Behördliches Genehmigungsverfahren klin. Prüfungen - DGRA

7. DGRA Jahreskongress, 

9. & 10. Juni 2005, Bonn 

Behördliches Genehmigungsverfahren klinischer 

Prüfungen - Umgang mit den neuen Anforderungen 

Dr. Hartmut Krafft 

Paul Ehrlich Institute 

63225 Langen 

GERMANY 

Fax: +49 +(0)6103 771275 

Phone: +49 +(0)6103 771811 

Mail: kraha@pei.de 

http://www.pei.de

Genehmigung der klinischen Prüfung in Deutschland: 

Umsetzung der 12.AMG-Novelle am 

Beispiel des Paul-Ehrlich-Instituts 

Erste praktische Erfahrungen am 

Paul-Ehrlich-Institut nach ca. 9 

Monaten 

Erfahrungen des PEI bei der Genehmigung klinischer Prüfungen, Bonn 10.6.2005 H. Krafft Seite 2


Grundlagen: 

- Arzneimittelgesetz (AMG) in der Fassung vom 6.8.2004 

- Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen 

Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit 

Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen 

(GCP-Verordnung, GCP-V) 

- Entwurf der 3. Bekanntmachung zur klin. Prüfung von 

Arzneimitteln am Menschen des BfArM und des PEI 

- Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer 

(PharmBetrV) in der Fassung vom 18.8.2004 

- COMMISSION DIRECTIVE 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles and 

detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal 

products for human use, as well as the requirements for authorisation of the 

manufacturing or importation of such products 



Leitlinien (national / EU): 

- Entwurf “3. Gemeinsame Bekanntmachung zu klin. Prüf. an Menschen (BfArM/PEI”) 

• Verzeichnis der vom Sponsor mit dem Genehmigungsantrag einzureichenden Dokumente 

• Anforderungen an die chemisch-pharmazeutische und biologische Dokumentation für Prüfpräparate 

der Phasen I – III 

• Anforderungen an die präklinische Dokumentation für das Dossier zum Prüfpräparat 

• Anforderungen an die klinische Dokumentation für das Dossier zum Prüfpräparat 

• Zusammenfassende Nutzen- Risiko-Bewertung 

• Nachträgliche Änderungen 

• Anzeige der Beendigung der klinischen Prüfung, Bericht 

- Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal 

product for human use to the competent authorities, notification of substantial 

amendments and declaration of the end of the trial 

- Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an 

application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products 

for human use 

- Weitere Leitlinien zu Datenbanken, Nebenwirkungen etc. 

• http://pharmacos.eudra.org/F2/pharmacos/dir200120ec.htm 

- Quality working Party des CHMP: 

• Draft: GUIDELINE ON THE REQUIREMENTS TO THE CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL 

QUALITY DOCUMENTATION CONCERNING INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS IN 

CLINICAL TRIALS 

• http://www.emea.eu.int/Inspections/docs/18540104en.pdf 


Produkte in PEI Zuständigkeit: 

Gemäß § 77 Abs. 2 AMG: 

Impfstoffe (bakterielle und virale, 

Tumor-Vakzine) 

Sera inkl. monoklonale Antikörper 

Blutprodukte, Blut-Komponenten 

Allergene, Test-Sera; Test-Antigene 

Gen-Transfer-Arzneimittel 

Somatische und xenogene Zellprodukte 


Organisation des Paul-Ehrlich Instituts 

Forschungsbeauftragter 

Hr. Prof. Dr. Vieths 

Abteilung Z 

Verwaltung 

Hr. Dr. Frieser 

Forschung beim 

Präsidenten 

Fachgebiet Pr2 

Retroelemente 

Fr. Dr. Löwer 

Abteilung S 

Sicherheit von 

Arzneimitteln und 

Medizinprodukten 

Fr. Dr. Keller-Stanislawski° 

Forschung beim Präsidenten 

Fachgebiet Pr1 

Transmissible spongiforme 

Enzephalopathien 

Hr. Dr. Montrasio 

Abteilung 1 

Bakteriologie 

Hr. Dr. Haase 

Abteilung 2 

Virologie 

Hr. PD Dr. Sutter 

Institutsleitung 

Präsident und Professor 

Hr. Prof. Dr. Löwer 

Vizepräsident und Professor 

Hr. Prof. Dr. Cichutek 

Abteilung 3 

Immunologie 

Hr. Dr. Kalinke 

Abteilung 4 

Veterinärmedizin 

Erfahrungen des PEI bei der Genehmigung klinischer Prüfungen, Bonn 10.6.2005 H. Krafft Seite 6 

Hr. Dr. Moos 

Dep. 1 Bacteriology 

Dep. 2 Virology 

Dep. 3 Immunology 

Dep. 4 Veterinary Medicines 

Dep. 5 Allergology 

Dep. 6 Medicinal Biotechnology 

Dep. 7 Hematology/Transfusions Medicine 

Referat L1 

Leitungsassistenz, 

Sprachendienst 

Fr. Plumbaum° 

Abteilung 5 

Allergologie 

Hr. Prof. Dr. Vieths 

Referat L2 

Grundsatzfragen, 

Zentrale Steuerung 

Hr. Wiegelmann° 

Dep. S Safety of Medicinal Products von Medicinal Devices 

Dep. Z Administration 

Referat L3 

Presse, 

Öffentlichkeitsarbeit 

Fr. Dr. Stöcker 

Abteilung 6 

Medizinische 

Biotechnologie 

Hr. Prof. Dr. Cichutek 

Referat L4 

Qualitätsmanagement 

Fr. Dr. v. Wangenheim 

Abteilung 7 

Hämatologie / 

Transfusionsmedizin 

Hr. Prof. Dr. Seitz 

Referat L5 

Europäische 

Verfahren 

Fr. Dr. Schröder°

Organisation des Paul-Ehrlich-Instituts 

Dezentralisierte Verantwortlichkeiten für 

Arzneimittel in Fachgebieten: 

Beispiel: Abt. Immunologie, FG mono & polyklonale Antikörper 

Verantwortlich für: 

- Sera aus menschlichen und tierischem Blut 

- Monoklonale Antikörper 

- Anti-T-Zell Sera 

Verantwortlich für die Bewertung von Unterlagen zu: 

- Herstellung und Qualität / Chargenprüfung 

- Pharmakologie/ Toxikologie 

- Klinik 

- Regulatorischen Aspekten ( Zulassung (nat./EU), 

Änderungsanzeigen/ Variations, Beratung, Scientific 

Advice, etc.) 

Ausnahmen: Pharmakovigilanz; Virussicherheit; Statistik 



Vorbereitung auf die neuen Aufgaben durch 

Einrichtung einer Projektgruppe mit den 

Hauptpunkten: 

- Struktur / Organisation von zentralen und 

dezentralen Aufgaben 

- Personal / Räume 

- IT- Konzept (PEICT / EudraCT) 

- Mitarbeit an Leitlinien (national / EU) 

- Training von Mitarbeiter/innen 

- Qualitätssicherung / SOPs 

- Inspektionen 

- Gebühren / Kostenverordnung 


MAK 

Struktur/Organisation der Aufgaben bei der Genehmigung 

klinischer Prüfungen in Deutschland innerhalb des PEIs 

Impfstoffe 

Blutprodukte 

Zell-Therapie 

Fachgebiete 

des PEI 

Beratung 

Expertise 

Genehmigung, 

Bescheide; 

Fragen, etc 

Sponsor 

Referat 

Genehmigung 

klin. Prüfungen 

S5 

CTA 

Pharmakovigilanz 

Biostatistik 

Virussicherheit 

Inspektion 

Zentrale Fachgebiete 

des PEI 


IT- Konzept (PEICT/EudraCT) 

EudraCT 

CT 

Antragsteller 

XML Datei 

XML Datei 

PEI-CT 

Genehmigung 

klinischer 

Prüfungen 

S5 

Bescheide 

Empfangsbestätigung, etc 

“Fragen/Mängellisten” 

Auswertung: Zeiten, Kosten, etc 

Zeitpläne 


Erste praktische Erfahrungen am 

Paul-Ehrlich-Institut 


Anzahl der § 40-Hinterlegungen am PEI pro Jahr 

1.1.1995 bis 31.12.2004 

Anzahl 

200 

100 

0 

44 

91 88 

95 93 

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 


Jahr 

140 

151 

142 

128 

211

Praktische Erfahrungen am Paul-Ehrlich-Institut 

Anzahl % 

80,0 

70,0 

60,0 

50,0 

40,0 

30,0 

20,0 

10,0 

0,0 

§ 40-Hinterlegungen 1995 bis 2004 am PEI 

Anteil der Arzneimittelgruppen 

11,4 

12,7 

52,0 

Bakt. Impfstoffe Virale Impfstoffe MAK, Sera Allergene Gentherapie, 

Somatische-, 

xenogene 

Zelltherapie 


7,8 

Arzneimittelgruppen 

4,0 

12,1 

Blutprodukte


% Anträge 

75 

50 

25 

0 

Verteilung der Anträge vom 6. 8. - 31.12.2004 

Hinterlegungen vs Genehmigungsanträge 

60,3 


39,7 

Vorlagen Genehmigungsanträge 

Antragsart

Verteilung der Anträge auf Genehmigung klinischer 

Prüfungen nach Produktgruppen 

4.8.2004 - 31.3.2005 

Anzahl Anträge 

40 

35 

30 

25 

20 

15 

10 

5 

0 

7 

Allergene 

3 

2 

Immunglobuline 

1 

33 

Mab 

18 

4 

Blutprodukte 

3 

Produktgruppe 


13 

Impfstoffe 

8 

2 

Tumorvaccine 

0 

3 

Somatische Zelltherapie 

4.8.2004-31.3.2005 

1.1.- 31.3.2005 

2004: n=28 

2005: n=37 

3 

1 

Gentransfer-Arzneimittel 

1

Klinische Prüfungen ab August 2004 beim PEI 

Anteil in % 

40,0% 

30,0% 

20,0% 

10,0% 

0,0% 

27,5% 

25,0% 

32,5% 

15,0% 

I II III IV 

Phase 


Durchschnittliche Bearbeitungszeiten bei der 

Genehmigung klinischer Prüfungen im PEI 

30 Tage Verfahren 

Frist bis zum formalen 

Mängelschreiben/Eingangsbes 

tätigung 

Reaktionszeit Sponsor 

Frist bis zum inhaltlichen 

Mängelschreiben/Genehmigung 


Frist bis zur Genehmigung 

Durchschnitt Gesamtzeit 

Anteil formale 

Mängelschreiben 

Anteil inhaltliche 


Soll/Tage 

14 

30 

90 

15 

- 

Ist/Tage 

10 6,2 

ca. 67% 

ca. 55% 

9,6 

25,8 

12,8 

12,6 

44,4 

60 Tage Verfahren 

Frist bis zum formalen 

Mängelschreiben/Eingangsbest 

ätigung 


Frist bis zum inhaltlichen 

Mängelschreiben/Genehmigung 


Frist bis zur Genehmigung 

Durchschnitt Gesamtzeit 

Anteil formale 


Anteil inhaltliche 


Soll/Tage 


14 

60 

90 

30 

- 

Ist/Tag 

e 

10 7,6 

ca. 65% 

ca. 57% 

8,0 

42,4 

18,3 

24,3 

65,0

Prozent 

Klinische Prüfungen ohne Einwände/ 

Versagungen 

120,0 

100,0 

80,0 

60,0 

40,0 

20,0 

0,0 

50,0 

Allergene 

25,0 

Blutprodukte 

100,0 

Immunglobuline 


40,0 

Impfstoffe 

Produktgruppen 

47,8 

Mak 

Keine Einwände 

Ablehnung 

13,0 

0,0 

Peptide

Prozent 

120,0 

100,0 

80,0 

60,0 

40,0 

20,0 

0,0 

Verteilung der Einwände nach 

Unterlagenart 

50,0 

12,5 

12,5 

62,5 

25,0 

50,0 

0,0 

50,0 

0,0 

0,0 

0,0 

0,0 

Allergene Blutprodukte Immunglobuline Impfstoffe mAk Peptide 

Statistik 50,0 25,0 0,0 60,0 8,7 0,0 

Qualität 12,5 50,0 0,0 50,0 30,4 * 100,0 

Präklinik 12,5 0,0 0,0 30,0 0,0 100,0 

Klinik 62,5 50,0 0,0 0,0 26,1 100,0 


60,0 

50,0 

Produktgruppen 

30,0 

0,0 

8,7 

* 

30,4 

0,0 

26,1 

0,0 

100,0 

100,0 

100,0 

* hauptsächlich Virussicherheit

Verteilung der Antragsfristen bei der 


Anteil in % 

0,6 

0,5 

0,4 

0,3 

0,2 

0,1 

0,0 

47,50% 

Allergene, Impfstoffe; 

MAK 

30 Tage 

50,00% 

biol. Materialien ± MAK 

60 Tage 

Verfahrensart 

2,50% 

Gentransfer, SZ 

90 Tage 


Verteilung der Antragssteller bei der 


Anträge in % 

100,0 

90,0 

80,0 

70,0 

60,0 

50,0 

40,0 

30,0 

20,0 

10,0 

0,0 

83,3 


16,7 

Kommerzielle Antragsteller Nicht-Kommerzielle Antragsteller 

Antragstellerart


Produktarten der Genehmigungsanträge nach ca. 

9 Monaten: 

- Monoklonale Antikörper 

- Impfstoffe 

- Allergene 

- Sera (Intravenöse Immunglobuline) 

Blutprodukte 

- Peptide 

- Gentransferarzneimittel 



Anfragen hauptsächlich durch: 

- Sponsoren, 

- pharmazeutische Unternehmer, 

- CROs, auch viele ausländische CROs, 

• UK, BE, FR, USA 

- Forscher/KKS aus z.B. Unikliniken 

- Kaum Privatpersonen 



Anfragethemenschwerpunkte: 

- Antragsformulare ► 

• Woher, wie erstellen, wie ausführlich, an BOB und Ethikkommission 

- Eudract-Nummer ► 

- Abgrenzung „altes/neues“ Verfahren ► 

- Antragstellung ► 

• Elektronisch, Papier, wie viele Exemplare, Zuständigkeit der BOB 

- Fristen ► 

• Für Antragsteller, BOB, Frist je nach Arzneimitteltyp 

- Unterlagenumfang und Unterlagenart 

• Für zugelassene Arzneimittel ± neue Indikation, IMPD, 

- Kosten bei den BOB ► 

- Kennzeichnung der Prüfpräparate ► 

- Woher bekomme ich Hilfe? ► 


◄ 


Anfragethemenschwerpunkte: 

- Woher bekomme ich Hilfe? 

Wissenschaftliche und/oder Regulatorische Beratung: 

Paul-Ehrlich-Institut, D-63225 Langen, 

Paul-Ehrlich-Strasse 51-55 

e-mail: klinpruefung@pei.de 

Tel.: +49 (0) 6103 771810

Behördliches Genehmigungsverfahren klin. Prüfungen - DGRA

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