INHALATIONSTOXIKOLOGIE - Universität Wien

INHALATIONSTOXIKOLOGIE
a.o. Univ.Prof. Dr. Wilfried Bursch
Medizinische Universität Wien
Klinik für Innere Medizin I
Abtl. Institut für Krebsforschung
FE Sicherheit von Chemikalien und
Krebsprävention
Tel. ++43-1-4277 65139
e-mail: wilfried.bursch@meduniwien.ac.at
ANGELIKA KAUFFMANN
(self portrait, about 1770, during her stay in England)
A.K. aus London: Aller Libster Vatter ...noch einß
welches mir große sorge geben würde, ihr seynd der
hiesigen luft, und daß Clima nicht gewont-wir seyend
schon sbät in der Zeit, wir haben hir schon der mänge
nebeliger finsterer tage-der tampf von den Kollen [Smog]
ist gar nicht angenem- und besorge ihrKonten Krankh werden
waß wer das for ein Creutz...
Toxizität von Partikeln
Erhöhte Sterblichkeit bei Smog (London1952)
Anzahl der
Todesfälle
Inversionswetterlagen können die
Situation drastisch verschärfen.
Es kommt zur Anreicherung der
Gefahrstoffe.
Betroffen sind meist:
Alte
Geschwächte
Kranke
Bronchitis
Koronarerkrankungen
Myokarddegeneration
Schlaganfälle
Lungenentzündungen
Atemwegstuberkulose
Grippe
KFZ-Unfälle
(aus Logan, The Lancet, 244, 336, 1953 Mortality in the London fog incident)
1
2
3
1

Luftschadstoffe / Atemgifte wirken auf
• Atemwege
• Lunge
• Gastransport im
Blut
• Zellatmung
RESPIRATORISCHER TRAKT:
anatomische und physiologische Grundlagen
Epiglottis
Larynx
Trachea
Bronchien
Lungenfunktionen
• Gasaustausch
• Blutreservoir
• Regulation des Säure-Basen-Hauhaltes
• Biochemisch: Entgiftung / Giftung
• Immunologische Kompetenz
Oberfläche
ca 50-100 m²
4
5
6
2

Kapillarnetz
Bronchiolus
Arterie
Alveolen
Ductus
Alveolaris
Alveolarseptum
Vene
Endverwzeigungen der kleinen Atemwege mit (teilweise eröffneten) Alveolen und
Gefäßen, modifiziert nach Benninghoff.
Bronchialepithelien
Bronchialepithel
G= schleimproduzierende Goblet Zellen
Airway Epithelium
Schleimreste
Bürstensaumzelle
Epithelium lining a large bronchiole. Note ciliated, non-ciliated secretory
(arrows), and basal cells.
Rat. Glycol methacrylate stained with methylene blue-basic fuchsin (MBBF).
Bar: 20µm.
7
8
9
3

Airway Epithelium
Small bronchiole lined by ciliated and dome-shaped non-ciliated Clara
cells (arrows).
Rat. Clycol methacrylate; MBBF. Bar: 20 µm.
Wo werden die Atemgase ausgetauscht?
Alveolarraum
Epithelzelle
interstitieller Raum
(Zwischenzellraum)
O 2
Endothelzelle
Capillarlumen
CO 2
Erythrocyt
Makrophage (auf Glasplatte)
Elektronenmikroskopie
(29.000-fach)
10
11
12
4

%
20
15
10
5
Makrophagen im Lungengewebe
(aus Gehr&Crapo, in Toxicology of the Lung, 1988, S33)
0
Pavian Lungen- NichtR verm. NR Raucher
/Ratte resektion A u t o p s i e n
Reinigungsmechanismen
• Blasen, Niesen, Husten
• Zilienbewegung
• Schleimproduktion
(Geschwindigkeit: 0,1 – 1 mm/Minute)
Wie wirksam sind die Reinigungsmechanismen?
Arbeiter im Kohlenbergbau
Lebenszeitbelastung: ca 6000 g Kohlenstaub
in der Lunge post mortem nur ca. 100 g (~ 2%) (Hodgson)
Tief eingedrungen Partikel: nur ca 20% in 24 Std.
- Rest sehr langsam:
Löslichkeit der Substanz in der Lungenflüssigkeit
- Dauernder Verbleib von Staubpartikel bei Aufnahme
in Zellen, die nicht abgestoßen werden
- Bindegewebsproliferation: Staubflecken und Knoten
13
14
15
5

Raucher Nichtraucher
Physiologische Bestimmungsgrößen, die in
Toxizitätsstudien verwendet werden
Aus: Lehrbuch der Toxikologie, Marquardt, Schäfer, 2.Auflage, 2004
Atemphysiologische Kenngrößen
Aus: Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen,
18
Thews.,Mutscher Vaupel, 5. Aufl. WVG mbh, Stuttgart 1999
16
17
6

Atemphysiologische Kenngrößen (Altersabhängigkeit )
Welches Volumen atmet man täglich ein?
Belastung
Ruhe
Arbeit, leicht
Arbeit, schwer
Durchschnittliche Werte für Erwachsene
Atem-
Minuten-
Volumen
(L/min)
10
20
30
täglich eingeatmetes
Gesamtvolumen (m³)
14
19*
meist rechnet man mit 20
24*
(*8 Std Arbeit und 16 Std Ruhe)
Dosisberechnung für inhalierte Stoffe
Inhalationsdosis = Konzentration in der Umgebungsluft
x inhaliertes Vol. pro Zeit (Stunden, Tage)
x Inhalationsdauer (Stunden, Tage)
/ Körpergewicht
Beispiel Kohlenstaub: 4000 µg/m³ (MAK-Wert)
20 m³ / Tag
5 Tage (Arbeitswoche)
80 kg Körpergewicht
Inhalationsdosis =
4000 x 20 x 5 / 80 = 5000 µg/kg oder 5 mg/kg
19
20
21
7

Welches sind die wichtigsten Gefahrstoffe der Luft?
Kohlenmonoxid
58%
Berechnet aus Emissionsdaten für Österreich (UBA 1999)
Gefahrstoff
Stickstoffdioxid
Ozon
Phosgen
Schwefeldioxid
Formaldehyd
Schwefeldioxid
3%
Stickstoffdioxid
11%
NMVOC
25%
Staub PM10
3%
NMVOC=non methane volatile organic carbon
PM10 = particulate matter

Wirkungen von Lungenreizstoffen
Substanzeigenschaften (allgemein):
- reaktionsfähig
- denaturieren Protein
- zytotoxisch: reizend und ätzend
- entzündungsauslösend
Was bestimmt die Angriffsorte von Reizgasen?
Wasserlöslichkeit
hoch
mittel
gering
Air space
Mucus
Epithelial cells
Blood vessel
Angriffsort
Auge
Rachenraum
Kehlkopf,
obere
Luftwege
Bronchien
Bronchiolen
Bronchiolen
Lungenbläschen
Blutkapillaren
Reizgase
NH 3 ,
HCl,
H 2 CO,
Acrolein
SO 2 ,
Cl 2 , Br 2 ,
Isocyanate
Ozon,
O 2 -Überdruck,
NO 2 ,
Phosgen
Damage of Airway Epithelium:
Water solubility
Water soluble Water insoluble
Schädigungen
25
Verätzung der oberen
Epithelschichten,
Entzündungen,
Narbenbildungen
Kehlkopf:
Stimmritzenkrampf,
Glottisödem
Schleimabsonderung
Hustenreiz, Bronchokonstriktion,
- spasmus
Bronchitis,
Peribronchitis,
Bronchopneumonie
Übertritt durch die
Lungenbläschen an die
Kapillarwand, Schädigung
der Kapillaren
Ablauf der Ereignisse,
bis zum Lungenödem
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Water soluble molecules dissolve in aqueous mucus, diffuse into tissue and blood circulation.
Water insoluble molecules cannot pass aqueous mucus and thus, reach deeper regions of
respiratory tract. Medinsky, CIIT 1996
27
9

Was bestimmt die Angriffsorte von Reizgasen?
Wasserlöslichkeit
hoch
mittel
gering
Angriffsort
Auge
Rachenraum
Kehlkopf,
obere
Luftwege
Bronchien
Bronchiolen
Bronchiolen
Lungenbläschen
Blutkapillaren
Reizgase
SO 2 ,
Cl 2 , Br 2 ,
Isocyanate
Schädigungen
Schleimabsonderung
Hustenreiz, Bronchokonstriktion,
- spasmus
Bronchitis,
Peribronchitis,
Bronchopneumonie
Schwefeldioxid: Konzentrationen und Wirkungen
Konzentration (mg/m³) SO 2 -WIRKUNGEN
0,625 - 1,25 Bronchokonstriktion bei Asthmatikern
0,75 - 3,75 Wahrnehmungsgrenze (Geruch, Geschmack)
1,3 MAK-Wert, entsprechend 0,5 ppm (2009)
2,5 Bronchokonstriktion bei empfindlichen Individuen
2,5 - 20 Zunahme der Atem- und Pulsfrequenz
5 - 6,5 Reizung der Augen und Atemwege
12,5 Bronchokonstriktion bei Normalpersonen
50 heftige Reizsymptome
125 starke Schleimhautreizungen an Augen, Atemwegen; Lungenblutungen
und Ödeme; Stimmritzenkrampf, Erstickungsgefahr
höchste Konzentration
optimale Temperatur
relative Luftfeuchte
Wetterlage
CHARAKTERISTIKA VON SMOG
(AUS SMOKE UND FOG)
chemische Eigenschaften
Hauptkomponenten
hauptsächliche Herkunft
"LONDON"
morgens
ca 5°C
hoch
Nebel
reduzierend
SO 2 , HSO 3 -
Heizung
S M O G T Y P
"LOS ANGELES"
mittags
ca 30°C
niedrig
klarer Himmel
oxidierend
O 3 , NO, NO 2 ,
Peroxyacetylnitrat
(PAN)
Autoabgase, Industrie
28
29
(nach Elstner, 1984) 30
10

Was bestimmt die Angriffsorte von Reizgasen?
Wasserlöslichkeit
O 2
O 3
hoch
mittel
gering
OZONE
UV-radiation
Angriffsort
Auge
Rachenraum
Kehlkopf,
obere
Luftwege
Bronchien
Bronchiolen
Bronchiolen
Lungenbläschen
Blutkapillaren
radiation
intensity
Reizgase
Ozon,
O 2 -Überdruck,
NO 2 ,
Phosgen
Schädigungen
Übertritt durch die
Lungenbläschen an die
Kapillarwand, Schädigung
der Kapillaren
Ablauf der Ereignisse,
31
bis zum Lungenödem
wave length
Ozone formation in TROPOSPHERE
NO 2
NO
emissions
1) NO2 + hν NO + O
2) O + O2 O3 3) O 3 + NO NO 2 + O 2
OH
HO 2
(O 2 )
emissions
KW, CO
CO 2 , H 2 O
Equilibrium:
[O3 ] = k x [NO [NO2 ]
[NO]
OH : hydroxyl-radical
O 2 H: peroxide-radical
32
KW=Kohlenwasserstoffe,
hydrocarbons
33
11

∆SRaw
(cmH 2 O.sec)
1,6
1,2
0,8
0,4
0
Lung resistance
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4
Ozonkonzentration (ppm)
Toxicology of the Lung, 1988
Effects of Ozone
∆FEV
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
Forced Expiratory Volume
in 1 second
Health outcomes associated with controlled ozone
exposures
Health outcome
Change in FEV 1 (active, healthy,
outdoors, most sensitive 10% of
young adults and children:
5%
10%
20%
Increase in inflammatory changes
(neutrophil influx) (healthy young adults
at >40 litres/minute outdoors)
2-fold
4-fold
8-fold
Ozone concentration (µg/m 3 ) at which
the health effect is expected
Averaging time
1 hour
250
350
500
400
600
800
Averaging time
8 hours
120
160
240
180
250
320
Health outcomes associated with changes in ambient
ozone concentration in epidemiological studies
Ozone concentration (µg/m3 Health outcome
) at which the
health effect is expected
Increase in symptom
exacerbations among adults or
asthmatics (normal activity)
25%
50%
100%
Increase in hospital admissions for
respiratory conditions
2-fold
4-fold
8-fold
Averaging time
1 hour
200
400
800
30
60
120
Averaging time
8 hours
100
200
300
25
50
100
34
35
36
12

Formation
Decompoistion
Ozone: STRATOSPHERE
O 2 + hν O + O
(bis 242 nm)
O + O 2 O 3
O 3 + hν O 2 + O (1D) bis < 310 nm
O 2 + O (3P) bis > 310 nm
O(3P) less reactive than O(1D)
O(1D)
FCKW + hν ClO
O + ClO Cl + O 2
O3 + CL ClO + O 2
O + O 3 2O 2
EU Air Quality Directive: OZONE
EU Air Quality Directive: OZONE
37
38
39
13

Foto: ESA
RED: Major NO-sources
Vorkommen,
Entstehung
in wässriger
Lösung
Farbe
Wirkung
EU Air Quality Directive: OZONE
NITRIC OXIDES
NO-emissions
Stickstoffoxide
NO
Hochtemperaturverbrennungsprozesse
HNO 2
farblos
keine Reizwirkung
Gefäßerweiterung
NO 2
NO 2 N 2 O 4
HNO 3
braun
Reizgas,
Lungenödem
Oxidation an der Luft:
2 NO + O2 2 NO2 = Nitrose Gase (NOx)
bei niedrigen Konzentrationen sehr langsam
N2O Abbau von Dünger,
aus Kat - KFZ
farblos
narkotisch: Lachgas
Treibhausgas
40
41
42
14

Entstehung von nitrosen Gasen
Bei Einwirkung von konzentrierter Salpetersäure auf
Metalle, Kohle, Holz, Papier, Stroh
- bei der Metallbeize („Gelbbrennen“ des Messings)
- bei der Kupferstecherei
- in Scheideanstalten
- beim Aufwischen verschütteter Salpetersäure mit Lappen oder
Sägespänen
- beim Nitrieren in der chemischen Industrie
- in Sprengstoff und Zelluloidfabriken
- beim Elektroschweißen und mit dem Acetylen-Sauerstoffgerät
- Anwärmen von Tanks mit Schweißbrennern
vor der Aufbringung von Kunststoffbelägen
- Verpuffung von Nitrosprengstoffen:
Gasgemisch aus CO, HCN und NO2 R'
Einfluss des KFZ Verkehrs auf die Luftgüte
SO2 NO2 NO
µg/m³ Luft
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Daten der Messung am Hietzinger Kai
Wien
Marathon
CO
NO
NO 2
SO 2
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Uhrzeit
Zerstörung ungesättigter Fettsäuren durch NO 2
in Zellmembranen
C
NO 2
C
C C
R''
H
H O
O
C C
NO2 O O
Propagation
R'
O O
R''
C C
H
H
C C
NO2 O O
Lipidperoxidation, Membranschädigung
H
R''
R'
7
6
5
4
3
2
1
0
H-Abstraktion
CO mg/m³ Luft
H
H
R' R''
H
H
43
44
45
15

Ähnlich wirkt Ozon und schädigt den Atemtrakt
1. Ozonspaltung:
C C +
Olefin
Cerebrosid
(Glykolipid)
O O O
O O O
O z o n
O
O O
C C
Primärozonid
1,2,3-Trioxolan
Phosphatidylcholin
O
H C
O
O
+ C
"Criegee
Zwitterion"
O O
C C
O
Ozonid
1,2,4-Trioxolan
Membranlipide
2. Additionsreaktionen:
OH
OOH C
+ HOH
+ ROH
+ RCOOH
OOH
C O R
C O
+
H2O
OOH
C O C
O
R
Ungesättigte Fettsäuren in den Membranlipiden
z.B. im endoplasmatischen Retikulum der Leber
H3C
H3C
H 3C
H3C
17% Arachidonsäure C20: 4n-6
10% Linolsäure C18: 2n-6
COOH
COOH
5% Linolensäure C18: 3n-3
5% Dokosahexaensäure C22: 6n-3
COOH
COOH
46
47
48
16

Wie entsteht ein toxisches Lungenödem?
NO2 tritt durch die Deckzellen der
Lungenbläschen (Alveolarepithel)
NO2 reagiert mit ungesättigten Lipiden
Entzündung der Kapillarwand mit Austritt
von Zellflüssigkeit
Alveolarepithel
Erhöhte Permeabilität der Kapillarwand
Plasma tritt in den Zwischenzellraum über
Anschwellen des Alveolarepithels Kapillare
Lymphe
Zwischenzellraum
(aus Forth, et al. 1999, Pharmakol. u. Toxikol.)
Wie entsteht ein toxisches Lungenödem?
Verlängerung der Diffusionsstrecke für O 2 und CO 2
Zuerst Abfluss der Ödemflüssigkeit über Lymphspalten
Dann Flüssigkeitsrückstau und
zunehmende Kapillarerweiterung
Lymphe
Sauerstoffmangel und CO2 – Überschuss: Azidose und
verstärkter Atemantrieb
Übertritt von Ödemflüssigkeit in die Lungenbläschen (Alveolen)
(aus Forth, et al. 1999, Pharmakol. u. Toxikol.)
Blutschaum
Inhalative Vergiftungen bei Bränden
49
50
51
17

Brandgut
Toxisch relevante Brandprodukte
bei jedem Brandgut
Wolle, Seide, Polyacrylnitril
Polyvinylchlorid (PVC)
Zellulose, Papier
Nitrocellulose, Polyamide
Natur- und Kunstfasern
Fette, Öle, Baumwolle
Polyurethanschaum
Kunstharze, Wolle, Seide,
Chlorierte Kohlenwasserstoffe
Teflon
Brandprodukte
Kohlenmomoxid
Cyanwasserstoff
Chlorwasserstoff
Formaldehyd
Nitrose Gase
Schwefeldioxid
Acrolein
Isocyanate
Ammoniak
Phosgen
Fluorwasserstoff
52
18