Acne and its treatment
Acne and its treatment
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Fortbildung Schweiz Med Wochenschr 1999;129:1496–503<br />
Peer reviewed article<br />
R. Böni, J. Hafner, M. Krasovec<br />
Dermatologische Klinik,<br />
Universitätsspital Zürich<br />
Akne und ihre<br />
Beh<strong>and</strong>lungsmöglichkeiten<br />
Summary<br />
<strong>Acne</strong> <strong>and</strong> <strong>its</strong> <strong>treatment</strong><br />
<strong>Acne</strong> is a multifactorial disease affecting the<br />
pilosebaceous follicles. It is a treatable condition<br />
for which the aims of therapy are to reduce<br />
social isolation <strong>and</strong> to prevent or minimise<br />
scarring. Propionibacterium acnes is an anaerobic<br />
bacterium strongly implicated in the<br />
pathogenesis of acne. A gradual increase in the<br />
resistance of P. acnes to many antibiotics has<br />
been documented in the last decade, <strong>and</strong> there<br />
is thus a growing need to use either appropriate<br />
antibiotics or even change the therapeutic<br />
strategy in favour of other regimens, i.e.<br />
isotretinoin, anti<strong>and</strong>rogens. A <strong>treatment</strong> guide<br />
is presented <strong>and</strong> the side-effects of these regimens<br />
are discussed.<br />
Keywords: acne; <strong>treatment</strong>; antibiotics; retinoids<br />
Zusammenfassung<br />
Akne ist eine multifaktorielle Erkankung, die<br />
talgdrüsenreiche Hautareale betrifft. Ziel der<br />
Aknetherapie ist es, die soziale Isolierung dieser<br />
Patienten durch eine sinnvolle Therapiestrategie<br />
zu verhindern und die Narbenbildung<br />
zu minimieren. Bei der Entwicklung der Akne<br />
spielt das anaerobe Bakterium Propionibakterium<br />
acnes eine zentrale Rolle. In den letzten<br />
Jahrzehnten haben sich zunehmend resistente<br />
Stämme entwickelt, so dass die Antibiotikatherapie<br />
erschwert wird. Die richtige Wahl des<br />
Antibiotikums oder aber der Wechsel auf eine<br />
<strong>and</strong>ere Therapiestrategie, beispielsweise auf<br />
Isotretinoin oder Anti<strong>and</strong>rogene, muss deshalb<br />
immer häufiger erwogen werden. Durch die<br />
vorliegende Arbeit soll eine Therapiehilfe angeboten<br />
und auch das Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum<br />
dieser neueren Substanzen<br />
diskutiert werden.<br />
Keywords: Akne; Beh<strong>and</strong>lung; Antibiotika;<br />
Retinoide<br />
Einleitung<br />
Die Akne gehört zu den häufigsten Erkankungen<br />
in der Dermatologie und tritt in der Pubertät<br />
bei fast jedem Menschen auf, kann aber<br />
gelegentlich bis zum 30. Lebensjahr und darüber<br />
hinaus persistieren. Akne ist ein polyätiologisches<br />
Krankhe<strong>its</strong>bild und betrifft die<br />
talgdrüsenreichen Hautareale wie Gesicht,<br />
Prästernalregion, Schulterpartien, Oberarme<br />
sowie intertriginöse Regionen. Sie zeichnet sich<br />
durch eine übermässige Talgproduktion (Seborrhoe)<br />
und follikuläre Proliferations- und<br />
Retentionshyperkeratose aus, die zuerst zur<br />
Bildung nicht-entzündlicher, kleiner, hautfarbener<br />
Hauterhabenheiten führen (Mikrokomedonen,<br />
geschlossene Komedonen) (Abb. 1).<br />
Später öffnen sich die weissen Komedonen,<br />
und zentral entsteht durch die Oxidation von<br />
Lipiden und Melanin ein dunkler Pfropf (offene<br />
Korrespondenz:<br />
PD Dr. Rol<strong>and</strong> Böni<br />
Dermatologische Klinik<br />
Universitätsspital Zürich<br />
Gloriastrasse 31<br />
CH-8091 Zürich<br />
e-mail: rboeni@derm.unizh.ch<br />
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Fortbildung<br />
Abbildung 1<br />
<strong>Acne</strong> comedonica.<br />
Abbildung 2<br />
<strong>Acne</strong> papulopustolosa.<br />
Komedonen). Im nächsten Stadium entstehen<br />
entzündliche Hautveränderungen, Papeln<br />
(umschriebene, dauerhaftere Hauterhabenheiten)<br />
(Abb. 2), Pusteln (mit Eiter gefüllte<br />
Hohlräume), Knoten und schliesslich Narben.<br />
Schwere Verläufe der Akne, wie die <strong>Acne</strong> conglobata<br />
(Abb. 3), <strong>Acne</strong> inversa (intertriginöse<br />
Akne) und die <strong>Acne</strong> fulminans (akute febrile<br />
ulzerierende <strong>Acne</strong> conglobata mit Polyarthralgien<br />
und Leukozytose) können sehr entstellend<br />
sein und eine nicht zu unterschätzende psychosoziale<br />
Belastung darstellen. Bei persistierender<br />
<strong>Acne</strong> conglobata oder <strong>Acne</strong> inversa muss an<br />
die Möglichkeit einer sekundären systemischen<br />
Amyloidose gedacht werden.<br />
Die fistulierenden intertriginösen Formen der<br />
Akne unterscheiden sich in ihrer klinischen<br />
Manifestation und der Beh<strong>and</strong>lungsstrategie<br />
von den oben besprochenen klassischen Bildern<br />
der Akne. Unter dem Begriff <strong>Acne</strong> inversa<br />
werden die Hidradenitis suppurativa axillaris<br />
(Abb. 4) und inguinalis, der Pilonidal-Sinus<br />
und die <strong>Acne</strong> sclerotisans nuchae zusammengefasst.<br />
Die Pathogenese dieser chronischen<br />
Abbildung 3<br />
<strong>Acne</strong> conglobata.<br />
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Abbildung 4<br />
Hidradenitis suppurativa<br />
axillaris.<br />
fistulierenden Hauterkrankung in intertriginöser<br />
bzw. nuchaler Lokalisation teilt viele<br />
Merkmale mit der Pathogenese der klassischen<br />
Akne: Retentions-Hyperkeratose der intertriginösen<br />
Talg- und Schweissdrüsen und rezidivierenden<br />
Entzündungen, die schliesslich<br />
in eine chronisch-granulomatöse-fistulierende<br />
Reaktion münden. Die <strong>Acne</strong> inversa kommt<br />
isoliert oder in Kombination mit der <strong>Acne</strong><br />
conglobata vor. Bei der Kombination <strong>Acne</strong><br />
conglobata, Hidradenitis suppurativa und<br />
<strong>Acne</strong> sclerotisans nuchae wird von einer Akne-<br />
Triade, bei zusätzlichem Pilonidalsinus von<br />
einer Akne-Tetrade gesprochen. Retroaurikuläre<br />
Zysten sind eine weitere Manifestation der<br />
<strong>Acne</strong> inversa.<br />
Beim Auftreten einer palmoplantaren Pustulose<br />
muss auch an die seltene Möglichkeit des<br />
Vorliegens eines SAPHO-Syndroms gedacht<br />
werden (Synovitis, Akne, palmoplantare Pustulosis,<br />
Hyperostosis, Osteitis), wobei als<br />
Auslöser eine <strong>Acne</strong> pustulosa in Frage kommt.<br />
Allerdings können dieselben Symptome auch<br />
bei <strong>Acne</strong> fulminans auftreten – die Schaffung<br />
des Begriffs SAPHO erscheint deshalb nicht<br />
sinnvoll.<br />
Die Akne – eine polyätiologische Erkankung: auslösende und begünstigende Faktoren<br />
1498<br />
Tabelle 1<br />
Auslösende Medikamente<br />
akneiformer Exantheme.<br />
Das zentrale Geschehen in der Pathophysiologie<br />
der Akne ist die follikuläre Hyperkeratose.<br />
Obwohl die genauen Mechanismen, die<br />
für die follikuläre Verhornungsstörung verantwortlich<br />
sind, nicht bekannt sind, werden als<br />
mögliche Faktoren Störungen in der Keratinexpression,<br />
den Keratinozyten-Adhäsionen<br />
und ein direkter Einfluss der Androgene auf<br />
follikuläre Keratinozyten diskutiert. Das Mikromilieu<br />
der Komedonen mit einem hohen<br />
Anteil an freien Fettsäuren begünstigt das<br />
Wachstum apathogener St<strong>and</strong>ortkeime der<br />
Glukokortikoide<br />
Androgene<br />
orale Kontrazeptiva<br />
Vitamine B 1, B 6, B 12, D 2<br />
Lithium<br />
PUVA<br />
Thyreostatika<br />
Ciclosporin A<br />
Tetrazykline<br />
Phenobarbiturate<br />
INH, Ethionamid, Rifampizin<br />
Chinin<br />
Disulfiram<br />
Trimethadion, Diphenylhydantoin, Hydantoinderivate<br />
Haut, dem anaeroben Propionibakterium acnes<br />
(früher Corynebacterium acnes) und Staphylococcus<br />
epidermidis [1]. Deren bakterielle<br />
Lipasen spalten die Sebumtriglyzeride zu freien<br />
Fettsäuren verschiedenster Kettenlänge, die<br />
wiederum die für die Komedonenbildung verantwortliche<br />
Proliferations- und Retentions-<br />
Hyperkeratose begünstigen. Propioni-Bakterien<br />
setzen leukotaktische Faktoren frei, die die<br />
Komplementkaskade aktivieren, und spielen<br />
somit eine wichtige Rolle bei der Entstehung<br />
der Entzündung. Die Talgdrüsenfollikel sind<br />
bei der Akne nahe der Hautoberfläche dicht<br />
mit dem dimorphen Hefepilz Pityrosporum<br />
ovale (Malassezia furfur) besiedelt, mittlere<br />
Follikelabschnitte enthalten hauptsächlich<br />
Staphylococcus epidermidis, die tiefen Follikelabschnitte<br />
dann Propioni-Bakterien. Propioni-Bakterien<br />
bilden Porphyrine und fluoreszieren<br />
deshalb im Wood-Licht (UVA-<br />
Lampe). Die Talgbildung wird hormonell<br />
durch Androgene (Testosteron) gesteuert. Die<br />
Umw<strong>and</strong>lung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron,<br />
das nach Bindung an ein zytoplasmatisches<br />
Rezeptorprotein und Chromatin-Anlagerung<br />
die Genexpression und Bildung<br />
von Talg stimuliert, ist bei Aknepatienten bis<br />
zu 30mal grösser als in der Haut von Nichtaknepatienten<br />
[2]. Die iatrogene Verabrei-
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Fortbildung<br />
chung von Androgenen, Glukokortikoiden, Lithium<br />
und einer Reihe weiterer Medikamente<br />
kann die Talgdrüsenproduktion anregen und<br />
monomorphe, akneiforme Exantheme (Tab. 1)<br />
auslösen (Androgene: Doping-Akne, Body-<br />
Building-Akne; Glukokortikoide: Steroid-<br />
Akne). Aber auch <strong>and</strong>rogenisierende Syndrome,<br />
wie das Syndrom polyzystischer Ovarien<br />
(Stein-Leventhal) und das Androluteom<br />
der Schwangerschaft, können eine Akne induzieren.<br />
Wer leidet an Akne?<br />
Die Neigung zur Akne ist vererbbar. In einer<br />
Studie identischer (eineiiger) Zwillinge zeigte<br />
sich, dass zu 97,7% beide Zwillingspaare an<br />
Akne litten [3]. Es gibt zusätzliche Hinweise<br />
dafür, dass bei speziellen Formen der Akne, wie<br />
beispielsweise der <strong>Acne</strong> fulminans, genetische<br />
Faktoren eine Rolle spielen [4]. Generell wird<br />
ein autosomal-dominanter Erbgang mit unterschiedlicher<br />
Penetranz vermutet. Haben beide<br />
Elternteile eine Akne durchgemacht, so liegt<br />
die Wahrscheinlichkeit, dass auch das Kind an<br />
Pubertätsakne erkankt, bei über 50%.<br />
Akne ist nicht nur eine Erkrankung der Pubertät,<br />
sondern tritt im Alter von 40–49 Jahren bei<br />
3% der Männer und bei 5% der Frauen auf [5].<br />
Einige Studien weisen darauf hin, dass das<br />
Durchschnittsalter von Aknepatienten in den<br />
letzten Jahrzehnten angestiegen ist [6]. Es wird<br />
vermutet, dass Akne bei Frauen dieser Altersgruppe<br />
durch chronische Stresssituationen<br />
zust<strong>and</strong>e kommt, die zur Sekretion adrenaler<br />
Androgene und Talgdrüsenhyperplasie mit<br />
Entwicklung von Mikrokomedonen führt.<br />
Dafür spricht auch, dass in dieser Gruppe erhöhte<br />
Serumkortisolwerte nachgewiesen werden<br />
konnten [7]. Möglicherweise kommt der<br />
zahlenmässige Anstieg der postpubertären<br />
Akne aber teilweise auch durch eine erhöhte<br />
Bere<strong>its</strong>chaft zust<strong>and</strong>e, den Arzt aufzusuchen.<br />
Diese Hypothese müsste noch in einer grösseren<br />
Studie bestätigt werden.<br />
Welchen Einfluss hat die Ernährung auf die Akne?<br />
Eine verstärkte Aufnahme von Multivitaminsäften<br />
(Vitamine B 1 , B 6 , B 12 , D 2 ), halogenierten<br />
Sedativa oder jod- und bromhaltigen Nahrungsmitteln<br />
sollte vermieden werden, da sie<br />
bekanntermassen eine Akne induzieren können.<br />
Nahrungsmittel wie Schokolade, Eis,<br />
Nüsse oder Fleisch haben keinen Einfluss auf<br />
die Menge oder Zusammensetzung des Talgs<br />
oder auf die Verhornungstörung der Follikel.<br />
Beobachtungen des Patienten sollten aber in<br />
jedem Fall ernst genommen werden.<br />
Dioxin, eine toxische und karzinogen wirkende<br />
Substanz, die bei der Herstellung<br />
chlorhaltiger Pestizide und bei der Papierproduktion<br />
entsteht, induziert eine schwere Akne<br />
[8]. In jüngster Zeit wurde einmal mehr über<br />
Dioxin-Aufnahme in der industriellen Tierhaltung<br />
berichtet. Dioxin wird, von Tieren<br />
über die Nahrungskette einmal aufgenommen,<br />
vorwiegend im Fett gelagert und kann so, nach<br />
Verzehr kontaminierten, vorwiegend fetthaltigen<br />
Fleisches, auch in den Menschen gelangen.<br />
Die Bedeutung dieser über die Nahrung aufgenommene<br />
Dioxin-Menge ist zum jetzigen Zeitpunkt<br />
jedoch nicht abschätzbar.<br />
Therapeutische Ansätze der Akne<br />
Basistherapie<br />
Basistherapie der <strong>Acne</strong> comedonica bilden keratolytische<br />
und antiseptische Lotionen, wobei<br />
dem Wirkstoff Benzoylperoxid eine wichtige<br />
Rolle zukommt. Zusätzlich können topische<br />
Retinoide verwendet werden. Beim Auftreten<br />
von Papeln und Pusteln (<strong>Acne</strong> papulopustulosa)<br />
kann ein topisches oder systemisches Antibiotikum<br />
angew<strong>and</strong>t werden. Auf die Problematik<br />
der Antibiotikaresistenz von Propionibakterium<br />
acnes wird untenstehend näher<br />
eingegangen. Von Kosmetikerinnen durchgeführte<br />
begleitende Massnahmen beeinhalten<br />
Komedonenquetschung, Fruchtsäurepeelings<br />
(z.B. mit 25–70% Glykolsäure unter ärztlicher<br />
Kontrolle) sowie Ichthyolmasken.<br />
Die <strong>Acne</strong> conglobata bedarf neben der lokalen<br />
Basistherapie zur Verhinderung der Narbenbildung<br />
einer systemischen sebumsuppressiven<br />
Therapie mit Isotretinoin oder einem Anti<strong>and</strong>rogen<br />
(s. unten).<br />
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Therapie abszedierender Knoten<br />
und Fistelgänge<br />
Systemische Antibiotika sind bei der <strong>Acne</strong><br />
inversa (Hidradenitis suppurativa, <strong>Acne</strong><br />
sclerotisans nuchae, Pilonidalsinus, Akne-<br />
Triade, Akne-Tetrade) nur dann sinnvoll, wenn<br />
es zur relativ seltenen, sekundären bakteriellen<br />
Infektion gekommen ist. Abszedierende Knoten<br />
und Fistelgänge sprechen am besten auf<br />
oral verabreichtes Isotretinoin an – vermutlich<br />
wegen des anti-inflammatorischen Effekts desselben.<br />
Dabei soll initial niedrig dosiert werden<br />
(0,5 mg/kg), um die mögliche Entwicklung zur<br />
<strong>Acne</strong> fulminans zu verhindern [9], bis schliesslich<br />
die kumulative Gesamtdosis von 120–150<br />
mg/kg erreicht wird. Die orale Therapie wird<br />
idealerweise kombiniert mit intraläsionalen<br />
Kortikosteroidinjektionen und topischer antibiotischer<br />
Therapie beim Auftreten von Sekundärinfektionen<br />
[9]. Persistierende Läsionen<br />
müssen exzidiert werden.<br />
Die fistulierenden Hautveränderungen der<br />
<strong>Acne</strong> inversa sprechen aber nur bedingt auf<br />
Isotretinoin an, indem sie nach einigen Wochen<br />
etwas weniger sezernieren. Eine vollständige<br />
Abheilung der Hidradenitis suppurativa oder<br />
einer <strong>Acne</strong> sclerotisans nuchae unter Isotretinoin<br />
bleibt die Ausnahme. Vor allem bei ausgedehnten<br />
Fällen von <strong>Acne</strong> inversa ist zum<br />
Schluss meistens die chirurgische Therapie mit<br />
totaler Resektion des befallenen Hautareals<br />
und plastisch-chirurgischer Deckung oder<br />
anschliessender Per-secundam-Heilung das<br />
einzige Beh<strong>and</strong>lungsverfahren, das langfristig<br />
zu einer kompletten Abheilung führt. Die <strong>Acne</strong><br />
sclerotisans nuchae, die bei Schwarzafrikanern<br />
gehäuft vorkommt, kann sehr gut mit dem<br />
CO 2 -Laser beh<strong>and</strong>elt werden. Wie bere<strong>its</strong> erwähnt<br />
kann eine langjährig unbeh<strong>and</strong>elte<br />
<strong>Acne</strong> inversa zu einer sekundären Amyloidose<br />
führen.<br />
Beh<strong>and</strong>lung von Aknenarben<br />
Die <strong>Acne</strong> conglobata mit ihrer nodulozystischen<br />
Manifestation im Gesicht heilt oft narbig<br />
ab. Je länger eine <strong>Acne</strong> conglobata unbeh<strong>and</strong>elt<br />
bleibt, desto mehr ist mit der Entwicklung<br />
von Aknenarben zu rechnen. Die psychologische<br />
Auswirkung von Aknenarben auf die<br />
betroffenen jungen Patienten ist nicht zu unterschätzen.<br />
Deshalb muss es ein primäres Ziel<br />
jeder Aknetherapie sein, die Entstehung von<br />
Aknenarben soweit wie möglich zu verhindern.<br />
Seit der Einführung von Isotretinoin sind die<br />
Aknenarben auch tatsächlich stark zurückgegangen.<br />
In einigen Fällen wird die narbige Abheilung<br />
der Akne jedoch nicht ganz zu verhindern<br />
sein. Aknenarben sind nur bedingt einer<br />
ästhetisch-chirurgischen Therapie zugänglich.<br />
Insbesondere durch abrasive Beh<strong>and</strong>lungsmethoden,<br />
wie die chemischen Peelings,<br />
die klassische Dermabrasio und das moderne<br />
Skin-Resurfacing mit dem CO 2 -Laser, kann<br />
dennoch in vielen Fällen eine recht befriedigende<br />
Verbesserung des Erscheinungsbilds<br />
erreicht werden. Diese Methoden können unterein<strong>and</strong>er<br />
kombiniert und gewinnbringend<br />
auch im Anschluss an eine Exzision oder Stanz-<br />
Elevation vereinzelter besonders auffälliger<br />
Narben durchgeführt werden. Oft sind aber<br />
mehrere Sitzungen notwendig, um die gewünschte<br />
Verbesserung herbeizuführen. Es ist<br />
sehr wichtig, dass die Patienten während dieser<br />
Beh<strong>and</strong>lung eine gute ärztliche Betreuung<br />
und Begleitung erfahren und die Erwartungen<br />
an das ästhetische Resultat anfangs nicht zu<br />
hoch angesetzt werden.<br />
Untenstehend werden die einzelnen Substanzgruppen,<br />
deren Einsatz und Nebenwirkungsprofile<br />
detailliert besprochen.<br />
Antibiotika in der Aknetherapie<br />
Die Hauptindikationen für den Einsatz von<br />
Antibiotika sind die papulopustulöse Akne<br />
und allenfalls die superinfizierte <strong>Acne</strong> conglobata.<br />
Ab dem 12. Altersjahr – sobald permanente<br />
Zähne vorh<strong>and</strong>en sind – können Tetrazykline<br />
auch über eine längere Zeitperiode<br />
(8–12 Wochen) problemlos verabreicht werden<br />
[10]. Aus dieser Gruppe wird das lipophile Minocyclin<br />
in peroraler Form (Aknin N ® , Aknoral<br />
® , Minac 50 ® , Minocin ® ) am häufigsten<br />
verwendet. Eine gute Alternative bilden topisch<br />
angew<strong>and</strong>te Makrolide wie Erythromycin<br />
(Aknemycin ® , Aknilox-Gel ® , Eryaknen ® ,<br />
Eryderm ® , Erythrocin ® , Inderm ® , Staticin ® ,<br />
Stiemycine ® , Roxythromycin). Das Lincosamid-Antibiotikum<br />
Clindamycin (Dalacin T ® )<br />
kann ebenfalls topisch angew<strong>and</strong>t werden.<br />
Hierzul<strong>and</strong>e als Aknetherapeutikum sehr selten<br />
verwendet wird Ofloxacin (Tarivid ® ), ein<br />
Gyrase-Hemmer [11].<br />
Resistenz auf Antibiotika. Was nun?<br />
Die zunehmende Resistenzentwicklung von<br />
Propioni-Bakterien auf Antibiotika ist alarmierend.<br />
Die Resistenz von Propionibacterium<br />
acnes gegenüber verschiedenen Antibiotika<br />
wurde seit 1976 in systematischen Studien un-<br />
1500
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Fortbildung<br />
tersucht. 1976 zeigten Untersuchungen an insgesamt<br />
1000 Aknepatienten keine Antibiotikaresistenz<br />
bei Propionibacterium acnes [12].<br />
Die erste Studie, die einen Zusammenhang zwischen<br />
Resistenz von P. acnes und schlechtem<br />
Ansprechen auf Antibiotika zeigte, wies Resistenzen<br />
gegenüber Clindamycin und Erythromycin<br />
bei 20% der Patienten nach [13]. In<br />
einer Studie an 468 Aknepatienten wurden bei<br />
178 Patienten (38%) resistente Stämme gefunden<br />
[14]. Am häufigsten zeigte sich eine Resistenz<br />
bei Erythromycin (26,5%) und Tetrazyklinen<br />
(13%), und bei einem kleinen Teil der<br />
Bakterienstämme auch gegenüber Clindamycin,<br />
Doxycyclin und Trimethoprim. Die Resistenz<br />
von Propionibacterium acnes stieg zwischen<br />
1978 von 20% auf 62% im Jahre 1996<br />
[14, 15]. Die kontinuierliche Verabreichung<br />
von Antibiotika kann daher in vielen Fällen<br />
ineffektiv sein. Es ist wichtig, den therapeutischen<br />
Effekt von Antibiotika festzuhalten und<br />
bei entsprechender Persistenz des klinischen<br />
Befunds die Therapie zu ändern. Topische<br />
Antibiotika sollten bei Patienten mit Akne nur<br />
kurzfristig eingesetzt werden.<br />
Resistenz gegenüber Minocyclin hingegen ist<br />
noch relativ wenig beschrieben und lag 1995<br />
noch unter 1% [16]. Deshalb wird Minocyclin<br />
trotz der teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen<br />
(sehr selten Auslösung eines systemischen<br />
Lupus erythematosus, pseudomembranöse<br />
Kolitis, Pankreatitis, akutes Leberversagen)<br />
vermehrt eingesetzt. Bei etwa 50% der<br />
engeren Kontaktpersonen bzw. Familienangehörigen<br />
jener Patienten, die eine Antibiotikatherapie<br />
der Akne erhielten, konnten resistente<br />
Stämme nachgewiesen werden. Eine<br />
Weiterverbreitung von einmal selektionierten<br />
Resistenzgenen in der Bevölkerung kann kaum<br />
mehr verhindert werden [17, 18].<br />
Die Resistenz von Staphylococcus epidermidis<br />
gegenüber verschiedenen Antibiotika ist möglicherweise<br />
ebenfalls von Bedeutung, aber bisher<br />
kaum untersucht [11].<br />
Als Alternative zur antibiotischen Therapie<br />
bieten sich Retinoide, aber auch keratolytische<br />
Substanzen an. So reduziert die topische Anwendung<br />
von Benzoylperoxid oder Adapalen<br />
in Kombination mit topischen Antibiotika das<br />
Resistenzproblem [16].<br />
Retinoide<br />
Retinoide sind mit dem Vitamin A verw<strong>and</strong>te<br />
Substanzen und regulieren zelluläre Differenzierungsprozesse.<br />
In den letzten Jahrzehnten<br />
wurden über 1500 neue Retinoide synthetisiert,<br />
wobei Isotretinoin (Roaccutan ® ) bei der<br />
systemischen Beh<strong>and</strong>lung der Akne eingesetzt<br />
wird. Isotretinoin sollte nur bei Patienten mit<br />
schweren Akneformen (<strong>Acne</strong> conglobata,<br />
schwere <strong>Acne</strong> papulopustulosa, <strong>Acne</strong> inversa)<br />
eingesetzt werden. Die Wirkung von Isotretinoin<br />
wird über einen im Zytoplasma gebildeten<br />
Komplex aus der Substanz selbst und dem<br />
zytosolischen Vitamin A bindenden Protein<br />
(CRABP = «cytosolic retinoic acid-binding<br />
protein») entfaltet. Nach Transport in den<br />
Zellkern kommt es zur Bindung an nukleäre<br />
Retinoidrezeptoren (RAR = «retinoid acid receptor»),<br />
die zur Superfamilie der Steroid-/<br />
Schilddrüsenhormon-Rezeptoren gehören<br />
[19]. Bisher konnten fünf nukleäre Rezeptoren<br />
charakterisiert werden. Drei dieser fünf Rezeptoren<br />
(RARα, RARβ, RARγ) besitzen eine<br />
hohe Homologie mit <strong>and</strong>eren nukleären Hormonrezeptoren,<br />
während zwei weitere dieser<br />
Rezeptoren wesentliche Unterschiede aufweisen<br />
(RXRα, RXRβ). In der Haut ist RARγ der<br />
wichtigste Rezeptor. In erster Linie beeinflussen<br />
die Retinoide Zellproliferation und Differenzierung,<br />
wirken sebosuppressiv und keratolytisch,<br />
aber auch anti-inflammatorisch.<br />
Isotretinoin induziert eine Keratolyse und<br />
Atrophie der Epidermis. Dies führt zu einer erhöhten<br />
Lichtempflindlichkeit durch Abnahme<br />
des Stratum corneum (Lichtschutz!) sowie<br />
Juckreiz und Rötung. Zu Therapiebeginn<br />
kommt es jeweils innerhalb der ersten Wochen<br />
zu einem Aufflammen der Grunderkankung,<br />
weshalb die Patienten entsprechend aufgeklärt<br />
werden müssen. Obligate unerwünschte Wirkungen<br />
beeinhalten Trockenheit der Lippen<br />
und der Mund- und Augenschleimhäute. Diese<br />
Nebenwirkungen können allerdings durch die<br />
Verordnung von z.B. Saliva artificialis, Augentropfen<br />
und Pasta cerata (Lippen) weitgehend<br />
behoben werden. Weitere, seltenere Nebenwirkungen<br />
sind verminderte Nachtsicht (okuläre<br />
Toxizität), Nagelwallentzündungen, Pigmentverschiebungen,<br />
intestinale Reizzustände,<br />
Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Haarverlust.<br />
Es besteht eine Infektneigung für Staphylococcus<br />
aureus (sogenannte Impetiginisation).<br />
Die orale Therapie mit Isotretinoin setzt<br />
eine sichere Schwangerschaftsverhütung voraus,<br />
die einen Monat vor, während, und einen<br />
Monat nach der oralen Isotretinoin-Therapie<br />
erfolgen soll. Die einmonatige Kontrazeptionszeit<br />
ist bere<strong>its</strong> eine Sicherhe<strong>its</strong>zone, da gezeigt<br />
wurde, dass die Plasmakonzentration von Isotretinoin<br />
innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen<br />
der Medikation unter die nachweisbare<br />
Menge sinkt [20]. Die Teratogenität von Isotretinoin<br />
(Malformationen des Gesichts, Zen-<br />
1501
Fortbildung Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41<br />
tralnervensystems, Herzens) wird in utero auf<br />
etwa 15 bis 45% geschätzt, verbunden mit der<br />
zentralen Rolle, die Vitamin A und seine Derivate<br />
in der Morphogenese spielen, wobei das<br />
Risiko im ersten Trimester der Schwangerschaft<br />
am höchsten ist.<br />
Laborchemisch sind eine medikamentöse Hepatitis<br />
(Bestimmung der Leberenzyme) und<br />
eine Hyperlipidämie die wichtigsten Nebenwirkungen<br />
von Isotretinoin. Infolge des Anstiegs<br />
der Blutfette sind folgende Blutuntersuchungen<br />
empfohlen: vor der Therapie, dann im<br />
ersten Halbjahr monatlich, danach dreimonatliche<br />
Kontrolle von Blutbild, Differentialblutbild<br />
und Lipiden (Triglyzeride, Cholesterin,<br />
HDL-Cholesterin). Vor der Therapie soll eine<br />
Schwangerschaft mittels Test ausgeschlossen<br />
werden. Mehrere Studien haben zeigen können,<br />
dass die Anwendung von Isotretinoin im<br />
Vergleich zu antibiotischen Beh<strong>and</strong>lungsansätzen<br />
bis zu 60% kostensparender ist [21].<br />
Die Rezidivrate nach Beh<strong>and</strong>lung mit Isotretinoin<br />
ist bei jüngeren Aknepatienten höher verglichen<br />
mit älteren Individuen. Dies gilt auch<br />
für Patienten mit erhöhten Androgenspiegeln.<br />
Patienten mit abszedierenden Fisteln oder mit<br />
<strong>Acne</strong> inversa sprechen schlecht auf Retinoide<br />
an. Bei Patienten mit hämorrhagischen oder<br />
mit Krusten belegten Läsionen muss Isotretinoin<br />
zu Beginn niedrig dosiert werden (0,1–<br />
0,25 mg/kg) wegen der Gefahr des Übergangs<br />
in <strong>Acne</strong> fulminans [9].<br />
Wurden Retinoide ursprünglich in der Aknebeh<strong>and</strong>lung<br />
systemisch verabreicht, sind seit<br />
mehreren Jahren einige Substanzen dieser<br />
Gruppe auch zur Lokalbeh<strong>and</strong>lung erhältlich<br />
und als Basistherapie der Akne sehr gut wirksam.<br />
Retinaldehyd<br />
Retinaldehyd ist ein natürlicher Metabolit von<br />
Beta-Caroten und Vitamin-A-Säure. Auch bei<br />
grossflächiger topischer Anwendung steigen<br />
die Plasmaretinoide nicht an [22]. Wie die Vitamin-A-Säure<br />
zeigt Retinaldehyd einen zuverlässigen<br />
komedolytischen Effekt, wobei es aber<br />
die Haut weniger reizt [23]. In vivo wird Retinaldehyd<br />
in Vitamin-A-Säure umgew<strong>and</strong>elt<br />
und ist daher in der Lage, an nukleäre Retin-<br />
Rezeptoren zu binden [22].<br />
Adapalene<br />
Adapalene (Differin ® ) ist ein synthetisches<br />
Naptholsäurederivat mit einem Wirkungsspektrum,<br />
das den Retinoiden ähnlich ist. Es<br />
wird als wässriges Gel oder in alkoholischer<br />
Lösung für die Lokaltherapie der Akne verwendet.<br />
Adapalene zeigt eine hohe Affinität zu<br />
RARβ und RARγ, hingegen eine niedrige Affinität<br />
zu RARα. Damit kommt es zur Inhibition<br />
des Zellzyklus, die gegenüber Tretinoin bei<br />
Zellkulturen etwa dreifach erhöht ist [24], und<br />
zur Reduktion von Komedonen und Verbreiterung<br />
der Epidermis [24]. Adapalene bindet im<br />
Gegensatz zu Tretinoin nicht an das zytostolische<br />
Protein (CRABP). Es entfaltet seine Wirkung<br />
über einen noch unbekannten Mechanismus.<br />
In normaler Haut war Adapalene weniger<br />
effektiv auf die Zellproliferation und<br />
Entdifferenzierung der Zellen als Tretinoin<br />
[25]. Bei milder Akne ist Adapalene hingegen<br />
eine gute Alternative zu topischem Tretinoin<br />
(0,025%) bei etwas besserer Verträglichkeit<br />
[26].<br />
Tabelle 2<br />
Le<strong>its</strong>ätze der Aknebeh<strong>and</strong>lung.<br />
Basistherapie der Akne bilden keratolytische und antiseptische Lotionen (Benzoylperoxid)<br />
sowie topische Retinoide.<br />
Topische Antibiotika sollten mit Benzoylperoxid kombiniert werden.<br />
Dadurch wird die Resistenzbildung von Propionibacterium acnes reduziert.<br />
Eine Isotretinoin-Therapie sollte bis zur kumulativen Dosis von 120–150 mg/kg KG<br />
zu Ende geführt werden (Beginn mit 0,5–1 mg/kg KG/d).<br />
Eine wirksame Kontrazeption muss mindestens einen Monat vor, während und mindestens<br />
einen Monat nach der Isotretinoin-Beh<strong>and</strong>lung wegen des teratogenen Risikos für den Feten<br />
durchgeführt werden.<br />
Bei akuten Formen der Akne mit hämorrhagischen Läsionen und Krusten muss Isotretinoin<br />
initial niedrig dosiert werden (0,1–0,25 mg/kg KG). Hohe Anfangsdosierungen können<br />
eine <strong>Acne</strong> fulminans auslösen.<br />
Keine gleichzeitige systemische Verabreichung von Isotretinoin und Tetrazyklinen wegen<br />
möglicher intrakranieller Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri). Die gleichzeitige<br />
Verabreichung von Methotrexat und Isotretinoin erhöht das Risiko der Hepatotoxizität.<br />
Fistulierende intertriginöse Formen der Akne können präoperativ mit Isotretinoin<br />
vorbeh<strong>and</strong>elt werden.<br />
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Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41<br />
Fortbildung<br />
Anti<strong>and</strong>rogene bei Frauen<br />
Anti<strong>and</strong>rogene interagieren selektiv mit Androgen-Rezeptoren<br />
und verhindern so die Bindung<br />
von Androgenen. Sie hemmen kompetitiv<br />
Testosteron und Dihydroxytestosteron.<br />
Anti<strong>and</strong>rogene sind eine heterogene Gruppe<br />
von Substanzen mit verschiedenen chemischen<br />
Strukturen und einem vielfältigen Aktionsspektrum<br />
und werden bei Frauen zur Beh<strong>and</strong>lung<br />
des Syndroms polyzystischer Ovarien<br />
(Stein-Leventhal), kongenitaler adrenaler Hyperplasie,<br />
idiopathischem Hirsutismus, Akne,<br />
Seborrhoe und <strong>and</strong>rogenetischer Alopezie eingesetzt.<br />
Zu den steroidalen Anti<strong>and</strong>rogenen<br />
gehört das Gestagen Cyproteronacetat, das zusätzlich<br />
eine milde Glukokortikoid-Wirkung<br />
hat. Cyproteronacetat wird üblicherweise in<br />
Kombination (Diane 35 ® ) mit einem Östrogen<br />
(Ethinyl-Oestradiol) kombiniert als Kontrazeptivum<br />
eingesetzt. Nicht nur Cyproteronacetat,<br />
sondern auch Östrogene haben eine<br />
hemmende Wirkung auf die Talgdrüse [27].<br />
Damit eignen sich diese beiden Substanzen in<br />
Kombination zur Beh<strong>and</strong>lung von Hirsutismus<br />
und Akne. Nebenwirkungen von Cyproteronacetat<br />
beeinhalten Müdigkeit, Gewichtszunahme,<br />
verminderte Libido, Nausea, Brustund<br />
Kopfschmerzen. Einige dieser Nebenwirkungen<br />
können aber durch die Zugabe von<br />
Östrogen weitgehend verhindert werden [27].<br />
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