Lebensmitteltoxikologie - Institut für Lebensmittelchemie und ...
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<strong>Lebensmitteltoxikologie</strong><br />
<strong>Institut</strong> <strong>für</strong> <strong>Lebensmittelchemie</strong> <strong>und</strong> Toxikologie<br />
Prof. Dr. D. Marko
Lehrbücher zur Vorlesung<br />
G. Eisenbrand, M. Metzler, Toxikologie <strong>für</strong> Naturwissenschaftler <strong>und</strong> Mediziner.<br />
F. J. Hennecke 3. Auflage, Wiley-VCH 2005<br />
W. Dekant, S. Vamvakas Toxikologie <strong>für</strong> Chemiker <strong>und</strong> Biologen.<br />
Spektrum Akademischer Verlag<br />
H. Greim, E. Deml Toxikologie. Eine Einführung <strong>für</strong> Naturwissenschaftler<br />
<strong>und</strong> Mediziner.<br />
Wiley-VCH<br />
H. Marquardt, S.G. Schäfer Lehrbuch der Toxikologie.<br />
BI Wissenschaftsverlag<br />
M. Amdur, J. Doull, Casarett and Doull‘s Toxicology. The Basic Science of Poisons.<br />
C. D. Klaassen Pergamon Press
Einführung <strong>und</strong> Resorption
Toxikologie<br />
• Wissenschaft von den schädlichen Wirkungen chemischer Stoffe auf<br />
lebende Systeme (Mensch <strong>und</strong> Umwelt)<br />
• Hat die Aufgabe Schadwirkungen von chemischen Substanzen zu<br />
erkennen, zu beschreiben, den Mechanismus <strong>und</strong> das Risiko zu ermitteln<br />
<strong>und</strong> die Schädigung zu verhindern<br />
• Ist eine interdisziplinäre Wissenschaft<br />
– Chemische, medizinische, biologische Fächer<br />
• Unterteilt sich in verschiedene Bereiche wie Arzneimitteltoxikologie,<br />
Pestizidtoxikologie, Umwelttoxikologie, <strong>Lebensmitteltoxikologie</strong> usw.
Pathologie<br />
Chemie<br />
Bezug der Toxikologie zu anderen Fächern<br />
Beschreibung<br />
morphologischer<br />
Veränderungen<br />
Synthetika<br />
Naturstoffe<br />
Stoffkonzentration<br />
Metaboliten<br />
Physiologie<br />
Pharmakologie<br />
Wirkungsorte<br />
Mechanismen auf<br />
Organ- <strong>und</strong> Zellebene<br />
Toxikologie<br />
Molekularer<br />
Wirkmechanismus<br />
Metabolismus<br />
Analytische Chemie Biochemie<br />
Vergiftungs-<br />
Ursachen<br />
Giftnachweis<br />
Akute Vergiftung<br />
Therapie<br />
Giftinformation<br />
chemische<br />
Mutagenese<br />
Gerichtsmedizin<br />
Innere Medizin<br />
Genetik
Toxikokinetik:<br />
Gr<strong>und</strong>lagen<br />
• Bewegung von toxischen Stoffen im Organismus<br />
• Kinetisches Verhalten einer Substanz unabhängig von biologischer Wirkung<br />
Resorption<br />
Verteilung<br />
Biotransformation<br />
Speicherung<br />
Exkretion<br />
Toxikodynamik:<br />
Toxikokinetik <strong>und</strong> Toxikodynamik<br />
• Beschreibt Wirkungsart <strong>und</strong> Wirkungsstärke des Stoffes auf den Organismus<br />
TK + TD beschreiben Ausmaß toxischer Wirkung einer Substanz
Toxikokinetische <strong>und</strong> toxikodynamische Phase bei der<br />
Wechselwirkung einer Substanz mit dem Organismus<br />
Toxikokinetik Toxikodynamik<br />
resorptive<br />
Verfügbarkeit<br />
Resorption<br />
Verteilung<br />
Biotransformation<br />
Exkretion<br />
biologische<br />
Verfügbarkeit<br />
Rezeptor-Wechselwirkung<br />
Chemische Läsion<br />
Effekt
Abhängigkeit der biologische Wirkung eines Stoffes von<br />
seiner Aktivität (A) <strong>und</strong> Konzentration (K) sowie der<br />
Empfindlichkeit (E) des Organismus<br />
Gilt <strong>für</strong> reversible toxische Wirkungen:
Arten <strong>und</strong> Charakteristika von Wirkungen<br />
Unterscheidung nach zeitlichen <strong>und</strong> räumlichen Zusammenhang<br />
Exposition Wirkungsart Stoffbeispiel toxische Wirkung<br />
akut lokal (d.h. an der Chlorgas Lungenschaden<br />
Einwirkungsstelle)<br />
systemisch Arsenwasserstoff Hämolyse<br />
Quecksilbersalze Nierenschaden<br />
gemischt Stickoxide Lungenschäden<br />
Methämoglobinämie<br />
chronisch lokal Schwefeldioxid Bronchitis<br />
systemisch Benzol, Vinylchlorid Leukämie, Leberkrebs<br />
gemischt Tabakrauch Lungen-, Blasenkrebs<br />
Mechanismus der Wirkung:<br />
reversibel - irreversibel<br />
primär - sek<strong>und</strong>är
Abhängigkeit einer reversiblen <strong>und</strong> primären Substanzwirkung<br />
von der Konzentration des Stoffes am Wirkort<br />
Für primäre <strong>und</strong> reversible Wirkung besteht direkter Zusammenhang von<br />
Wirkungsdauer <strong>und</strong> Wirkungsstäre mit Konzentration des Wirkstoffes am Wirkort<br />
Wirkungsstärke<br />
Konzentration<br />
am Wirkort<br />
Wirkungsdauer<br />
maximale<br />
Wirkungsstärke<br />
minimal wirksame<br />
Konzentration<br />
Zeit
100%<br />
50%<br />
ED 50<br />
1 2 3 4 5 6 Dosis<br />
Dosis-Wirkungs-Kurven<br />
→ Quantitative Erfassung der Wirkung eines Stoffes auf den Organismus<br />
ED 50 = effektive Dosis <strong>für</strong> 50 % Wirkung<br />
Steile Kurve = Organismus reagiert empfindlich auf Veränderungen Dosis<br />
Flacher Verlauf = eher träge Reaktion des Organismus<br />
Wirkung Wirkung<br />
100%<br />
50%<br />
ED 50<br />
0.1 1 10 100 log Dosis<br />
doppelt-linear halblogarithmisch
Wege der Resorption, Verteilung <strong>und</strong><br />
Ausscheidung von Fremdstoffen<br />
• Um toxische Wirkung zu entfalten muss der Stoff seinen Wirkort erreichen<br />
Orale Einnahme<br />
Magen-Darm-Trakt<br />
Magen-Darm-Trakt<br />
Fäces<br />
Galle<br />
Pfortaderblut<br />
Leber<br />
Niere<br />
Harn<br />
Inhalation<br />
Lunge Haut<br />
Blut <strong>und</strong><br />
Lymphe<br />
Lunge<br />
Dermale Exposition<br />
Atemluft<br />
Verschiedene Organe<br />
(Fettgewebe,<br />
Knochen, Auge)<br />
Sekretorische Drüsen<br />
Sekrete
Möglichkeiten des Durchtritts von Stoffen<br />
durch biologische Membranen<br />
Stoffbewegung durch biolog. Membranen<br />
• Besteht aus Lipiddoppelschicht
Das fluid mosaic-Modell der Zellmembran<br />
• eingelagerte Proteine<br />
• können Hohlräume bilden → Kanälchen <strong>für</strong> hydrophile<br />
Substanzen durch Lipidfilm
Möglichkeiten des Durchtritts von Stoffen<br />
durch biologische Membranen<br />
1. 2. 3. 4.<br />
• <strong>für</strong> Resorption von Fremdstoffen 1,2 geringe Rolle da Stoffe meist groß <strong>und</strong><br />
unpolar <strong>und</strong> keine Affinität zu Carrierproteinen
Resorptionswege<br />
1. Resorption aus dem Gastrointestinal-Trakt (Magen Darm Trakt)<br />
2. Resorption über die Haut<br />
3. Resorption aus der Lunge
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt)<br />
In welchem Abschnitt des GIT Resorption nach<br />
oraler Einnahme stattfindet abhängig von:<br />
1.) Substanz<br />
2.) Eigenschaften der verschiedenen Teile des<br />
GIT<br />
Oberfläche<br />
lokaler pH-Wert<br />
Verweildauer<br />
Durchblutung
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt)<br />
Rachen<br />
(6,2 - 7,2)<br />
Duodenum<br />
(4,8 - 8,2)<br />
Rektum<br />
(7,8)<br />
Speiseröhre<br />
(4 - 7,2)<br />
Magen<br />
(1,0 - 3,0<br />
nüchtern bis 7,0)
pH-Wert Anilin Benzoesäure<br />
(pKa 5) (pKa 4)<br />
in % nicht-ionisierter Form<br />
1 0,01 99,9<br />
2 0,1 99<br />
3 1 90<br />
4 10 50<br />
5 50 10<br />
6 90 1<br />
Einfluss des Ionisationsgrades auf die<br />
Resorption von Anilin <strong>und</strong> Benzoesäure<br />
7 99 0,1
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt)<br />
Rachen<br />
(6,2 - 7,2)<br />
Duodenum<br />
(4,8 - 8,2)<br />
Ileum, Jejunum<br />
(7,6)<br />
Rektum<br />
(7,8)<br />
Speiseröhre<br />
(4 - 7,2)<br />
Magen<br />
(1,0 - 3,0<br />
nüchtern bis 7,0)
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt)<br />
• Nichtionisierbare lipophile Fremdstoffe<br />
Dünndarm bevorzugter Ort der Resorption!<br />
Innere Oberfläche durch Auffaltung stark vergrößert <strong>und</strong> hohe Verweildauer<br />
• Sehr polare Fremdstoffe<br />
Werden im GIT praktisch nicht resorbiert <strong>und</strong> verlassen nach oraler Einnahme den<br />
Körper mit Fäces
1. Gastrointestinal-Trakt (Magen-Darm-Trakt)<br />
Stoffe die im Magen oder<br />
Dünndarm resorbiert:<br />
über Pfortader zur<br />
Leber, Substanz passiert<br />
Leber bevor sie andere<br />
Organe erreicht!<br />
gut metabolisierbare<br />
Stoffe können bei erster<br />
Leberpassage vollständig<br />
verstoffwechselt werden<br />
„First-Pass-Effekt“
Blutkreislauf<br />
Verteilung im Organismus<br />
Kleiner Kreislauf:<br />
Resorbierte Substanz vollständig durch Lunge<br />
Großer Kreislauf:<br />
Stoff bevorzugt durch gut durchblutete Organe<br />
Wie Niere, Leber, Hirn<br />
Wichtig <strong>für</strong> Verteilung:<br />
1) Durchblutung<br />
2) Kapillartypen<br />
3) Bindung an Plasmaproteine<br />
Parallel zur Umverteilung:<br />
Metabolismus<br />
Ausscheidung
Verteilung im Organismus<br />
1. Durchblutung verschiedener Organe<br />
Durch- Organgewicht mL Blut Gesamtblut<br />
blutung (min x kg) (%) (% des KG)<br />
Lunge 5000 100 1<br />
gut Nieren 4500 22 0,3<br />
Herzmuskel 800 5 0,4<br />
Magen, Darm, Leber 750 20 3,5<br />
Gehirn 550 15 2<br />
mittel Haut 50 5 7<br />
Skelettmuskel 30 15 43<br />
schlecht Fettgewebe 5 2 15<br />
Bindegewebe 10 1 7
Blutkreislauf<br />
Verteilung im Organismus<br />
Aufnahme in Gewebe abh.<br />
„Affinität“ zur Substanz<br />
z.B. sehr lipophile Stoffe zum Fettgewebe<br />
TCDD zur Leber<br />
•Abgabe aus affinen Geweben oft verzögert<br />
•Wiederholte Exposition → Akkumulation<br />
•ohne Affinität diff<strong>und</strong>iert Stoff nach Absinken<br />
der Blutkonz. ins Blut zurück <strong>und</strong><br />
wird auf schlechter durchblutete Gewebe umverteilt
Verteilung im Organismus<br />
Umverteilung lipophiler Stoffe
Verteilung im Organismus<br />
2. Unterschiedliche Kapillartypen<br />
• Für Übertritt aus Blutkapillare in den Interzellularraum des Gewebes muss Substanz<br />
die Endothelzellen <strong>und</strong> Basalmembran des Blutgefäßes passieren!<br />
1. Diskontinulierlich<br />
Endothelzellen als auch Basalmembran haben offene<br />
Lücken<br />
Auch polare Stoffe können leicht durchtreten<br />
2. Fenestriert<br />
Öffnungen der Endothelzellen nur durch Membran<br />
verschlossene Kapillaren<br />
Auch weniger lipophile Substanzen gut durchlässig<br />
z.B. Schleimhaut Magen-Darm-Trakt
Verteilung im Organismus<br />
2. Unterschiedliche Kapillartypen<br />
• Für Übertritt aus Blutkapillare in den Interzellularraum des Gewebes muss Substanz<br />
die Endothelzellen <strong>und</strong> Basalmembran des Blutgefäßes passieren!<br />
3.) Kontinuierlicher Typ<br />
Häufigste Kapillartyp<br />
Endothel <strong>und</strong> Basalmembran lückenlos<br />
Wenig durchlässig nur <strong>für</strong> lipophile Stoffe<br />
4.) Kontinuierlich mit zusätzlich<br />
aufgelagerten Gliazellen<br />
Zusätzliche Diffusionsbarriere nur von<br />
Hochlipophilen Stoffen durchlässig<br />
„Blut-Hirn-Schranke“
Verteilung im Organismus<br />
Blut-Hirn-Schranke<br />
Gliazelle<br />
Tight junctions:<br />
feste Zell-Zell Verbindungen<br />
Gegensatz:<br />
Plazentaschranke<br />
gegnüber Fremdstoffen keine<br />
wirksame Barriere<br />
Wg. Zahlreicher Carrier die in Plazenta<br />
Versorgung des Fötus mit Nährstoffen<br />
gewährleisten
3. Bindung an Plasmaproteine<br />
Speicherung <strong>und</strong> Plasmaeiweißbindung von Fremdstoffen (X)<br />
<strong>und</strong> ihr Einfluß auf die systemische Verfügbarkeit<br />
• Unpolare Stoffe in wässriger Phase des Blutplasmas nicht gut löslich<br />
→ reversible Bindung an Plasmaproteine v.a. Albumin<br />
• durch Membran der Blutkapillare kann nur frei im Plasma gelöste Substanz<br />
diff<strong>und</strong>ieren<br />
Verteilung im Organismus<br />
→ Durch Proteinbindung freie Konz. des Stoffes erniedrigt <strong>und</strong> Diffusion verlangsamt<br />
Für toxische Stoffe ist Plasmaprotein-Bindung ein Schutzmechanismus um<br />
Spitzenkonzentrationen im Blut zu senken
3. Bindung an Plasmaproteine<br />
Speicherung <strong>und</strong> Plasmaeiweißbindung von Fremdstoffen (X)<br />
<strong>und</strong> ihr Einfluß auf die systemische Verfügbarkeit<br />
Blutgefäß<br />
Plasmaprotein<br />
Speicherung im<br />
Fettgewebe<br />
Verteilung im Organismus<br />
X<br />
X<br />
X<br />
Toxische Wirkung<br />
im Zielorgan<br />
Ausscheidung
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