Brandenburgisches Ärzteblatt Ausgabe 03/2006

Non-Hodgkin-Lymphome und in der Behandlung
des Plasmozytoms zur Anwendung
kam. Im September 1997 wurde erstmals ein
Patient mit dem Zweitrezidiv eines Keimzelltumors
mittels HD-CT und autologer Stammzelltransplantation
behandelt, bis Juni 2004
folgten 12 weitere Patienten. Alle 13 Patienten
wurden in laufende Studienprotokolle der
German Testicular Cancer Study Group eingebracht
und in Absprache mit dem entsprechenden
Studienzentrum therapiert.
Ziel dieser Untersuchung bildete die Bewertung
des Therapieerfolgs und der Komplikationen
einer HD-CT mit autologem Stammzellsupport
bei Patienten mit fortgeschrittenem
KZT im eigenen Krankengut.
Material und Methode
Patienten und Behandlung:
Zwischen September 1997 und Juni 2004
wurden 13 Patienten mit fortgeschrittenem
KZT gemäß der Ein- und Ausschlusskriterien
diverser Studienprotokolle der German Testicular
Cancer Study Group in der Onkologischen
Klinik des CTK Cottbus behandelt.
Die Indikation zur HD-CT wurde aufgrund
folgender Tumorkonstellationen gestellt: Vorliegen
eines Erst- oder Zweitrezidivs nach
vorheriger Remission unter konventioneller
Standardchemotherapie (n =4), Nachweis
eines Cisplatin-refraktären Tumors (n =3)
oder initiale Manifestation als KZT mit „poor
prognosis“ gemäß der Klassifikation der
IGCCCG (n =6). Von den sieben Patienten
mit Therapieversagen unter der Standardtherapie
wiesen vier bereits zum Erkrankungsbeginn
eine „poor prognosis“ auf. Alle
Patienten besaßen bei Einleitung der HD-CT
einen Karnofsky-Index > 60 %, eine Kreatininclearance
> 70 ml/min und keine wesentlichen
organischen Fehlfunktionen. Die Behandlungsprotokolle
der jeweiligen Studien
wurden der Ethikkommission des Landes
Brandenburg und allen behandelten Patienten
zur Unterschrift vorgelegt. Folgende Therapieschemata
der HD-CT kamen zur Anwendung:
Paclitaxel-PEI (n =4), PEI (n =4),
Carboplatin-Etoposid (n =2), Carboplatin-
Etoposid-Thiotepa (n =1), Carboplatin-Etoposid-Cyclophospamid
(n =1) und Paclitaxel-Carboplatin-Etoposid-Ifosfamid
(n =1).
Die vorherige Stammzellmobilisierung erfolgte
in 10 Fällen durch PEI, in 2 Fällen
durch Taxol-Ifosfamid und bei einem Patienten
durch PEB. Alle Patienten waren in Einzelzimmern
untergebracht, die Supportivmaßnahmen
(prophylaktische Antibiotikaund
Antimykotikatherapie, antiemetische
Medikation, Allopurinolgabe, Granulocyte
colony-stimulating factor, Stammzellsupport
und vorbestrahlte Blutprodukte) wurden gemäß
des jeweiligen Studienprotokolls durch-
geführt. Insgesamt 27 Zyklen wurden bei
13 Patienten appliziert, wobei die avisierte
Maximalanzahl von 3 Zyklen nur 6 Patienten
erhielten (2 x2 Zyklen und 5 x1 Zyklus).
Definitionen und statistische Analyse:
Die Tumorerkrankung wurde als Cisplatin-refraktär
eingestuft, wenn unter konventioneller
Dosierung zwar eine Erkrankungsstabilisierung
oder eine Remission erreicht wurde, die
jedoch nicht länger als vier Wochen anhielt.
Absolut Cisplatin-refraktär waren jene Tumorerkrankungen,
die unter vorausgegangener
konventioneller Standardchemotherapie einen
sofortigen Progress aufwiesen. Cisplatin-
Sensibilität wurde den Erkrankungen attestiert,
bei denen sich zumindest vier Wochen
oder länger eine Remission durch ein auf Cisplatin
basierendes Chemotherapieregime erreichen
ließ. Alle Patienten, bei denen die
HD-CT als Salvagetherapie erfolgte (n = 7),
wurden gemäß des Beyer-Prognosescores
klassifiziert [8]. Punktwerte für einen primären
mediastinalen KZT (1 Punkt), die Erkrankungsprogression
vor HD-CT (1 Punkt), das
Vorliegen einer Cisplatin-refraktären (1 Punkt)
bzw. absolut refraktären Erkrankung vor HD-
CT (2 Punkte) und einen HCG-Wert > 1000
U/l vor HD-CT (2 Punkte) wurden zu einem
Prognose-Summenscore addiert. Die im Rahmen
der Stammzellmobilisierung erfolgten
Chemotherapiezyklen wurden nicht als eine
der HD-CT vorausgehende eigenständige
Polychemotherapie bewertet.
Nach jedem Therapiezyklus erfolgte ein Restaging
(Allgemeinstatus, alle Hodentumormarker,
CT-Thorax, CT-Abdomen, ggf. CT-
Cranium oder Skelettszintigrafie) mit
Evaluation des Therapieergebnisses. Die
Festlegungen bezogen sich auf die akzeptierten
Remissionskriterien der WHO. Bei
nachgewiesener Tumorremission erfolgte die
Fortführung der HD-CT um jeweils einen
weiteren Zyklus, das Zyklusmaximum bildete
3. Das Gesamtüberleben bezog sich auf den
Zeitraum vom Beginn der HD-CT bis zum Tod
bzw. letzten Zeitpunkt des Follow-ups. Das
Ereignisfreie Überleben setzte sich aus dem
Intervall von der Initiierung der HD-CT bis
hin zur Erkrankungsprogression, dem Tod
aus anderer Ursache oder dem letzten Zeitpunkt
des Follow-ups zusammen. Bei allen
nicht in der Klinik verstorbenen Patienten erfolgte
die Todeszeitpunktermittlung über die
Dokumentation des Tumorsterberegisters des
Landes Brandenburg. Eine Registrierung der
Therapienebenwirkungen erfolgte gemäß
den WHO-Empfehlungen zur Klassifizierung
und Graduierung der Toxizität. Die Kriterien
zur Beendigung der Therapie bildeten
Tumorprogression, schwere Toxizität, Patientenwunsch
und Erreichen der Therapieobergrenze
von 3 Zyklen.
Unter Anwendung der Kaplan-Meier-Methode
des Statistikprogramms SPSS 11.0 ®
konnten die mittlere Gesamtüberlebenszeit
und die mittlere Ereignisfreie Überlebenszeit
berechnet werden. Unterschiede zwischen
den Therapiegruppen wurden mit dem Log-
Rank-Test berechnet, Signifikanz wurde mit
einem p-Wert von < 0,05 definiert.
Ergebnisse
Fortbildung
Patientencharakteristiken:
Die Patientendemografie zum Beginn der
HD-CT und die Verteilung der bekannten
Prognosefaktoren wurden in Tabelle 1 aufgelistet.
Das Durchschnittsalter der Patienten
zum Beginn der HD-CT war 35,2 (18 – 46)
Jahre bei einem Median von 37 Jahren. Der
Altersmedian zum Zeitpunkt des Erkrankungsbeginns
betrug 35 Jahre. Zum Beginn
der HD-CT waren die 7 Patienten mit Salvage-Indikation
im Median mit 4 Zyklen
(Range: 2 – 6) einer cisplatinhaltigen Polychemotherapie
vorbehandelt (4 x initial PEB,
3x initial PEI). Kein Patient erhielt vorher
eine andere HD-CT bzw. eine Paclitaxeloder
Gemcitabine-haltige Chemotherapie.
Therapieansprechen und Überleben:
Von den 13 Patienten, die eine HD-CT erhielten,
konnten nur 12 bezüglich ihrer erreichten
Remissionsergebnisse ausgewertet werden.
Der fehlende Patient verstarb zu früh an
den Nebenwirkungen der HD-CT, so dass
eine Remissionsbewertung unmöglich wurde.
Bei einem anderen Patienten, der an den Folgen
der Therapie verstarb (TRD), wurde in
der Obduktion eine pathologische Komplette
Remission (pCR) dokumentiert, so dass er
mitbewertet wurde. Das Therapieansprechen
der HD-CT als First-Line- und Salvage-Therapie
wurde in der Tabelle 2 abgebildet. Insgesamt
erreichten zwei Drittel der Patienten
eine Remission durch die HD-CT.
Bei einem mittleren Follow-up von 18,4 (0,5–
56,5) Monaten betrugen mittleres Gesamtüberleben
und mittleres Ereignisfreies Überleben
21,2 (95%-CI: 8,3–34) Monate respektive
16 (95%-CI: 3–28) Monate für die
gesamte Patientengruppe. Nach einem Jahr
waren 31% am Leben und 26% lebten ohne
Tumorprogression. Die 6 Patienten mit einer
HD-CT als Initialtherapie bei „poor prognosis“
wiesen eine durchschnittliche Überlebenszeit
von 31,3 (95%-CI: 11–51,5) Monaten auf,
bei Salvagetherapie betrug die Überlebenszeit
11 (95%-CI: 0,2–21,9) Monate (p=0,136).
Die Unterteilung der Patienten mit Salvagetherapie
gemäß ihres Beyer-Scores in eine Niedrig-/Intermediärrisikogruppe
(Score 0–2)
und eine Hochrisikogruppe (Score>2) ergab
ein mittleres Gesamtüberleben von 14,6 versus
6,3 Monaten (p=0,561; Abbildung 1).
Brandenburgisches Ärzteblatt 3/2006 16. Jahrgang
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