Pharmakologie der Antibiotika

Pharmakologie
der
Antibiotika
Bernd Wiedemann

Resistenzentwicklung:
E.coli und Ampicillin (PEG)
% resistente
Stämme
50
40
30
20
10
0
40 50 60 75 78 81 83 86 89 90 96 98 1
Jahr

Pharmakologie der Antibiotika
Dosis
Konzentration
= PK
(Pharmakokinetik)
Effekt
= PD
(Pharmakodynamik)
Vor der
Administration
Verteiltes
Antibiotikum

Pharmakologie der Antibiotika
Pharmakokinetik
Pharmakodynamik

Ziel
"Zuverlässige Vorhersage des klinischen
Erfolgs oder Mißerfolgs
einer antimikrobiellen Therapie aufgrund
von reproduzierbar erzielbaren In-vitro-
Testergebnissen mit dem
Infektionserreger."

Historie
!Um das Jahr 1950 wurden In-vitro-
Methoden zur Bestimmung der
Resistenz von Bakterien eingeführt.
!Seitdem bemüht man sich in aller
Welt, die Durchführung dieser Methoden
zu standardisieren und
!Eine einheitliche Bewertung zu erreichen

MHK-Verteilung: Ampicillin - E.coli
Grenzwerte und % sensibler Stämme
Anzahl
1200
1000
800
600
400
200
0
USA

Bestimmung der Wirkintensität
!minimale bakterizide Konzentration
(MBK)
!minimale Hemmkonzentration (MHK)
!Agardilution
!Bouillondilution
!Spiralgradientenmethode
!E - Test
!Hemmhoftest
!Abtötungskinetik
!Serumbakterizidie
??Was ist??
Pharmakodynamik

Pharmakokinetik und MHK90
4
3
mg/L
2
1
0
MHK=0,00x
0 5 10 15 20
Zeit [h]

Grenzwert nach Naumann

Grenzwert nach BSAC
c
max×
t×
e
f
×
s
c max = maximale
Konzentration
f = Faktor (1; 0,5; 0,2)
Proteinbindung
t = Faktor (2; 1; 0,5)
Halbwertszeit
e = Faktor (z.B. 4)
c max größer als MHK
s = Faktor (z.B. 2)
Reproduzierbarkeit

Nachteile “tau/2"
! identische Milieubedingungen?
!Identische Konzentrationen zum Zeitpunkt t 1/2
im Serum und am Infektionsort ?
!Vernachlässigung des
Konzentrationsgeschehens?
!Identische Effektivität bei gleicher MHK?
!Fehler der MHK-Bestimmung
!Korrelation zwischen Dosis und Wirkung?
!Zugänglichkeit der Infektion?
Wiedemann, Lode, Naber FAC 9-2, 1990

Pharmakokinetik
! Halbwertszeit t 1/2
! Eiweißbindung
! Gewebsspiegel
! Verteilungsvolumen
! Metabolisierung
! Ausscheidung renal, biliär
! Wiederfindungsrate

Mikrobiologie
!MHK-Ergebnisse für Erreger im
Indikationsbereich
!Je Gattung bzw. Art mindest. 50 Stämme
!Vergleichende Testungen an mindest.
300 Stämmen
!Darstellung der Einzelwerte als Häufigkeitsverteilung
!Resistenzmechanismen, Selektionsraten

Pharmakologie oder
PK/PD modeling
Pharmakokinetik
Dosis Konzentration-Zeit
Pharmakodynamik
Konzentration Effekt
C
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 4 8 12 16 20 24
Zeit
Effekt
PK/PD
Dosis Effekt-Zeit
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 4 8 12 16 20 24
Zeit
Effekt
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
-0,5 0 4 8 12 16 20 24
Konzentration

two major patterns of bactericidal
activity
Craig et al 1991, Vogelman and Craig 1986
!Concentration dependent: Marked
concentration dependent killing over a
wide range of concentrations
(aminoglycosides and fluoroquinolones)
!time dependent: saturation of the extent
and rate of killing at concentrations near
the MIC (ß-lactams, vancomycin,
macrolides)

Berechnung des IQ
2
IQ= C max /MHK
C [mg/l]
1
MHK
0
C max
0 4 8 12 16 20 24
Zeit [h]

Berechnung der t(c>MHK)
2
C [mg/l]
1
t (c>MHK)
MHK
0
0 4 8 12 16 20 24
Zeit [h]

Berechnung der AUC/MHK
2
AUIC=
AUC
MHK
C [mg/l]
1
MHK
0
0 4 8 12 16 20 24
Zeit [h]

Infektionsmodell an der Hüfte der
Maus
Cyclophosphamid
S. pneumoniae
10 7 KBE
2 Stunden
Antibiotikum
Keimzahlbestimmung
Bakteriostatische
Dosis
Pharmakokinetik
Vesga et al. 37th ICAAC 1997

AUC/MHK - ergibt die beste Vorhersage
der In-vivo-Wirksamkeit von Telithromycin
Veränderung log 10
KBE/Hüfte nach 24 Stunden
4
2
0
-2
-4
R 2 =90%
R 2 =75%
R 2 =23%
-6
25 100 500 2500
25 100 500 2500
0 33 67 100
24-Stunden AUC/MHK
C max /MHK
T C>MHK
Vesga et al. 37th ICAAC 1997

Zusammenhang zwischen Zeit (C>MHK)
und Wirksamkeit im Tiermodel
100
80
Penicilline: >40%
Cephalosporine: >50%
Letalität (%)
60
40
20
0
0 20 40 60 80 100
Zeit (C> MHK) in %

Die Zeit (C›MHK) und die bakterielle
100
Eradikation
Bakterielle Eradikation (%)
80
60
40
20
PenSenPneum
Int+resPneum
H. influenzae
Otitis Media
Sinusitis
0
0 20 40 60 80 100
Zeit (C> MHK) %
Craig 2001

Prediktoren
Zeit über MHK
AUC/MHK
MHK
MHK
40-50%
25-125
• Penicilline
• Cephalosporine
• Erythromycin
• Clarithromycin
• Chinolone
• Aminoglykoside
• Azithromycin

Amoxicillin 500 mg
Pharmakologie
C[mg/L]
6
5
4
3
2
1
0
t C>MHK = 40%=2,4h
E.coli MHK 2 –4 mg/L
Grenzwert 2mg/L
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Zeit [h]
Kinetik nach Stille

MHK-Verteilung für
S.pneumoniae
60
%
40
20
0
0,01
0,02
0,03
0,06
0,12
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
CCL
PEN
MHK [mg/L]
B.Wiedemann, Univ. Bonn 9.2000

64
Pen R: MIC 90
= >64 ug/ml
Pen I: MIC 90
= 64 ug/ml
Cefaclor 250-500 mg 3 x tgl.
Konz.
(ug/ml)
10
H influ und M cat: MHK 90
= 16 ug/ml
Pen S: MIC 90
= 2 ug/ml
1
Grenzwert: 0.5 ug/ml
0.1
0
24
12 hr
nach Craig et al., PIDJ 1996;15:944-948 und Jacobs et al., AAC 1999,43:1901-1908

nach Craig et al. PIDJ 1996;15:944-948 und Jacobs et al. AAC 1999,43:1901-1908
S.pneumoniae (Amoxicillin)
H. infl. und M. catar.(Amox/Clav) 2 X 875 mg
Konz.
(ug/ml)
10
Pen R: MIC 90
= 4 ug/ml
Grenzwert: 2 ug/ml
1
Pen I: MIC 90
= 1 ug/ml
H infl: MIC 90
= 1 ug/ml
0.1
0
M cat: MIC 90
=0.25 ug/ml
Pen S: MIC 90
= 0.03 ug/ml
12 hr 24

Entwicklung der Pharmakologie
von Antibiotika
1935-50:
50: erste Antibiotika
1960-70:
systematische Bearbeitung der
Pharmakokinetik
1971: T 1/2 -Theorie (Naumann)
1980: IQ=Cmax/MHK (Ellner +Neu)
1990: AUIC, AUC/MHK, T Cmax>MHK
2004: weiterhin Diskussion über die
Möglichkeit der Vorhersage der
antibiotisdchen Wirkung

Nachteile: Pharmakologische Indices
!identische Milieubedingungen
!Identische Konzentrationen zum Zeitpunkt
T1/2 und am Infektionsort
!Vernachlässigung des
Konzentrationsgeschehens
!Identische Effektivität bei gleicher MHK
!Fehler der MHK-Bestimmung
!Korrelation zwischen Dosis und Wirkung
!Zugänglichkeit der Infektion
Wiedemann, Lode, Naber CTJ xxx 2002??

In-vitro-Modell
Pumpe
R
A2
B
Reservoir
Antibiotika
Gefäß
Zentralkompartment
Probe

Pharmakokinetik der Chinolone
8
7
6
5
4
3
2
1
Gati400
Cip500
Levo500
Oflo400
Flero400
Gemi320
Lome400
Moxi400
0
0 5 10 15 20

Absterbekinetik von P.aeruginosa
log cfu
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
time [hours]
Lev500iV
Lev750iV
Lev1000iV
Cip400iV
Cip800iV

Berchnung der antibiotischen Aktivität durch
AAC-Werte (Area Above Curve)
log Diff. KBE
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-
+
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeit [h]

Effektivität und pharmakologischer Index
für Chinolone und P.aeruginosa S
300
250
200
AUC/MHK
150
100
AAC24
50
AAC12
0
Levo500
Levo750
Levo1000
Cip400
Cip800

AAC12h Werte für P. aeruginosa
50
40
30
20
10
0
Levo 500mg Levo750mg Levo1000mg Cipro400mg Cipro800mg

AAC12h Werte für P. aeruginosa
im Vergleich zu den AUIC-Werten
300
250
200
150
100
50
0
Levo 500mg Levo750mg Levo1000mg Cipro400mg Cipro800mg

Zusammenfassung
! Die Pharmakologie der Antibiotika läßt sich in die
Pharmakokinetik und diePharmakodynamik
unterteilen.
! Daraus entstanden Pharmakologische Indices.
! Die MHK in den Indices berücksichtigt nicht die
abtötende Wirkung der Antibiotika.
! Die Proteinbindung wird in den Indices nicht
vernünftig berücksichtigt.
! Eine starre Trennung in Zeit und Konzentrations
abhängige Antibiotika wird den Substanzklassen
nicht immer gerecht.
! Die pharmacologischen Indices sind hilfreich, wenn
die individuelle MHK des Erregers bekannt ist.