medtropoleAktuelles aus der Klinik für einweisende Ärzte - Asklepios

medtropole | Ausgabe Januar 2008
Abb. 1: Faktor V-Proteinstruktur mit den proteolytischen Spaltungsstellen für das aktivierte Protein C Arginin 306
und 679 (grün) sowie bei dem Faktor V Leiden verändertem Arginin 506 (blau). (a) Proteinoberfläche;
(b) Tertiärstruktur (Strukturdaten aus Brookhaven-Datenbank, 1y61.pdb).
Proteins. Während ein Aminosäureaustausch
durch eine Mutation an einer
bestimmten Position des Proteins fatale
Auswirkungen haben kann, ist der Austausch
an einer anderen Position der Aminosäurekette
unter Umständen unproblematisch.
Wie wirken sich beispielsweise
kleine „in frame“-Deletionen oder -Insertionen
auf die Funktionalität des Proteins
aus?
Sind die Veränderungen bisher noch nicht
untersucht, kann es schwierig sein, die
Auswirkungen zu prognostizieren, sodass
eine Unsicherheit in der Relevanz der
gefundenen genetischen Veränderung
besteht.
Methylentetrahydrofolatreduktase
(MTHFR)
Ein erhöhter Homocysteinspiegel im Plasma
gilt als unabhängiger Risikofaktor für
venöse [6] sowie arterielle Thrombosen.
Ursachen können erworbene Hyperhomocysteinämien
durch Mangel an Vitamin B6,
Vitamin B12 oder Folsäure sein, aber auch
genetische Ursachen sind in der Diskussion.
Eine Mutation, die mit einem erhöhten
Homocysteinspiegel assoziiert wurde,
510
a b
ist die C677T-Mutation im MTHFR-Gen.
Neuere Daten konnten aber keinerlei
Zusammenhang zwischen dieser Mutation
und einer Hyperhomocysteinämie herstellen.
Neben den aufgeführten Faktoren haben
auch weitere genetische Faktoren einen
Einfluss auf das Thromboserisiko. Im
Gegensatz zu Mutationen/Polymorphis -
men, die eine Erhöhung des Risikos bedeuten,
stehen weiterhin auch Veränderungen
wie beim Faktor XIII-Gen im Fokus, die
eine Schutzfunktion ausüben könnten. [7]
Diagnostik
Die Mutationsuntersuchungen auf Faktor
V Leiden und im Prothrombin-Gen sind im
Zuge eines individualisierten Screenings
angesiedelt (Abb. 2). Für das Prothrombin
ist kein funktioneller Test in der Routine -
diagnostik verfügbar, daher kann statt -
dessen die genetische Testung als geeignete
Methode eingesetzt werden. Für die aPC-
Resistenz sind funktionelle Tests in Ge -
brauch (aPTT-Methoden), die Hinweise auf
eine pathologische aPC-Resistenz zulassen.
Die molekulargenetische Testung auf Faktor
V Leiden kann hier unterstützend wir-
Abb. 3: Teststreifen zur Diagnostik der Faktor V Leiden-
Mutation und der Prothrombin-Genmutation (G20210A).
Linker Streifen: kein Faktor V Leiden, heterezygote
Mutation für das Prothrombin-Gen. Rechter Streifen:
heterozygote Mutation für Faktor V Leiden, keine
Prothrombin-Genmutation.
Abkürzungen: WT = Wildtyp, Mut = Mutation
FV = Faktor V, FVL = Faktor V Leiden, FII = Faktor II
(Prothrombin), KK = Konjugatkontrolle,
AK = Amplifikationskontrolle
ken. Denn obwohl moderne Funktionstests
gut zwischen pathologischen und normalen
Werten diskriminieren können, konnte
bei pathologisch auffälligen Proben in den
Funktionstests nicht immer zuverlässig auf
eine heterozygote bzw. homozygote Trägerschaft
der Mutation geschlossen werden.
Die molekulargenetische Testung schafft in
diesen Fällen Klarheit (Abb. 3).
Weiter kann der molekulargenetische Testansatz
für Familienuntersuchungen herangezogen
werden, um bei einem Patienten
mit Mutation eine Trägerschaft innerhalb
der Familie aufzuklären. Hierbei sind
jedoch die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft
für Humangenetik zu beachten. [9]
Die molekulargenetische Untersuchung auf
Veränderungen in den Genen für Protein C
und S sowie im Antithrombin-Gen ist bisher
lediglich in Einzelfällen sinnvoll, da
das Kosten-Nutzen-Verhältnis mit der derzeitigen
Diagnostik noch nicht ausgewogen
ist und die Aussagekraft in Bezug auf
die Pathogenität sehr eingeschränkt sein
kann. Hierfür stehen funktionelle Tests zur
Verfügung, die eine thromboembolische
Risikoeinschätzung erlauben.