Aggregationshemmer - Hausärzteverband Bremen eV

14. Bremer Hausärztetag, Bremen 14. November 2012 

H. Wille 

Update Kardiologie 

Ticagrelor und Co 

– 

welchen Aggregationshemmer 

wann einsetzen 

H. Wille 

Hans Wille 

Institut für Klinische Pharmakologie 

Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH, Bremen 

www.pharmakologie‐bremen.de 

potenzielle Interessenskonflikte 

• Kooperationsverträge mit KV‐Bremen (institutionell) 

• Kooperationsverträge mit gesetzlichen Krankenkassen 

(institutionell) 

• Erstellung von Arzneimittelbewertungen für den AOK‐ 

BV nach §73 Abs. 8 SGB V (institutionell) 

• Beratungstätigkeit als externer Sachverständiger und 

Reviewer beim IQWiG für verschiedene Arzneimittel‐ 

Bewertungen (institutionell) 

• diverse Vorträge (AKdÄ, ÄK‐NS, ÄV‐Oldenburg, MDS, 

HÄ‐Verband HB, ÄK‐Berlin) 

• Redaktionsmitglied beim „arznei‐telegramm“ 

1 

2

H. Wille 

Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor 

kurzer pharmakologischer Überblick 

(Altes und) Neues zu Clopidogrel 

Prasugrel 

Ticagrelor 

Varia 

Thienopyridine 

H. Wille 


Cyclopentyltriazolopyrimidine 

3 

4

H. Wille 

Thrombozytenaktivierung 

Wirkort: thrombozytärer ADP‐Rezeptor P2Y 12 

H. Wille 

5 

6

pharmakologische Kenndaten (Auswahl) 

• Clopidogrel und Prasugrel 

– irreversible, kovalente Bindung an und Hemmung des P2Y 12‐ 

Rezeptors 

Normalisierung der Thrombozytenfunktion nach 5‐7 d 

– beide Mittel sind Prodrugs 

• Zweischrittaktivierung (CYP) bei Clopidogrel 

• Einschrittaktivierung (CYP) bei Prasugrel 

• Ticagrelor 

– reversible Hemmung des P2Y 12‐Rezeptors 

(Konformationsänderung) 

Normalisierung der Thrombozytenfunktion nach 1‐3 d 

– keinProdrug, direkt aktive Substanz 

H. Wille 

Aktivierung von Clopidogrel und Prasugrel 

H. Wille 

Lancet 2009; 374: 952 

klinische 

Relevanz 

nicht belegt 

beide werden in 2 Schritten aktiviert; 

bei Prasugrel nur 1 Schritt CYP450‐abhängig 

7 

8

pharmakologische Kenndaten (Auswahl) 

• Dosierungen 

– Clopidogrel: inizial 300(‐600)mg, dann 75mg/d 

– Prasugrel: inizial 60mg, dann 10mg/d, 

im Alter ≥ 75a oder bei KG < 60kg 5mg/d 

– Ticagrelor: inizial 180mg, dann 2x90mg/d 

• klinischer Wirkeintritt 

– Clopidogrel: auch mit Loading frühestens nach 

(6‐)12‐24 Stunden (je nach Loading‐Dosis) 

– Prasugrel: mit Loading nach 2‐4 Stunden 

– Ticagrelor: nach 2 Sunden 

• Interaktionen 

– Prasugrel und Clopidogrel: nur wenige relevante 

– Ticagrelor: einige! 

Substrat von CYP3A4 und p‐GP 

H. Wille 

H. Wille 

Zulassungsstatus der Mittel 

jeweils in Kombination mit ASS 

Clopidogrel (Plavix®, Iscover®, Generika) 

–AKS ohne ST‐Hebung (instabile Angina, NSTEMI), 

einschließlich Stentimplantation bei PCI 

–STEMI nur bei medizinisch behandelten Patienten, 

für die eine Thrombolyse infrage kommt 

Prasugrel (Efient®) 

–AKS (instabile Angina, NSTEMI, STEMI), 

nur bei Therapie mittels PCI (primär oder verzögert) 

Ticagrelor (Brilique®) 


egal welche Therapie (PCI, MED, CABG) 

Fachinformationen 

9 

10

H. Wille 




Prasugrel 

Ticagrelor 

Varia 

H. Wille 

Clopidogrel – derzeitiger Stand 

Indikation für Monotherapie (statt ASS) 

symptomatische pAVK 

Claudicatio

H. Wille 










nur bei Therapie mittels PCI (primär oder verzögert) 




H. Wille 



Indikation für eine Kombination mit ASS 

(„duale Plättchenhemmung“) 

nach koronarem Stent 

unabhängig von Stent‐Indikation* 

(elektiv, dringlich, im Rahmen eines AKS / STEMI) 

nach akutem Koronarsyndrom 

STEMI 

instabile Angina oder NSTEMI 

(wahrscheinlich) auch nach Stents in anderer Lokalisation* 

Stenting von Carotis, Femoralis etc. 

(keine Zulassung; experimentell; Analogie‐Schluss) 

* formale Zulassung nur bei Stents im Rahmen von IA / NSTEMI! 

13 

14

H. Wille 


keine Indikation für Kombination mit ASS 

– nach Insult 

erhöhte Rate schwerer Blutungen, kein Zusatznutzen 

hinsichtlich der Re‐Insultrate (MATCH‐Studie) 

– bei symptomatischer pAVK 

keine adäquaten Studien zu Zusatznutzen / Sicherheit 

– bei chronisch stabiler KHK 

keine Belege für Zusatznutzen, 

Zunahme der Gesamtblutungsrate (CHARISMA‐Studie) 

– bei Vorhofflimmern (statt Antikoagulation oder ASS) 

weniger effektiv als orale Antikoagulation (ACTIVE‐W), 

kein Vorteil (Bilanz: Insult / Blutung) vs. ASS (ACTIVE‐A) 

H. Wille 


Dauer der „dualen Plättchenhemmung“ 

– nach STEMI ohne Stent: 

8 bis maximal 28 Tage 

•für die Dauer der stationären Therapie 

•d.h. bei STEMI mit / ohne Thrombolyse‐Therapie 

– nach instabiler Angina / NSTEMI ohne Stent: 

3 Monate sind ausreichend 

– nach Implantation herkömmlicher Stents (BMS): 

4 Wochen für alle Indikationen ausreichend 

– nach Implantation beschichteter Stents (DES): 

12 Monate für alle Indikationen war ohne Belege aus RCTs 

bisheriger (!!) Konsens ... Nun liegen NEUE DATEN vor 

15 

16

Neues zur Dauer von Clopidgrel nach DES 

• jetzt in zwei randomisierten Studien untersucht mit dem Ergebnis 

12 + 19 Mo sind gleich /schlechter als 12 Mo 

24 Mo sind gleich /schlechter als 6 Mo 

• die optimale Dauer einer DAPT mit Clopidogrel + ASS nach DES ist 

damit zwar weiter unklar, aber ... 

eine duale Plättchenhemmung nach DES(Stents) über >6 Mo 

scheint als Routine bei derzeitiger Datenlage nicht mehr 

vertretbar bzw. bedarf zumindest einer speziellen Begründung 

• Vorsicht: diese Einschätzung widerspricht sicher den Vorgaben 

vieler Kardiologen –und den meisten LL‐Empfehlungen … 

H. Wille 

1. Studie: wie lange Clopidogrel bei DES ? 

• ZEST/REAL‐LATE: 1. randomisierte Studie überhaupt zur 

optimalen Dauer der „dualen Therapie“ bei DES 

– gemeinsame Auswertung ZEST‐LATE und REAL‐LATE 

• 2.701 Patienten mit DES, die bereits über mindestens 12 Monate 

Clopidogrel + ASS erhalten haben 

– in 88% über 12‐18 Monate 

– >60% wegen eines AKS, meist instabile Angina 

– Stent: Sirolimus 57%, Paclitaxel 24%, Zotarolimus 19% 

• dann Randomisierung und über weitere 19 Monate 

Clopidogrel + ASS oder aber ASS allein 

• primärer Endpunkt: Infarkt oder kardialer Tod 

– weitere, teils kombinierte Endpunkte prädefiniert 

H. Wille 

17 

18

Endpunktereignisse in ZEST/REAL‐LATE 

weiterhin C+ASS vs. ASS: 

Infarkt, Insult oder Tod 

jeder Ursache 

3,2% vs. 1,8% 

HR 1,7 p = 0,05 

Infarkt, Insult oder 

kardialer Tod 

2,7% vs. 1,3% 

HR 1,8 p = 0,06 

H. Wille 

nicht signifikant !! 

2. aktuelle Studie zur DAPT: PRODIGY 

ASS + Clopidogrel für 24 Mo vs. für 6 Mo und dann ASS mono 

2.013 Patienten mit Stent wegen stabiler KHK, ACS oder STEMI 

4 verschiedene Stent‐Typen (balanzierte Randomisierung) 

Everolimus, Paclitaxel, Zotarolimus und BMS 

primärer Endpunkt: Tod, Infarkt, Insult oder Stentthrombose 

Sicherheitsendpunkt: schwere Blutungen 

H. Wille 

Circulation 2012; 125: 215 

19 

20

CV‐Tod, Infarkt, Insult, Stentthrombose 

H. Wille 

H. Wille 

Vortrag: ESC Hotline III –ESC‐Kongress Paris, 30. August 2011 

schwerwiegende Blutungen 

Vortrag: ESC Hotline III –ESC‐Kongress Paris, 30. August 2011 

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22

„personalisierte Therapie“ für Clopidogrel? 

Hintergrund 

• die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Clopidogrel 

weist eine große Variabilitäten auf 

–bspw. durch genetische Polymorphismen 

• CYP2C19‐Polymorphismen 

• ABCB1‐Polymorphismen 

1. genetische Polymorphismen lassen sich im Labor nachweisen 

–bisher keine Routine … 

2. unter der Therapie kann direkt das Ausmaß der 

Aggregationshemmung bestimmt werden 

–in Erprobung; auch als „point of care“‐Tests 

H. Wille 

1. CYP2C19‐ und ABCB1‐Polymorphismen 

• verminderte Expression von CYP2C19 und/oder vermehrte von 

ABCB1 ist in einigen Studien mit Risiko für Gefäßereignisse unter 

Clopidogrel assoziiert 

– z.B. Sekundäranalysen von TRITON und PLATO 

– keine Assoziation übrigens bei Prasugrel und Ticagrelor 

• Befunde sind retrospektiv, nicht konsistent und teils sogar 

widersprüchlich 

bisher ist der praktische Nutzen genetischer Tests für 

die Therapieführung von Clopidogrel nicht belegt 

H. Wille 

23 

24

H. Wille 

zwei Beispiele zu CYP2C19 

signifikanter Einfluss 

kein Einfluss 

2. Dosis‐/Therapieanpassung nach Aggregationstests? 

• die Aggregationshemmung unter Plättchenhemmern kann im 

Labor bestimmt werden (auch als POC) 

• im Labor lassen sich für alle Plättchenhemmer so genannte 

„Non‐Responder“ definieren 

–je nach Test und gewählten Schwellenwerten 

• unter ASS bis zu 30% 

• unter Clopidogrel bis zu 20% 

• in (bisher wenigen) RCTs war allerdings eine Dosiserhöhung von 

Clopidogrel bei „Non‐Respondern“ ohne klinischen Nutzen 

bisher ist nicht gezeigt, dass Aggregationstests für die 

Therapiesteuerung (z.B. Dosisanpassung, Wechsel des 

Mittels) von relevantem Nutzen sind 

H. Wille 

25 

26

Dosiserhöhung bei „low Respondern“ ohne Effekt 

2.214 Pat. mit DES 

12‐24 Stunden nach 

Therapiebeginn mit 

Clopidogrel in üblicher 

Dosis in Testung hohe 

Plättchenreaktivität 

Randomisierung: 

600mg Re‐Loading und 

150mg/d vs. 75mg/d 

H. Wille 

JAMA 2011; 305: 1097 

Strategie mit Monitoring + Adjustierung ohne Erfolg 

2440 Pat. mit DES‐Implanation 

RCT: Strategie mit Monitoring 

+ Therapieadjustierung (2fache 

Clopidogrel‐Dosis / Prasugrel) 

vs. konventionelle Therapie 

Endpunkt: Tod, Infarkt, Insult, 

Stentthrombose oder koronare 

Revaskularisation nach 1 Jahr 

H. Wille 

N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1209979 

27 

28

H. Wille 




Prasugrel 

Ticagrelor 

Varia 

H. Wille 










nur wenn Therapie mittels PCI (primär oder verzögert) 





29 

30

Bewertung und Fazit zu Prasugrel bei AKS 

• reduziert gegenüber Clopidogrel beim mit PCI behandelten AKS 

klinisch relevante Infarkte um etwa 1% pro Jahr 

• erhöht dabei gegenüber Clopidogrel die Rate schwerwiegender 

Blutungen um etwa 1,5% pro Jahr 

• hat beim AKS gegenüber Clopidogrel 

keinen Einfluss auf die Mortalität 

• in der Nutzen / Schaden‐Bilanz bei AKS 

allenfalls Patt gegenüber Clopidogrel 

• auch beim medikamentös behandelten 

AKS (NSTEMI / IA) ohne jeden Vorteil 

gegenüber Clopidogrel 

• ist 6fach teurer als Clopidogrel 

• ist verzichtbar, sollte man umstellen 

H. Wille 

Prasugrel: Zulassungsstudie TRITON‐TIMI 38 

H. Wille 

Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom 

‐ 13.608 Patienten mit AKS (STEMI, NSTEMI, IA) und geplanter PCI 

‐ Randomisierung / erste Medikation bis zu 72 Std. nach Beginn der 

Symptome möglich – tatsächlich im Mittel 35 Std. danach 

‐ Laufzeit im Mittel 14,5 Monate 

‐ Endpunkte: 

primär: CV‐Todesfälle + Infarkte + Insulte 

sekundär: mehrere 

Subgruppen: viele 

31

Endpunkte nach 14,5 Monaten –TRITON 

Primärer EP 

(CV‐Tod, Infarkt, Insult) 

Infarkt 

Insult 

CV Tod 

Tod insgesamt 

major TIMI, 

non‐CABG (!) 

major TIMI, 

bei CABG 

H. Wille 

major + minor 

TIMI 

lebens‐bedrohlich 

intracraniell 

fatal 

H. Wille 

Prasugrel 

9,9% 

7,3% 

1,0% 

2,1% 

3,0% 

Clopidogrel 

12,1% 

9,5% 

1,0% 

2,4% 

3,2% 

p 

H. Wille 

weitere Befunde für Prasugrel 

• möglicherweise Zunahme von Malignomen 

• Patienten über 75 Jahre und unter 60kg KG profitieren nicht von 

Prasugrel (Verhältnis Nutzen / Schaden ausgeglichen) 

–lt. Zulassung reduzierte Dosis für diese Patienten empfohlen 

–…die aber gar nicht hinreichend geprüft ist … 

• Patienten mit Insult oder TIA in der Anamnese haben mehr 

Schaden als Nutzen 

–vermehrt hämorrhagische Insulte 

–lt. Zulassung deshalb kontraindiziert 

• kein Einfluss auf die Rate an Herzinsuffizienz 

methodische Probleme der TRITON‐Studie 

1. Clopidogrel wurde nicht unmittelbar nach Diagnose eingesetzt 

(= Standard und in allen Leitlinien empfohlen) 

–im Mittel 35 Std. nach Symptombeginn 

– nur bei 24% der Patienten vor der PCI 

–zudem „loading“‐Dosis nur 300mg 

2. bei den Infarkten wurden sog. periprozedurale „Enzyminfarkte“ 

mitgezählt 

–Enzymanstiege nach PCI ohne Klinik 

– prozentual etwa 60% der erfassten Infarkte 

– klinische Relevanz wird kontrovers bewertet 

–neue „Universaldefinition“ des Infarktes verlangt nach PCI 

mittlerweile zusätzlich Klinik und/oder EKG‐Veränderungen 

3. bei den schwerwiegenden Blutungen wurden solche nicht mit 

ausgewertet, die nach einer nötigen Bypass‐OP auftraten 

H. Wille 

35 

36

H. Wille 

IQWiG‐(Vor)Bericht zu Prasugrel 

dabei Berücksichtigung von 

nachgeforderter Daten zu 

1. klinisch relevanten 

Infarkten 

2. schwerwiegenden 

Blutungen 

3. Einfluss verspäteter 

Gabe von Clopidogrel 

Auswertung nur für Patienten mit NSTEMI und IA, da Prasugrel für 

STEMI‐Patienten nicht adäquat geprüft / verglichen wurde 

Clopidogrel für mit PCI behandelte STEMI‐Patienten nicht zugelassen 

H. Wille 

Ergebnisse des IQWiG‐Berichts 

• klinisch relevante Infarkte 

treten unter Prasugrel seltener auf als unter Clopidogrel 

1,4% vs. 2,6% (Originalpublikation 7,3% vs. 9,5%) 

• alle schwerwiegende Blutungen (incl. CABG‐related) 

treten unter Prasugrel deutlich häufiger als unter Clopidogrel 

5,2% vs. 3,5% (Originalpublikation 2,4% vs. 1,8%) 

• der Einfluss der verspäteten Gabe von Prasugrel auf Ergebnisse 

war nicht abschließend zu klären 

– Zeitintervall zwischen Diagnose und Therapiebeginn nicht 

bekannt bzw. vom Hersteller nicht preisgegeben 

37 

38

10,00% 

9,00% 

8,00% 

7,00% 

6,00% 

5,00% 

4,00% 

3,00% 

2,00% 

1,00% 

0,00% 

6,00% 

5,00% 

4,00% 

3,00% 

2,00% 

1,00% 

0,00% 

H. Wille 

Ergebnisse des IQWiG‐Berichts 

Publikation IQWiG-Bericht 

Publikation 

IQWiG-Bericht 

Publikation IQWiG-Bericht 

Prasugrel 

Clopidogrel 

Prasugrel 

Clopidogrel 

klinisch relevante 

Infarkte: 

Zusatznutzen 

in der Publikation 

überschätzt 

schwerwiegende 

Blutungen: 

Zusatzschaden 

in der Publikation 

unterschätzt 

Prasugrel bei STEMI mit PCI‐Therapie 

Prasugrel 

• ist für mit PCI behandelte STEMI‐Patienten zugelassen 

• ist für mit PCI behandelte STEMI‐Patienten auch nicht von der 

Erstattungsfähigkeit durch die GKV ausgeschlossen 

Prasugrel 

• ist allerdings für mit PCI behandelte STEMI‐Patienten gar nicht 

adäquat geprüft … !!! 

– nur mit Clopidogrel verglichen (TRITON‐Studie), das bei mit 

PCI behandelten STEMI‐Patienten nicht geprüft & zugelassen 

–zudem gleiche methodische Studienmängel und gleiche 

(fragwürdige) Ergebnisse wie bei Patienten mit NSTEMI / IA 

paradoxe Situation, aber nicht weiter auflösbar –und 

wohl auch zukünftig nicht mehr klärbar 

H. Wille 

39 

40

Neues zu Prasugrel: TRILOGY‐Studie 

• 7.243 Patienten unter 75 Jahre mit AKS ohne ST‐Hebung (NSTEMI 

+ IA) und medikamentöser Therapie (für mindestens 10 Tage) + 

≥1 Risikofaktor: Alter >60a, Diabetes, früherer Infarkt, PCI, oder CABG 

• Prasugrel 30mg Loading, dann 10mg/d oder 

Clopidogrel 300mg Loading, dann 75mg/d für median 17 Mo 

• primärer Endpunkt: CV‐Tod, Infarkt oder Insult 

• mehrere sekundäre Endpunkte und Subgruppen prädefiniert 

H. Wille 

NEJM 2012; 367: 1297 

TRILOGY‐Studie: kein Vorteil für Prasugrel 

H. Wille 

HR 0,91 

p=0,21 

HR 1,31 

p=0,27 

Infarkte (8,3% vs. 10,5%; p=0,21) und Todesfälle (7,8% vs. 8,1%; p=0,63) gleich, 

major + minor Blutungen häufiger (3,3% vs. 2,1%, p=0,02) als unter Clopidogrel 

NEJM 2012; 367: 1297 

41 

42

H. Wille 

Fazit aus TRILOGY 

(auch) bei rein konservativ (d.h. keine PCI oder CABG) 

behandelten Patienten mit AKS ohne ST‐Hebung bietet 

Prasugrel keinerlei Vorteil gegenüber Clopidogrel 

• auch wenn Studie methodische Schwächen aufweist 

–Pat. konnten bis 72 Std. ohne Clopidogrel / Prasugrel bleiben 

–70% der Pat. waren „open label“ mit Clopidogrel vorbehandelt 

• auch wenn post hoc Positives gesucht wird … 

– rezidivierende CV‐Ereignisse signifikant reduziert 

– signifikanter Effekt bei Pat. unter PPI‐Medikation (23%), mit 

Diabetes (39%) oder Angiografie vor Randomisierung (42%) 

– zeitabhängiger Effekt („nach 12 Mo Vorteile vs. Clopidogrel“) 

–bei Pat. über 75 Jahre und unter 60kg ist 5mg Dosis sicher 

H. Wille 




Prasugrel 

Ticagrelor 

Varia 

43 

44

H. Wille 










nur wenn Therapie mittels PCI (primär oder verzögert) 




H. Wille 


Bewertung und Fazit für Ticagrelor 

• nach vorliegenden Daten scheint Ticagrelor beim AKS Vorteile vs. 

Clopidogrel zu bieten 

– bei STEMI und IA/NSTEMI und unabhängig von der Therapie 

• signifikante & relevante Reduktion von Infarkten und Todesfällen 

• schwerwiegende Blutungen scheinen dabei nicht zuzunehmen 

• gewisse Skepsis bleibt aber, wegen der 

konträren Befunde in einigen Ländern 

und anderer Kritikpunkte 

• nach Bewertung durch IQWiG / G‐BA 

ist Zusatznutzen nur beim NSTEMI / IA 

belegt, nicht dagegen beim STEMI 

• Ticagrelor verteuert die Therapie 

vs. Clopidogrel auf das 7fache 

–TTK derzeit 3,35€ 

45 

46

H. Wille 

Ticagelor: Zulassungsstudie PLATO 

• 18.624 hospitalisierte Patienten mit AKS (IA, NSTEMI oder STEMI) 

und Symptomen seit < 24 Stunden 

• egal, welche Therapie geplant war (medikamentös; invasiv) 

• Endpunkte 

‐ primär CV‐Todesfälle oder Infarkt oder Insult 

‐ mehrere sekundäre Endpunkte und Subgruppen 

Primärer EP 

Infarkt 

Insult 

Todesfälle 

kardiovaskulär 

Todesfälle 

insgesamt 

Stentthrombose 

H. Wille 

NEJM 2009; 361: 1045‐57 

Endpunkte nach 12 Monaten ‐ PLATO 

Ticagrelor 

9,8% 

5,8% 

1,5% 

4,0% 

4,5% 

1,3% 

Clopidogrel 

11,7% 

6,9% 

1,3% 

5,1% 

5,9% 

1,9% 

p 

major (ges.) 

H. Wille 

major CABG 

major non‐CABG 

major + minor 

lebens‐bedrohlich 

fatal 

fatal 

intracraniell 

H. Wille 

Ereigniskurve in PLATO 

CV-Todesfall oder Infarkt oder Insult 

Blutungen nach 12 Monaten –PLATO 

Ticagrelor 

11,6% 

7,4% 

4,5% 

16,1% 

5,5% 

0,3% 

0,1% 

Clopidogrel 

11,2% 

7,9% 

3,8% 

14,6% 

5,5% 

0,3% 

0,01% 

p 

=0,43 

=0,32 

=0,03 

=0,008 

=0,70 

=0,66 

=0,02 

9,8% 

11,7% 

ARI 

Mo 

0,7% 

1,5% 

0,09% 

49 

50

Dyspnoe 

Absetzen wegen 

Dyspnoe 

Pausen >3sec 

(Holter‐EKG) 

Synkopen 

Kreatinin 

Harnsäure 

Gynäkomastie 

andere, unter Ticagrelor häufigere UAW 

H. Wille 

H. Wille 

Ticagrelor 

13,8% 

0,9% 

5,8% 

1,1% 

+11% 

+15% 

0,16% 

Clopidogrel 

7,8% 

0,1% 

3,6% 

0,8% 

+9% 

+7% 

0,03% 

Mortalität in der Bypass(Sub‐)Subgruppe 

H. Wille 

H. Wille 

Blutungen post CABG 

Mortalitätsreduktion 

numerisch 5%! 

• „CABG‐related“ major Blutungen unter beiden Mitteln bei 

> 80% der Patienten 

–ganz überwiegend in den ersten 24 Stunden 

• aber keine signifikanten Unterschiede zwischen Ticagrelor und 

Clopidogrel 

–TIMI major oder minor Blutungen 

– lebensbedrohliche Blutungen 

– intracranielle Blutungen 

– fatale Blutungen 

–Reoperationen 

–Hb‐Abfall > 3g% oder > 5g% oder Transfusionsbedarf 

– Drainagemengen 

53 

54

viele Kritikpunkte an PLATO‐Studie mit Ticagrelor 

• bei nordamerikanischen Patienten eher Schaden als Nutzen 

– Phänomen bislang ungeklärt 

• relativ deutliche Mortalitätsreduktion nicht plausibel 

–im Vergleich zur Reduktion von Infarkten / CV‐Todesfällen 

• Ereigniskurve unplausibel – kontinuierlicher Nutzenzunahme 

• Diskrepanzen zwischen den von den Zentren berichteten und 

vom zentralen Evaluations‐Komitee adjudizierten Ereignissen 

• relativ viele („menschliche“) Übertragungsfehler 

• Entblindung technisch einfach (Zerbrechen der Clopidogrel‐ 

Dummies) 

• Studienmonitoring überwiegend in Händen des Herstellers und 

nicht durch unabhängige CRO (nur in USA, Georgien, Russland) 

• ... 

suggerieren bewusste Täuschung, Fälschung und Betrug (??) 

H. Wille 

H. Wille 

Serebruany: Cardiology 2012; 122: 144 

Effekte nach Ländern aufgetragen 

Nachanalysen: 

auch ohne 

Türkei, Polen 

und Ungarn ist 

der Vorteil für 

Ticagrelor 

signifikant 

55 

56

Ticagrelor: Nutzenbewertung nach §35a SGB V 

Anwendungsgebiet von 

Ticagrelor (+ ASS) nach 

Indikationen 

instabile Angina und 

NSTEMI, 

egal welche Therapie 

STEMI, 

medikamentöse 

Therapie 

STEMI, 

percutane 

Koronarintervention 

STEMI, 

aorto‐koronarer Bypass 

H. Wille 

H. Wille 

Zweckmäßige 

Vergleichstherapie 

Clopidogrel 

+ ASS 

Clopidogrel 

+ ASS 

Prasugrel 

+ ASS 

ASS‐Monotherapie 

IQWiG Bericht A11‐02 vom 29.9.2011 

Ausmaß und 

Wahrscheinlichkeit des 

Zusatznutzens 

Beleg für beträchtlichen 

Zusatznutzen 

Zusatznutzen nicht belegt 

(keine Daten vorgelegt) 


(im indirekten Vergleich) 


(keine Daten vorhanden) 

Erstattungsfähigkeit von Ticagrelor 

• für die Verordnung von Ticagrelor in der Indikation instabile 

Angina und NSTEMI –egal welche Therapie – wurde zwischen 

Hersteller und GKV ein Erstattungspreis ausgehandelt 

–2€pro Tag Herstellerabgabepreis ohne Aufschläge und MwSt 

– zukünftig faktisch ca. 2,85€ pro Tag für Kassen (bis Ende 2013) 

• Verordnung von Ticagrelor (nur) in dieser Indikation soll nach 

Vereinbarung zwischen Hersteller und GKV‐Spitzenverband als 

eine Praxisbesonderheit anerkannt werden ???? 

– Praxisbesonderheiten werden zwischen KV und Kassen 

vereinbart –auf regionaler Ebene !!!! 

• Verordnung von Ticagrelor für STEMI wäre unwirtschaftlich 

–wie ist indikationsspezifische Verordnung zu kontrollieren? 

• derzeit ist unklar, ob eine Verordnung von Ticagrelor bei STEMI 

sanktioniert wird / werden kann 

57 

58

H. Wille 

wann Ticagrelor bei AKS 

• nach derzeitigem Kenntnisstand scheint Ticagrelor bei allen 

Entitäten des Akuten Koronarsyndroms (IA, NSTEMI, STEMI) 

dem Clopidogrel überlegen – und eine vertretbare Option 

• Vorsicht speziell mit Ticagrelor ist geboten bei 

–Patienten mit Risiko für Intrakranielle Blutungen 

–Patienten mit pulmonaler Vorerkrankung wie Asthma, COPD 

–Patienten mit relevanter Hyperurikämie / klinischer Gicht 

–Patienten mit Bradykardie, Sick‐Sinus‐Syndrom, AV‐Block 

• speziell Ticagrelor nicht einsetzen bei 

– Begleitmedikation mit starken Hemmstoffen von CYP3A4 

und / oder p‐GP 

H. Wille 




Prasugrel 

Ticagrelor 

Varia 

59 

60

H. Wille 

Tipps für das Umstellen von …auf 

• von Prasugrel auf Clopidogrel: 

keine Aufsättigungsdosis für Clopidogrel nötig, mit Clopidogrel 

in üblicher Tagesdosis beginnen 

–beides irreversible Hemmer 

– Wirkung von Prasugrel hält über 5‐7 Tage nach Absetzen an 

• von Ticagrelor auf Clopidogrel: 

sicherheitshalber am Tag nach Ticagrelor mit Sättigungsdosis 

von 150‐300mg Clopidogrel beginnen 

– Ticagrelor reversibler Hemmer 

– Ticagrelor‐Wirkung hält über ca. 3 Tage nach Absetzen an 

• von Prasugrel / Clopidogrel auf Ticagrelor: 

für ca. 3 Tage Pause, dann mit Ticagrelor in üblicher Tagesdosis 

(ohne Aufsättigung) starten 

H. Wille 

Clopidogrel + PPI –was tun? 

• klinische Relevanz einer Interaktion speziell von Omeprazol mit 

Clopidogrel ist nicht belegt (wenn, eher widerlegt) 

• pragmatisches Vorgehen 

– Indikation für Clopidogrel und PPI überprüfen 

• Risiko für Gefäßereignisse / GI‐Blutungen 

– falls vertretbar, H2‐Blocker in ausreichender Dosis statt PPI 

(20mg Omeprazol => 600mg Ranitidin, 40mg Famotidin) 

• besteht für beide Mittel eine sichere Indikation, so sollten beide 

Mittel auch gegeben werden !! 

– auch Omeprazol in üblicher Dosis 

–aber warum nicht (pragmatisch) Pantoprazol statt Omeprazol 

•dann 40mg Pantoprazol für 20mg Omeprazol ! 

• es existieren keine Belege, dass ein Wechsel von Clopidogrel auf 

Prasugrel oder Ticagrelor klinisch relevante Vorteile bietet 

61 

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Clopidogrel + ASS als Fixkombination 

• seit knapp 1 Jahr verfügbar 

–als Duoplavin® TTK 1,70€ 

–als Duocover® TTK 2,65€ 

• enthalten 100mg ASS und 75mg Clopidogrel 

• Markteinführung nach Patentauslauf 

für Clopidogrel (bzw. Einführung von 

Generika) 

• kein besonderer therapeutischer 

Stellenwert 

• Verteuerung der Therapie um 

das 3 –6fache 

• verzichtbar 

H. Wille 

H. Wille 

Tripeltherapie 

• seit der Etablierung der „dualen Plättchenhemmung“ (ASS plus 

Clopidogrel) bei koronaren Stents und akutem Koronarsyndrom 

ist die Frage, wie Plättchenhemmer mit oralen Antikoagulanzien 

kombiniert werden sollen / müssen, nicht selten 

– Indikationen für eine orale Antikoagulation sind 

• Vorhofflimmern in ca. 80% 

•venöse Thromboembolie in ca. 10% 

• Kunstklappen (ggf. + ASS) in ca. 10% 

–6‐8% der Patienten mit Indikation für koronaren Stent stehen 

unter oraler Antikoagulation (meist wegen VHF) 

–ca. 1/3 der Patienten mit VHF leidet an einer KHK 

• wie unter Nutzen‐ / Schadens‐Aspekten vorgegangen werden 

sollte, ist durch randomisierte Studien bisher (!) nicht geklärt 

63 

64

H. Wille 

Vorschläge Triple‐Therapie 

• Abschätzung der individuellen Risiken für Blutungen einerseits 

und vaskuläre Ereignisse / Embolien andererseits 

• Besprechung mit den Patienten 

• soweit beurteilbar, ist die Kombination oraler Antikoagulanzien 

mit ASS plus Clopidogrel bei streng gestellter Indikation wie VHF 

oder koronarem Stenting vertretbar 

• ausreichende Erfahrungen (Register‐Daten, Beobachtungs‐ 

Studien) liegen nur für die Kombination von Cumarinen mit ASS 

plus Clopidogrel vor 

– nicht für neue orale Antikoagulanzien Dabigatran, Rivaroxaban 

und Apixaban 

– nicht für neue Aggregationshemmer Prasugrel und Ticagrelor 

• Triple‐Therapie also nur mit Cumarinen, ASS und Clopidogrel ! 

Therapie bei KHK und VHF –kanadische LL 

H. Wille 

?? 

OAK heißt Cumarin !!! 

Dauer? Dauer? 

Can J Cardiol 2012: 28: 125 

65 

66

stabile KHK 

Therapie bei KHK und VHF –ACCP‐LL 

CHADS 2 ‐Sore ≤ 1 

CHADS 2 ‐Sore ≥ 2 

AKS ohne PCI / Stent 

CHADS 2 ‐Sore = 0 

CHADS 2‐Sore = 1 

CHADS 2‐Sore ≥2 

* ??? alternativ für 3 Mo 

H. Wille 

‐ ASS 

‐ Cumarin mit INR 2‐3 auf Dauer 

‐ ASS + Clopidogrel für 12 Mo 

‐ dann ASS allein 

‐ Cumarin mit INR 2‐3 + ASS oder 

Clopidogrel für 12 Mo* 


‐ Cumarin mit INR 2‐3 + ASS oder 

Clopidogrel für 12 Mo*; 

‐ dann Cumarin mit INR 2‐3 

Chest 2012; 141(Suppl.): e531S‐e575S 

Therapie bei KHK und VHF –ACCP‐LL 

bei Stent‐Implantation 

BMS 

DES 

‐ ASS + Clopidogrel für 

12 Mo; 


H. Wille 

CHADS 2 ≤ 1 

‐ ASS + Clopidogrel für 

12 Mo; 


CHADS 2 ≥ 2 

‐ Cumarin (INR 2‐3)+ ASS+ Clopidogrel 

für 4 Wo; 

‐ dann Cumarin (INR 2‐3)+ ASS oder 

Clopidogrel bis Mo 12*; 

‐ dann Cumarin (INR 2‐3) 

‐ Cumarin (INR 23)+ ASS+ Clopidogrel 

für 3‐6 Mo; 

‐ dann Cumarin (INR 2‐3)+ ASS oder 

Clopidogrel bis Mo 12*; 

‐ dann Cumarin (INR 2‐3) 

* ??? alternativ: gleich Cumarin nach Triple‐Therapie 

Chest 2012; 141(Suppl.): e531S‐e575S 

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H. Wille 

Vorschläge Triple‐Therapie 

• Triple‐Therapie auf jeden Fall so kurz wie möglich 

• bei akutem Koronarsyndrom Triple‐Therapie bis zu 3 Monate, 

beim STEMI bis zu 4 Wochen 

• beim Stenting unbedingt BMS wählen (soweit beeinflussbar) 

–dann reichen 4 Wochen Triple‐Therapie 

• bei DES Triple‐Therapie über 3 / 6 Monate (Paclitaxel / …rolimus) 

• elektive Stents ggf. verschieben 

• INR‐Werte 2,0 bis maximal 2,5 mit enger Überwachung 

• ASS mit maximal 100mg – besser 75mg – täglich und Clopidogrel 

mit 75mg pro Tag dosieren 

• nach der Triple‐Therapie i.d.R. alleinige orale Antikoagulation mit 

INR‐Werten 2‐3 (CHADS 2 ≥ 2) oder ASS allein (CHADS 2 = 0‐1) 

• falls Triple‐Therapie nicht vertretbar, individuell zwischen dualer 

Plättchenhemmung und Cumarin plus ASS abwägen 

H. Wille 

Vielen Dank 

für Ihre 

Aufmerksamkeit ! 

69 

70

Aggregationshemmer - Hausärzteverband Bremen eV

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