatets<br />
spændvidde.<br />
Fremtidige sundhedsomkostninger: Fremtidigt forbrug af sundhedsydelser<br />
der forekommer i de ekstra leveår som vindes ved en behandling i dag.<br />
Specielt kontroversielt er, om de fremtidige sundhedsomkostninger,<br />
der ikke er relateret til den betragtede sygdom, skal medregnes.<br />
Følsomhedsanalyse: En matematisk beregning hvormed usikkerhed omkring<br />
konkrete parametre og sammenhænge kan håndteres systematisk<br />
og kvantificeres, med det formål at undersøge hvor robust resultatet af<br />
den sundhedsøkonomiske analyse er.<br />
214
Inkremental cost-effectiveness ratio: Ratioen der måler forskellen i omkostninger<br />
mellem to alternativer i forhold til forskellen i effektivitet<br />
mellem samme alternativer, og derved tilnærmelsesvist udtrykker ekstra<br />
omkostningen ved at udvide et program med én ekstra enhed produceret.<br />
Nutidsværdi: Krone-værdien i dag af noget som først indtræder i fremtiden.<br />
Omkostningsminimeringsanalyse: Økonomisk analyse, hvor det forudsættes<br />
at konsekvenserne (sundhedsgevinsterne), der følger af anvendelsen<br />
af de sammenlignede medicinske teknologier, er ens. Kan derfor<br />
nøjes med at sammenligne omkostningerne ved de betragtede medicinske<br />
teknologier.<br />
Overhead omkostninger: Omkostninger fra hjælpeafdelinger, eksempelvis<br />
vedligeholdelsesafdelinger, der ikke direkte relaterer sig til den specifikke<br />
produktion i en behandlende afdeling.<br />
Perspektiv: Synsvinklen ud fra hvilket en cost-effectiveness analyse udføres,<br />
eksempelvis et samfundsmæssigt perspektiv eller et hospitalsperspektiv.<br />
Perspektivet har betydning for omfanget af omkostningsmålingen.<br />
Total omkostning: Omkostningen ved at producere en bestemt mængde af<br />
et sundhedsoutput.<br />
215
Præimplantationsdiagnostik<br />
– En medicinsk teknologivurdering<br />
Rapporten "Præimplantationsdiagnostik – en medicinsk teknologivurdering" er resultatet af et<br />
projekt, som i 1997 blev støttet af MTV-instituttets (nu Center for Evaluering og MTV – CEMTV)<br />
MTV-pulje. Tilskuddet blev givet til Center for præimplantationsdiagnostik ved Århus Universitetshospital<br />
(Fertilitetsklinikken på Skejby Sygehus og Klinisk genetisk afdeling, Århus Kommunehospital).<br />
I projektet deltog endvidere Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet,<br />
Odense; Center for Bioetik, Aarhus Universitet samt Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed,<br />
Skejby Sygehus.<br />
Rapporten er den anden rapport, som udgives i CEMTVs serie "Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter".<br />
Puljeprojekter er enten helt eller delvist finansieret af CEMTV, men udføres uden for<br />
centrets regi. Før en rapport kan blive publiceret i serien, skal den gennemgå eksternt peer-review<br />
hos relevante, typisk nordiske, eksperter.<br />
Præimplantatitionsdiagnostik (PDG) skal ses som et alternativ til prænatal diagnostik (PND – forsterdiagnostik)<br />
for familier med kendte arvelige sygdomme. Ved præimplantationsdiagnostik analyseres<br />
det befrugtede æg for arvelige sygdomme før oplægning i livmoderen. Metoden anvendes<br />
som en integreret del af en IVF-behandling (kunstig befugtning) for de relevante familier. I forhold<br />
til PND giver det mulighed for at fravælge en graviditet med sygt foster før graviditeten er en realitet<br />
og derved undgå provokeret abort med de psykiske, fysiske og etiske konsekvenser en provokeret<br />
abort fører med sig for de berørte familier. Omvendt rejser præimplantationsdiagnostikken<br />
nye etiske spørgsmål. Det er derfor vigtigt, at skabe grundlag for en debat og saglig vurdering af<br />
de muligheder PGD tilvejebringer. Dette har netop været formålet med denne MTV-rapport, hvor<br />
en drøftelse af de etiske spørgsmål helt naturligt har fået en central placering i rapporten.<br />
Råd og vejledning i forbindelse med projekter gives af:<br />
Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering<br />
<strong>Sundhedsstyrelsen</strong><br />
Islands Brygge 67<br />
2300 København S<br />
Telefon: 7222 7400<br />
Telefax: 7222 7413<br />
E-mail: cemtv@sst.dk<br />
Hjemmeside: www.cemtv.dk<br />
2002