Neuroleptika für Demenzkranke - Mabuse Verlag

Neuroleptika für Demenzkranke
Risiken und zulassungsüberschreitende Anwendung
Dirk K. Wolter
Neuroleptika werden üblicherweise bei der Behandlung von schizophrenen Erkrankungen
oder Psychosen eingesetzt. Seit langem werden diese Medikamente aber auch verordnet,
um Unruhe, Aggressivität, Angst oder Schlafstörungen bei Demenzkranken
günstig zu beeinflussen – nicht ohne Gefahr für die PatientInnen.
Wird ein Patient aus dem Krankenhaus entlassen, kommt es immer wieder zu Konflikten um
die weitere medikamentöse Behandlung. Krankenhausärzte neigen dazu, neue teure Arzneimittel
zu verordnen. Ein Grund hierfür ist die fehlende Kenntnis der Behandlungskosten im
ambulanten Bereich. Meist wissen die KlinikärztInnen nicht einmal über die anfallenden Kosten
in ihrem eigenen Krankenhaus bescheid – und selbst wenn sie es wüssten, ergäbe sich ein
schiefes Bild, weil die Arzneimittelhersteller durch hohe Rabatte dort für eine völlig andere
Preissituation sorgen als im ambulanten Bereich.
Der niedergelassene Arzt hingegen sieht sich aufgrund seiner Budgetbegrenzungen
veranlasst, auf die Preise zu achten. Das führt häufig dazu, dass niedergelassene ÄrztInnen die
Entlassungsmedikation des Krankenhauses verändern, teure Medikamente entweder ganz
weglassen (wie etwa Antidementiva) oder aber neue teure Präparate durch alte billige ersetzen
(zum Beispiel Seroquel ® durch Haloperidol).
Off-label-use
Allerdings spielt nicht nur der Preis eine Rolle, sondern auch die Frage, für welche Situation
ein Medikament behördlich zugelassen ist („zugelassene Indikation“). Unter off-label-use
versteht man die Verordnung eines zugelassenen Fertigarzneimittels außerhalb des von den
nationalen oder europäischen Zulassungsbehörden genehmigten Gebrauchs, beispielsweise
hinsichtlich der Anwendungsgebiete (Indikationen), der Dosierung oder der Behandlungsdauer.
Im Deutschen spricht man vom zulassungsüberschreitenden Einsatz oder der zulassungsüberschreitenden
Anwendung von Arzneimitteln.
Die Pharmaunternehmen entscheiden selbst über den Umfang ihrer Zulassungsanträge.
Aus wirtschaftlichen Überlegungen heraus sind diese oft sehr eng gefasst und Anträge auf
Erweiterung bestehender Zulassungen selten. Ein wichtiger Grund liegt in den hohen Kosten
für die geforderten klinischen Prüfungen. Für viele seltene Indikationen ist überhaupt kein
zugelassenes Medikament verfügbar, und in Fachgebieten mit rasch voranschreitender Forschung
hinkt der Zulassungsstatus der Präparate den Therapiestandards weit hinterher. Andererseits
sind die Zulassungen für ältere Medikamente aus heutiger Sicht häufig sehr weit und
1

vage formuliert und halten sich nicht – wie heute üblich – an die Einteilung des verbindlichen
Diagnosenkatalogs International Classification of Diseases (ICD-10) der Weltgesundheitsorganisation
(siehe Beispiele in Tabelle 2, Seite 5).
Zum off-label-Einsatz kommt es im Rahmen eines so genannten Heilversuchs, wenn
zugelassene Medikamente unwirksam waren oder nicht vertragen wurden. Auf vielen medizinischen
Gebieten, vor allem in der Kinderheilkunde und in der Onkologie, wird ein Großteil
der Medikamente off-label angewendet. Die behandelnden Ärzte haften in diesem Fall für die
medizinische Richtigkeit beziehungsweise für eventuelle Nebenwirkungen, während das Haftungsrisiko
des Herstellers vermindert ist. An die Aufklärung der Patienten werden ebenfalls
zusätzlich erhöhte Anforderungen gestellt.
Finanzielle Konsequenzen
Bis hierher gilt die beschriebene Problematik für KrankenhausärztInnen und Niedergelassene
gleichermaßen. Ein bedeutsamer Unterschied besteht jedoch in wirtschaftlicher Hinsicht:
Während der off-label-Einsatz im Krankenhaus keine finanziellen Konsequenzen hat, wirkt
sich im ambulanten Bereich aus, dass die Krankenkassen für off-label eingesetzte Medikamente
nicht aufkommen müssen. Wenn ein niedergelassener Arzt ein Medikament off-label
verordnet, können ihm die Kosten von seinem Honorar abgezogen werden.
Diese Regelung besteht im Prinzip schon seit langem, allerdings wurde der off-label-
Einsatz in der Vergangenheit häufig toleriert oder schlicht gar nicht nachgeprüft. Krankenkassen
und Kassenärztliche Vereinigungen erhöhen jedoch den Druck: So hat die Kassenärztliche
Vereinigung Bayerns ihre Mitglieder Anfang des Jahres 2008 darauf hingewiesen, dass das
Regressverfahren verschärft und die Beweislast umgekehrt wurde. In der Konsequenz hat der
niedergelassene Arzt nun keine Chance mehr, den Regress in der Erörterung vorher abzuwenden,
sondern er kann nur gegen den bereits durchgeführten Regress klagen und hoffen, dass er
sein Geld nach einem langwierigen und ungewissen Verfahren zurück bekommt 1 . Es liegt auf
der Hand, dass die Bereitschaft, off-label-Verordnungen zu riskieren, dadurch verringert wird.
Die Erstattungsfähigkeit von off-label verordneten Medikamenten durch die Krankenkassen
hat immer wieder auch die Gerichte beschäftigt, bis hin zum Bundessozialgericht
(2002 und 2006) und Bundesverfassungsgericht (2005). Ein wichtiger Gesichtspunkt war dabei
für die Gerichte, ob unabhängig von der amtlichen Zulassung Aussicht auf einen Behandlungserfolg
besteht, der wissenschaftlich dokumentiert sein sollte (in der Regel durch wissenschaftliche
Studien), wobei jeder Fall individuell betrachtet werden muss. Die Ärzte Zeitung
hat am 6.9.2006 die Lage in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung folgendermaßen
zusammengefasst:
2

Tabelle 1
Stufen des off-label-use bei fehlender
therapeutischer Alternative
Spürbare positive Einwirkung auf den Krankeitsverlauf
muss absehbar sein
Stufe Schwere
der Erkrankung
1 keine schwerwiegende
Erkrankung
2 schwerwiegende
Erkrankung
3 lebensbedrohende
Erkrankung
off-label-use
kein off-label-use
off-label-use bei begründeter
Erfolgsaussicht
off-label-use auch bei
geringerer Erfolgsaussicht
Quelle: Prof. Christian Dierks, Tabelle: Ärzte Zeitung, 6.9.2006
Wirksamkeit kaum nachweisbar
Off-label-Einsatz von Psychopharmaka findet bei Demenzkranken häufig statt, wenn es um
die Behandlung von „nichtkognitiven Symptomen“ oder „Verhaltensstörungen“ geht (die aktuelle
politisch korrekte Bezeichnung lautet „herausforderndes Verhalten“). Dies soll am Beispiel
von Neuroleptika verdeutlicht werden.
Zu dieser Medikamentengruppe gehören klassische konventionelle Präparate wie Haldol
® , Dipiperon ® , Eunerpan ® , Dominal ® oder Ciatyl-Z ® , aber auch neue wie Risperdal ® ,
Zyprexa ® , Seroquel ® , Solian ® oder Abilify ® . Die neuen Substanzen werden häufig als „atypische
Neuroleptika“ oder kurz „Atypika“ bezeichnet, im englischen Sprachraum auch als „second
generation antipsychotics“. Neuroleptika haben ihren Platz typischerweise in der Behandlung
schizophrener Erkrankungen, aber auch bei Psychosen anderer Art – daher die synonyme
Bezeichnung Antipsychotika.
Diese Medikamente werden seit langem auch eingesetzt, um zum Beispiel Halluzinationen
und Wahn, Unruhe und Aggressivität oder Angst und Schlafstörungen bei Demenzkranken
günstig zu beeinflussen. Die wissenschaftliche Evidenz hierfür ist gering. Es liegen
nur wenige wissenschaftliche Studien vor, die den heutigen Anforderungen gerecht werden,
besonders für einige ältere Substanzen. Wo eine Wirksamkeit nachgewiesen wurde, war sie
gruppenstatistisch nur gering, das gilt für die alten und die neuen Substanzen gleichermaßen;
es profitieren offenbar nur Patienten mit sehr ausgeprägter Symptomatik 2 .
3

Gefährliche Nebenwirkungen
Bemerkenswert ist die Situation in Hinblick auf die Sicherheit und Verträglichkeit: Seit 2003
gab es Diskussionen um ein erhöhtes Risiko „zerebrovaskulärer Ereignisse“ wie Schlaganfall
und verwandter Krankheitsbilder. 2004/2005 sorgten entsprechende Warnhinweise der amerikanischen
Food and Drugs Administration (FDA) für Verunsicherung. Daneben schickten die
Hersteller von Risperdal ® und Zyprexa ® persönliche, so genannte Rote-Hand-Briefe an ÄrztInnen,
in denen sie auf das erhöhte Risiko von Schlaganfallereignissen speziell bei Demenzkranken
hinwiesen. Für andere der neuen Substanzen brachen Produzenten daraufhin entsprechende
Studien ab oder führten sie erst gar nicht durch.
Es handelt sich offenbar nicht um ein spezielles Problem der neuen teuren Antipsychotika,
sondern es betrifft alle Neuroleptika: Ihr Einsatz ist mit Nebenwirkungen und einer erhöhten
Mortalität verbunden 3 , kardiovaskuläre Todesursachen machen etwa die Hälfte der
Todesfälle aus 4 . Eine wesentliche Rolle spielt offenbar die unspezifische Sedierung, die sich
über Aktivitäts- und Mobilitätsreduzierung sowie verminderte Reaktionsfähigkeit auf vielfältige
Weise indirekt auswirken kann (Thrombose, hypostatische Pneumonie, Hypotonie mit
Kollapsneigung oder hämodynamischen Hirninfarkten, Kraftverlust, Sturzgefährdung usw.).
Es werden aber auch Beeinflussungen der Thrombozytenfunktion, anticholinerge Effekte
und Dyskinesien der Atemmuskulatur diskutiert 5 . Mehrere Studien kamen zu dem Ergebnis,
dass die Risiken der alten Antipsychotika mindestens ebenso so groß sind wie die der
neuen, eher noch größer 6 . Deshalb warnte die FDA im Juni 2008 gleichermaßen vor dem Einsatz
von alten wie neuen Antipsychotika bei Demenzkranken 7 . Eine britische Untersuchung
findet jedoch ein deutlich erhöhtes Schlaganfallrisiko bei neuen Antipsychotika im Vergleich
zu den konventionellen bei Demenzkranken 8 , eine aktuelle große Studie zum plötzlichen
Herztod sieht ebenfalls keinen Vorteil bei den neuen Substanzen 9 .
Problematisch an den meisten Studien ist, dass sowohl bei den konventionellen wie
bei den neuen Antipsychotika chemisch sehr verschiedenartige Medikamente zusammengefasst
werden, dass über die zuletzt auf den Markt gekommenen neuen Antipsychotika (fast)
keine Daten vorliegen und dass umgekehrt die internationalen Studien die in Deutschland
häufig verwendeten Substanzen Pipamperon und Melperon überhaupt nicht berücksichtigen 10 .
Verordnungspraxis – alt gegen neu
Die erwähnten Rote-Hand-Briefe lieferten manch niedergelassenem Arzt neben den hohen
Kosten der neuen Antipsychotika eine zusätzliche Begründung dafür, doch lieber die alten
Substanzen zu verordnen. Schließlich stellt die unterschiedliche Zulassungssituation ein weiteres
Argument für dieses Verordnungsverhalten dar. In Tabelle 2 sind einige Antipsychotika
4

mit ihren zugelassenen Indikationen aufgeführt, oben ältere und unten neue Substanzen. (Es
gibt daneben zahlreiche weitere Antipsychotika in Deutschland auf dem Markt, die jedoch für
unser Thema der Demenzbehandlung nicht so bedeutsam sind.)
Tabelle 2
konventionelle Handelspräparate
(Substanz)
zugelassene Indikationen
Ciatyl-Z ® (Zuclopenthixol) Psychomotorische Erregungszustände und aggressive
Verhaltensweisen bei Demenz
Schizophrenie, Manie, Erregungszustände bei geistiger
Behinderung
Dipiperon ® (Pipamperon) Schlafstörungen, besonders bei geriatrischen Patienten,
Erregungszustände
Dominal ® (Prothipendyl) Unruhe-/Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer
Grunderkrankungen
Eunerpan ® (Melperon) Schlafstörungen, Verwirrtheitszustände,
psychomotorische Unruhe, Erregungszustände bei
Oligophrenie, Demenz, Alkoholkrankheit,
besonders im Alter
Haldol ® (Haloperidol) Akute und chronische schizophrene Syndrome, organisch
bedingte Psychosen, akute manische Syndrome, akute
psychomotorische Erregungszustände, Tic-Erkrankungen
neue Handelspräparate
(Substanz)
zugelassene Indikationen
Abilify ® (Aripiprazol) Schizophrenie, Manie
Risperdal ® (Risperidon) Schizophrenie, Manie, Kurzzeitbehandlung – bis zu sechs
Wochen – von anhaltender Aggression bei Patienten mit
mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz, die auf nichtpharmakologische
Methoden nicht ansprechen und wenn
ein Risiko von Eigen- und Fremdgefährdung besteht.
Seroquel ® (Quetiapin) Schizophrenie,
Manie, Depression bei bipolarer Erkrankung
Solian ® (Amisulprid) Schizophrenie
Zyprexa ® (Olanzapin) Schizophrenie,
(mäßig) schwere Manie, Phasenprophylaxe bipolar, wenn
manische Phase angesprochen hat
Alte und neue Neuroleptika und ihre Indikationen
Die hier beispielhaft aufgeführten älteren Neuroleptika dürfen also zur Behandlung
von „herausforderndem Verhalten bei Demenz“ eingesetzt werden. Die neuen Antipsychotika
sind hingegen für diese Indikation nicht zugelassen. Die einzige (relative) Ausnahme stellt
Risperdal ® dar, zugelassen aber nur bei „anhaltender Aggression“ und in Dosierungen bis zu
5

zwei Milligramm täglich und für maximal sechs Wochen. Die Zulassung besteht außerdem
nicht für die meisten Risperidon-Generika. Ein niedergelassener Arzt muss also keine Honorarkürzung
befürchten, wenn er Haldol ® oder Ciatyl-Z ® verordnet, wohl aber bei der off-label-
Verschreibung von Zyprexa ® oder Seroquel ® .
Dabei werden die neuen teuren Antipsychotika in der Klinik meist mit gutem Grund
verwendet, weil sie nämlich häufig besser verträglich sind, vor allem im Hinblick auf so genannte
extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen („EPS“ oder „EPMS“ – zum Beispiel
Parkinson-Syndrom), aber auch im Hinblick auf Sedierung oder Kreislaufnebenwirkungen.
Dennoch ist generell Vorsicht geboten: wo Wirkung, da auch Nebenwirkung. Mitunter treten
auch unter den neuen Antipsychotika nicht tolerierbare Nebenwirkungen 11 auf und umgekehrt
können auch alte Menschen herkömmliche Neuroleptika gut vertragen. Es gilt stets, die Entscheidung
im Einzelfall zu treffen, wobei häufig die Dosierung eine entscheidende Rolle
spielt. Insbesondere aber ist eine sorgfältige und strenge Risikoabwägung unerlässlich: Welche
Gefahren entstehen, wenn die Symptome nicht behandelt werden (Wahn, Angst, Unruhe,
Aggressivität usw.), im Vergleich zum Risiko von Nebenwirkungen, die auftreten können,
aber nicht zwangsläufig auftreten müssen? Selbstverständlich müssen zuvor nichtmedikamentöse
Maßnahmen ausgeschöpft worden sein!
Fazit: Einsatz sorgfältig abwägen
– Antipsychotika können bei „nichtkognitiven Störungen bei Demenz“ hilfreich sein, sie bewirken
aber keine Wunder. Die neuen teuren Antipsychotika („atypische Neuroleptika“) sind
wahrscheinlich nicht wirksamer als die älteren.
– Der Einsatz von Antipsychotika bei Demenzkranken kann mit zum Teil schwerwiegenden
Nebenwirkungen verbunden sein. Einige neue Antipsychotika sind höchstwahrscheinlich besser
verträglich, aber es ist nicht sicher, ob dies für alle neuen Substanzen gilt. Sie sind vor
allem nicht automatisch „besser“, nur weil sie neu sind.
– Einige ältere Antipsychotika sind für die Behandlung von Verhaltensstörungen bei Demenzkranken
zugelassen.
– Neue teure Antipsychotika sind (mit einer relativen Ausnahme) für die Behandlung von
herausforderndem Verhalten bei Demenzkranken nicht zugelassen. Sie können nur off-label
eingesetzt werden.
– Diese off-label-Behandlung von schweren Verhaltensstörungen bei Demenzkranken, die
sich anders nicht günstig beeinflussen lassen, erfüllt die Kriterien der Rechtsprechung, weil es
sich um eine schwerwiegende Erkrankung handelt und weil Aussicht auf Erfolg besteht. Voraussetzung
ist aber, dass konventionelle Antipsychotika mit Zulassung aufgrund von Kontra-
6

indikationen von vornherein nicht in Betracht kommen (zum Beispiel Haloperidol bei Parkinson-Syndrom)
beziehungsweise dass sie nicht eingesetzt werden können, weil vorangegangene
Behandlungsversuche wegen intolerabler Nebenwirkungen oder fehlender Wirkung erfolglos
waren.
Die Warnungen vor den Gefahren des Antipsychotikatikaeinsatzes bei Demenzkranken dürfen
keinesfalls dazu führen, pauschal darauf zu verzichten. Allerdings erinnern sie uns daran, dass
diese Medikamente nur gezielt nach individueller Risikoabwägung bei schwerwiegenden
Symptomen verordnet werden dürfen, dass zuvor Ursachen des herausfordernden Verhaltens
angegangen und nichtmedikamentöse Interventionen ausgeschöpft sein müssen. Medikamentöse
Alternativen sollten in Erwägung gezogen werden. Die Anwendung muss zeitlich begrenzt
erfolgen (Absetzversuche), die Therapie muss sorgfältig überwacht werden (zum Beispiel
EKG-Kontrollen). Die Anwendung sollte erfahrenen ÄrztInnen vorbehalten sein!
Anmerkungen
1 Persönliche Mitteilung von in Bayern niedergelassenen Nervenärzten.
Dirk K. Wolter
geb. 1956, ist Chefarzt des Fachbereichs
Gerontopsychiatrie am Inn-Salzach-Klinikum
in Wasserburg am Inn.
dirk.wolter@iskl.de
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10 Ausführliche Darstellung: Wolter D.K. (2009): Risiken von Antipsychotika im Alter, speziell
bei Demenzen. Eine Übersicht. Zeitschrift für Gerontopsychologie & -psychiatrie 22(1), 2009,
17-56. Der Artikel steht außerdem unter www.dggpp.de als pdf zum Download zur Verfügung.
11 Die Diskussion um das andersartige Nebenwirkungsspektrum der neuen teuren Antipsychotika
und die damit verbundene Frage, ob in einer Zusammenschau aller positiven und negativen
Aspekte der Fortschritt wirklich so groß ist, wie die Hersteller die Psychiatrie glauben machen
wollen, muss hier ausgespart bleiben. Vgl. z. B. Finzen A.: Der Zeitgeist ist nicht doppelblind.
Über die wechselhafte Bewertung von Psychopharmakawirkungen in fünf Jahrzehnten. Sozialpsychiatrische
Informationen 2/2008, 2-7.
9