Brandenburgisches Ärzteblatt Ausgabe 03/2006

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84 Fortbildung Eigene Erfahrungen zur Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei fortgeschrittenen testikulären Keimzelltumoren mit schlechter Prognose M. May 1 , N. Peter 2 , S. Gunia 1 , H. B. Steinhauer 2 , B. Hoschke 1 1 – Urologische Klinik des Carl-Thiem-Klinikums Cottbus (Chefarzt: Dr. B. Hoschke) 2 – Zweite Medizinische Klinik des Carl-Thiem-Klinikums Cottbus (Chefarzt: Prof. Dr. H. Steinhauer) Zusammenfassung Hintergrund: Hodentumoren stellen das Paradigma einer heilbaren Krebserkrankung dar. Ca. 25 % aller Patienten sind jedoch refraktär gegenüber der Standardtherapie oder benötigen eine Behandlung, die über diese hinausgeht. Die Hochdosischemotherapie (HD-CT) ist für Patienten mit prognostisch ungünstigen Keimzelltumoren (KZT) eine vielversprechende Behandlungsform. Das Ziel dieser Untersuchung bildet die Evaluierung der Effizienz und Sicherheit einer HD-CT mit autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit fortgeschrittenem KZT im eigenen Krankengut. Material und Methode: Insgesamt 13 KZT-Patienten in der Primärindikation (n =6, Gruppe 1) oder als Salvagetherapie (n =7, Gruppe 2) wurden zwischen September 1997 und Juni 2004 durch die HD-CT mit autologer Stammzelltransplantation behandelt und retrospektiv ausgewertet (mittleres Follow-up: 18,4 Monate). Die Patienten wurden in sechs verschiedene HD-CT- Studien eingeschlossen, die stets platinhaltigen Therapieschemen wurden gemäß den Studienprotokollen appliziert. Primäre Endpunkte bildeten das mittlere Gesamt- und Ereignisfreie Überleben; die Bewertung der Remission und Toxizität erfolgte nach den Kriterien der WHO. Zur Prognoseabschätzung in der Rezidivindikation (Gruppe 2) wurde der Beyerscore herangezogen. Ergebnisse: Die Gesamtremissionsrate betrug 67% (Gruppe 1: 83%, Gruppe 2: 50%). Mittleres Gesamt- und Ereignisfreies Überleben waren 21,2 Monate respektive 16 Monate. Patienten der Gruppe 1 wiesen eine tendenziell längere Gesamtüberlebenszeit als Patienten der Gruppe 2 auf (31,3 vs. 11 Monate; p=0,136). Die Unterteilung der Patienten mit Salvagetherapie gemäß ihres Beyerscores in eine Niedrig-/ Intermediärrisikogruppe (Score 0–2) und eine Hochrisikogruppe (Score >2) ergab ein mittleres Gesamtüberleben von 14,6 vs. 6,3 Monaten (p=0,561). Brandenburgisches Ärzteblatt 3/2006 16. Jahrgang Zwei Patienten verstarben an den Behandlungsfolgen (davon einer ohne Remissionsbewertung). Hämatologische Grad 3/4-Toxizität war obligat. Periphere Neurotoxizität Grad 3 musste bei fünf Patienten (38 %) dokumentiert werden und bildete eine der relevantesten nichthämatologischen Nebenwirkungen. Schlussfolgerung: Die HD-CT mit autologer Stammzelltransplantation stellt eine Erweiterung des Therapiespektrums für Patienten mit fortgeschrittenem KZT dar. Trotz der durch die internationale Literatur bestätigten Remissionsraten von 50 bis 90 % und den daraus folgenden positiven Tendenzen müssen die Ergebnisse von prospektiv-randomisierten Studien abgewartet werden, um klare Therapieempfehlungen ableiten zu können. Keimzelltumorpatienten mit initial schlechter Prognose oder in Rezidivsituation sollten in geeigneten Zentren vorgestellt werden, die über eine Möglichkeit der interdisziplinären Kooperation zwischen Urologen, Onkologen und Strahlentherapeuten sowie die Option der HD-CT verfügen. Schlüsselwörter Hodentumor – Keimzelltumor – Hochdosischemotherapie – Überleben – Nebenwirkungen. Einführung Der testikuläre Keimzelltumor (KZT) stellt das Paradebeispiel einer durch interdisziplinäre Kooperation heilbaren soliden Krebserkrankung dar. Diagnostik und Therapie des Hodentumors gelten als beispielhaft standardisiert, darüber hinaus besitzt die S2-Leitlinie der Interdisziplinären Hodentumorgruppe der Deutschen Krebsgesellschaft internationale Anerkennung und bildet die Grundlage eines europäischen Konsensus auf der Basis einer evidenzbasierten Medizin [1]. Betrachtet man testikuläre KZT aller Krankheitsstadien, so können mit chirurgischen Maßnahmen sowie unter Nutzung der Chemo- und Strahlentherapie ca. 85 % aller Patienten von ihrer Erkrankung geheilt werden. Bei den Hodentumoren mit fehlender bzw. minimaler lymphogener Metastasierung (Stadien 1 – 2b) werden sogar Heilungsraten von mehr als 95 % erzielt [2,3]. Fortgeschrittene Hodentumoren mit ungünstiger Prognose werden durch die International Germ Cell Cancer Colloborative Group (IGCCCG) im Vorliegen eines primär mediastinalen Keimzelltumors, in der hepatischen und/oder zerebralen Metastasierung sowie in sehr stark erhöhten Tumormarkern (AFP > 10.000ng/ml oder HCG> 50.000U/l oder LDH>10x Normwertgrenze) definiert und können selbst durch interdisziplinäre, multimodale Therapieansätze in nur noch 50% geheilt werden [4]. Patienten mit einem Therapieversagen unter einem standarddosierten konventionellen Cisplatin-haltigen Chemotherapieregime bzw. Patienten mit einem Tumorrezidiv nach vorangegangener kompletter Remission unter herkömmlicher Chemotherapie weisen eine zusätzliche Kompromittierung der Prognose mit einem Langzeitüberleben um 20% auf [5]. Der Stellenwert der Hochdosis-Chemotherapie (HD-CT) mit autologer peripherer Stammzelltransplantation ist bei diesen Patientengruppen Gegenstand klinischer Studien. Zwei „Matched-pair“-Analysen zum Vergleich der Hochdosis- mit der Standardtherapie deuten an, dass eine Verbesserung der Überlebensraten um 15 bis 20% bei „Poor-prognosis“-Patienten bzw. um 10% in der Rezidivsituation durch die HD-CT erreichbar erscheint [6,7]. Die Ergebnisse dieser Analysen müssen jedoch noch durch die laufenden, randomisierten Studien bestätigt werden, bevor eine klar definierte Indikationsstellung für die HD-CT erarbeitet werden kann. Aus diesem Grund besteht die Forderung, auch weiterhin alle in Frage kommenden Patienten in die entsprechenden Studien einzuschließen (Übersicht siehe www.hodenkrebs.de). Seit Gründung der Urologischen Klinik in Cottbus konnte sich dort ein Referenzzentrum für die Therapie des testikulären KZT entwickeln, wobei alle modernen Therapiestrategien stadiengerecht zur Anwendung kommen. Darüber hinaus besitzt die Klinik eine Tumordatenbank mit prospektiv-konsekutiver Erfassung aller relevanten Patientenparameter der Diagnostik, der Therapie und des Follow-ups. Insgesamt konnte dadurch der Krankheitsverlauf von 493 Hodentumorpatienten lückenlos abgebildet werden (Stand vom 22.12.2004). Seit Mitte der 90er Jahre verfügt die Onkologische Klinik in Cottbus über die Möglichkeiten einer HD- CT mit autologer Stammzelltransplantation, die dann vorerst bei aggressiven Formen der
Non-Hodgkin-Lymphome und in der Behandlung des Plasmozytoms zur Anwendung kam. Im September 1997 wurde erstmals ein Patient mit dem Zweitrezidiv eines Keimzelltumors mittels HD-CT und autologer Stammzelltransplantation behandelt, bis Juni 2004 folgten 12 weitere Patienten. Alle 13 Patienten wurden in laufende Studienprotokolle der German Testicular Cancer Study Group eingebracht und in Absprache mit dem entsprechenden Studienzentrum therapiert. Ziel dieser Untersuchung bildete die Bewertung des Therapieerfolgs und der Komplikationen einer HD-CT mit autologem Stammzellsupport bei Patienten mit fortgeschrittenem KZT im eigenen Krankengut. Material und Methode Patienten und Behandlung: Zwischen September 1997 und Juni 2004 wurden 13 Patienten mit fortgeschrittenem KZT gemäß der Ein- und Ausschlusskriterien diverser Studienprotokolle der German Testicular Cancer Study Group in der Onkologischen Klinik des CTK Cottbus behandelt. Die Indikation zur HD-CT wurde aufgrund folgender Tumorkonstellationen gestellt: Vorliegen eines Erst- oder Zweitrezidivs nach vorheriger Remission unter konventioneller Standardchemotherapie (n =4), Nachweis eines Cisplatin-refraktären Tumors (n =3) oder initiale Manifestation als KZT mit „poor prognosis“ gemäß der Klassifikation der IGCCCG (n =6). Von den sieben Patienten mit Therapieversagen unter der Standardtherapie wiesen vier bereits zum Erkrankungsbeginn eine „poor prognosis“ auf. Alle Patienten besaßen bei Einleitung der HD-CT einen Karnofsky-Index > 60 %, eine Kreatininclearance > 70 ml/min und keine wesentlichen organischen Fehlfunktionen. Die Behandlungsprotokolle der jeweiligen Studien wurden der Ethikkommission des Landes Brandenburg und allen behandelten Patienten zur Unterschrift vorgelegt. Folgende Therapieschemata der HD-CT kamen zur Anwendung: Paclitaxel-PEI (n =4), PEI (n =4), Carboplatin-Etoposid (n =2), Carboplatin- Etoposid-Thiotepa (n =1), Carboplatin-Etoposid-Cyclophospamid (n =1) und Paclitaxel-Carboplatin-Etoposid-Ifosfamid (n =1). Die vorherige Stammzellmobilisierung erfolgte in 10 Fällen durch PEI, in 2 Fällen durch Taxol-Ifosfamid und bei einem Patienten durch PEB. Alle Patienten waren in Einzelzimmern untergebracht, die Supportivmaßnahmen (prophylaktische Antibiotikaund Antimykotikatherapie, antiemetische Medikation, Allopurinolgabe, Granulocyte colony-stimulating factor, Stammzellsupport und vorbestrahlte Blutprodukte) wurden gemäß des jeweiligen Studienprotokolls durch- geführt. Insgesamt 27 Zyklen wurden bei 13 Patienten appliziert, wobei die avisierte Maximalanzahl von 3 Zyklen nur 6 Patienten erhielten (2 x2 Zyklen und 5 x1 Zyklus). Definitionen und statistische Analyse: Die Tumorerkrankung wurde als Cisplatin-refraktär eingestuft, wenn unter konventioneller Dosierung zwar eine Erkrankungsstabilisierung oder eine Remission erreicht wurde, die jedoch nicht länger als vier Wochen anhielt. Absolut Cisplatin-refraktär waren jene Tumorerkrankungen, die unter vorausgegangener konventioneller Standardchemotherapie einen sofortigen Progress aufwiesen. Cisplatin- Sensibilität wurde den Erkrankungen attestiert, bei denen sich zumindest vier Wochen oder länger eine Remission durch ein auf Cisplatin basierendes Chemotherapieregime erreichen ließ. Alle Patienten, bei denen die HD-CT als Salvagetherapie erfolgte (n = 7), wurden gemäß des Beyer-Prognosescores klassifiziert [8]. Punktwerte für einen primären mediastinalen KZT (1 Punkt), die Erkrankungsprogression vor HD-CT (1 Punkt), das Vorliegen einer Cisplatin-refraktären (1 Punkt) bzw. absolut refraktären Erkrankung vor HD- CT (2 Punkte) und einen HCG-Wert > 1000 U/l vor HD-CT (2 Punkte) wurden zu einem Prognose-Summenscore addiert. Die im Rahmen der Stammzellmobilisierung erfolgten Chemotherapiezyklen wurden nicht als eine der HD-CT vorausgehende eigenständige Polychemotherapie bewertet. Nach jedem Therapiezyklus erfolgte ein Restaging (Allgemeinstatus, alle Hodentumormarker, CT-Thorax, CT-Abdomen, ggf. CT- Cranium oder Skelettszintigrafie) mit Evaluation des Therapieergebnisses. Die Festlegungen bezogen sich auf die akzeptierten Remissionskriterien der WHO. Bei nachgewiesener Tumorremission erfolgte die Fortführung der HD-CT um jeweils einen weiteren Zyklus, das Zyklusmaximum bildete 3. Das Gesamtüberleben bezog sich auf den Zeitraum vom Beginn der HD-CT bis zum Tod bzw. letzten Zeitpunkt des Follow-ups. Das Ereignisfreie Überleben setzte sich aus dem Intervall von der Initiierung der HD-CT bis hin zur Erkrankungsprogression, dem Tod aus anderer Ursache oder dem letzten Zeitpunkt des Follow-ups zusammen. Bei allen nicht in der Klinik verstorbenen Patienten erfolgte die Todeszeitpunktermittlung über die Dokumentation des Tumorsterberegisters des Landes Brandenburg. Eine Registrierung der Therapienebenwirkungen erfolgte gemäß den WHO-Empfehlungen zur Klassifizierung und Graduierung der Toxizität. Die Kriterien zur Beendigung der Therapie bildeten Tumorprogression, schwere Toxizität, Patientenwunsch und Erreichen der Therapieobergrenze von 3 Zyklen. Unter Anwendung der Kaplan-Meier-Methode des Statistikprogramms SPSS 11.0 ® konnten die mittlere Gesamtüberlebenszeit und die mittlere Ereignisfreie Überlebenszeit berechnet werden. Unterschiede zwischen den Therapiegruppen wurden mit dem Log- Rank-Test berechnet, Signifikanz wurde mit einem p-Wert von < 0,05 definiert. Ergebnisse Fortbildung Patientencharakteristiken: Die Patientendemografie zum Beginn der HD-CT und die Verteilung der bekannten Prognosefaktoren wurden in Tabelle 1 aufgelistet. Das Durchschnittsalter der Patienten zum Beginn der HD-CT war 35,2 (18 – 46) Jahre bei einem Median von 37 Jahren. Der Altersmedian zum Zeitpunkt des Erkrankungsbeginns betrug 35 Jahre. Zum Beginn der HD-CT waren die 7 Patienten mit Salvage-Indikation im Median mit 4 Zyklen (Range: 2 – 6) einer cisplatinhaltigen Polychemotherapie vorbehandelt (4 x initial PEB, 3x initial PEI). Kein Patient erhielt vorher eine andere HD-CT bzw. eine Paclitaxeloder Gemcitabine-haltige Chemotherapie. Therapieansprechen und Überleben: Von den 13 Patienten, die eine HD-CT erhielten, konnten nur 12 bezüglich ihrer erreichten Remissionsergebnisse ausgewertet werden. Der fehlende Patient verstarb zu früh an den Nebenwirkungen der HD-CT, so dass eine Remissionsbewertung unmöglich wurde. Bei einem anderen Patienten, der an den Folgen der Therapie verstarb (TRD), wurde in der Obduktion eine pathologische Komplette Remission (pCR) dokumentiert, so dass er mitbewertet wurde. Das Therapieansprechen der HD-CT als First-Line- und Salvage-Therapie wurde in der Tabelle 2 abgebildet. Insgesamt erreichten zwei Drittel der Patienten eine Remission durch die HD-CT. Bei einem mittleren Follow-up von 18,4 (0,5– 56,5) Monaten betrugen mittleres Gesamtüberleben und mittleres Ereignisfreies Überleben 21,2 (95%-CI: 8,3–34) Monate respektive 16 (95%-CI: 3–28) Monate für die gesamte Patientengruppe. Nach einem Jahr waren 31% am Leben und 26% lebten ohne Tumorprogression. Die 6 Patienten mit einer HD-CT als Initialtherapie bei „poor prognosis“ wiesen eine durchschnittliche Überlebenszeit von 31,3 (95%-CI: 11–51,5) Monaten auf, bei Salvagetherapie betrug die Überlebenszeit 11 (95%-CI: 0,2–21,9) Monate (p=0,136). Die Unterteilung der Patienten mit Salvagetherapie gemäß ihres Beyer-Scores in eine Niedrig-/Intermediärrisikogruppe (Score 0–2) und eine Hochrisikogruppe (Score>2) ergab ein mittleres Gesamtüberleben von 14,6 versus 6,3 Monaten (p=0,561; Abbildung 1). Brandenburgisches Ärzteblatt 3/2006 16. Jahrgang 85
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