Rezeptortyrosinkinasen regulieren die Oberflächenaggregation des ...

Einleitung - 9 -
et al., 1995, Reichardt, 2006). Im Gegensatz zum p75NTR Rezeptor, welcher selbst
keine Rezeptortyrosinkinase ist, folgen die Trk Rezeptoren der oben beschriebenen
üblichen Aktivierung und Aktivierungsfortleitung von Rezeptortyrosinkinasen. Die
Liganden für die Trk Rezeptoren sind Neurotrophine, welche mit unterschiedlicher
Affinität ihre Rezeptoren binden und aktivieren können. Dabei bindet NGF (nerve
growth factor) vor allem den TrkA Rezeptor, NT-4 (Neurotrophin-4) und BDNF (brain
derived neurotrophic factor) vor allem den TrkB Rezeptor, sowie NT-3 (Neurotrophin-
3) den TrkC Rezeptor (Schecterson and Bothwell, 2010). Alle diese Liganden, sowie
ihre Vorläuferformen binden ebenfalls den 4. Neurotrophinrezeptor p75NTR
(Reichardt, 2006). Der p75NTR Rezeptor gehört zur Familie der tumor-necrosis
receptor Unterfamilie. Diese Art Rezeptor besitzt kein katalytisches Motiv, durch die
direkte Bindung an nachgeschaltete Moleküle kann aber trotzdem eine
Signalweiterleitung stattfinden (He and Garcia, 2004).
In dieser Arbeit findet vor allem der TrkB Rezeptor besondere Beachtung. Der
BDNF/NT-4 – TrkB Rezeptorsignalweg ist sowohl während der Entwicklung, als auch
im adulten Gehirn von großer Bedeutung. So werden diesem Signalweg besondere
Aufgaben während des Neuritenwachstums, dem Zellüberleben, dem Wachstum von
Dornfortsätzen (Spines), der Regulation der Balance zwischen inhibitorischen und
exzitatorischen Synapsen sowie der Stabilisierung und Bildung von Synapsen
zugeschrieben (Patapoutian and Reichardt, 2001, Elmariah et al., 2004, Fayard et
al., 2005, Ji et al., 2005, Chao et al., 2006, Cunha et al., 2010, Fobian et al., 2010).
Besonders wichtig für diese Arbeit ist die Rolle des TrkB Rezeptors und seiner
Liganden in der Bildung und Stabilisierung von inhibitorischen Synapsen. Die
Literatur ist hier allerdings sehr kontrovers. Es gibt sowohl Meinungen, welche eine
Verminderung aber auch solche, die eine Zunahme der postsynaptischen GABA A -
Rezeptoren nach BDNF Stimulation beschreiben (Brunig et al., 2001, Luscher and
Keller, 2004). Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass die Herunterregulation
(shRNA vermittelt) oder Blockierung (antikörpervermittelt) des TrkB Rezeptors zur
Reduktion inhibitorischer synaptischer Rezeptoren führt. Des Weiteren scheint
BDNF, die außerdem für die Ausbildung von synaptischen Endigungen wichtige
neuronale Erregung zu unterstützen (Bao et al., 1999, Marty et al., 2000, Seil and
Drake-Baumann, 2000, Elmariah et al., 2004, Chen et al.). Als möglicher
Kompromiss zwischen den entgegenstehenden Meinungen konnte mittlerweile
gezeigt werden, dass bei kurzzeitiger BDNF Behandlung eine Reduktion der GABA A