Bausteine des Lebens

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1944 Oswald T. Avery und Mitarbeitern gelingt der Nachweis, dass die DNA der Träger der genetischen Information ist und begründen damit die „molekulare Genetik“. Genome Sequencer 20 (GS20): Automatisiertes und ultraschnelles System zur Sequenzanalyse (Bestimmung der Abfolge von Basen in Nukleinsäuren), das auf einer innovativen Mikrotechnik basiert. 1953 James D. Watson und Francis H. C. Crick klären die dreidimensionale Struktur der DNA-Doppelhelix auf und ermöglichen so wichtige Fortschritte in der Medizin. DNA-Sequenzierung 2/07 Innovate! 53 Buchstaben des Lebens: Entziffern um jeden Preis? Beim ersten Mal hat es noch 13 Jahre gedauert und drei Milliarden Dollar gekostet. Inzwischen geht es deutlich schneller – und auch die Kosten sind gesunken. Als das internationale Humangenomprojekt im Jahr 1990 gegründet wurde, war das erklärte Ziel die Sequenzierung des menschlichen Genoms bis 2010. Letztendlich wurde dieses Ziel früher erreicht, 2003 war das Projekt abgeschlossen, das Deutsche Humangenomprojekt beendete seine Aktivitäten 2004. Die damals veröffentlichte Sequenz stammt jedoch nicht von einem einzelnen Menschen, sondern ist aus den Gendaten verschiedener anonymer Spender zusammengesetzt. „In vielleicht zehn Jahren könnte das persönliche Genom kommen“, prognostiziert Dr. Bernhard Korn vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. „Mit einem Preis von etwa 1000 Dollar zwar nicht ganz billig, aber doch in einem für viele bezahlbaren Rahmen“. Dann könnte jeder über seinen genetischen Code und damit sein genetisches Schicksal informiert sein – sofern er das möchte. Die individuellen Unterschiede in der Erbinformation sind klein, nur etwa ein Promille der DNA-Bausteine unterscheidet jeden Menschen von allen anderen. Auf diese Unterschiede kommt es aber an. Hier liegen die Informationen verborgen, ob ein Mensch beispielsweise an Alzheimer oder Krebs erkrankt, ob ein Medikament bei ihm wirkt oder nicht, ob er lange lebt oder wie er auf Infektionserreger reagiert, wenn er mit ihnen in Kontakt kommt. Wie diese Eigenschaften aus der Gensequenz abgelesen werden können, ist nicht vollständig aufgeklärt. Zwar kennt man einige Erkrankungen, die auf die Mutation einer einzigen Base im Erbgutstrang oder eines Gens zurückzuführen sind, in der Mehrzahl der Fälle sind aber mehrere Gene für die Ausprägung einer Eigenschaft verantwortlich. Außerdem wirken Umweltfaktoren modulierend auf das Erbgut ein. Trotzdem: Der Zusammenhang zwischen Veranlagungen und bestimmten Krankheiten wird immer deutlicher. Und damit stellen sich neue Fragen. Kann der Missbrauch genetischer Daten verhindert werden? Was passiert, wenn der Arbeitgeber, die Krankenkassen oder die Lebensversicherer Einblick in die Gendaten nehmen? Welches Recht hat der Einzelne an seinen Erbinformationen? Wird Wissen um die Information zur Bereicherung oder zur Belastung? 1977 entwickelt Frederick Sanger das Kettenabbruchverfahren zur Bestimmung von DNA- Sequenzen, Kary B. Mullis entdeckt 1983 die Methode der Polymerasekettenreaktion. 1990 Das Humangenomprojekt wird mit dem Ziel gegründet, das Erbgut des Menschen zu entschlüsseln. 2003 ist die Sequenzierung vollständig abgeschlossen.
54 Innovate! 2/07 Biotechnologie DNA- Sequenzierung Auf dem Weg zum 1000-Dollar-Genom Einen Durchbruch für die Genomanalyse brachte die Entwicklung des sogenannten Kettenabbruchverfahrens durch den britischen Biochemiker Frederick Sanger. Diese Methode ist die Grundlage für die bis heute gängigste DNA-Analysetechnik. Auch große Sequenzierungsvorhaben, wie etwa das Humangenomprojekt, das im Jahr 1990 gestartet und 2003 abgeschlossen wurde, beruhen auf diesem Verfahren. Sanger und seine Mitarbeiter konnten mithilfe dieser Technologie 1977 zum ersten Mal ein komplettes Genom sequenzieren – das des Bakteriophagen ΦX174 mit 5386 Basenpaaren. Für seine Beiträge zur Sequenzierung von Nukleinsäuren erhielt Sanger 1980 den Nobelpreis für Chemie. Mit der auf Elektrophorese basierenden Sanger-Methode werden heute vollständige Genome sequenziert, aber auch Teilstücke Verschiedene Darstellungsweisen von DNA-Analyse-Ergebnissen durch das Genom Sequencer System. Dr. Bernhard Korn, Deutsches Krebsforschungszentrum: „In vielleicht zehn Jahren könnte das persönliche Genom kommen.“ analysiert, um beispielsweise Mutationen zu fi nden, die mit der Entstehung von Krankheiten zusammenhängen könnten. „Obwohl die Methode in den letzten Jahren permanent verbessert wurde und obwohl die Sequenzierungskosten in dieser Zeit um etwa 90 Prozent gefallen sind, stößt dieses Standardverfahren mittlerweile an seine Grenzen“, sagt Dr. Angelika Rösler vom Biotechnologie-Zentrum von Roche in Penzberg, „bislang sind die Sequenzierungen einfach noch zu langsam und zu teuer.“ Der legendäre und nicht unumstrittene amerikanische Genforscher Craig Venter hat vor fünf Jahren eine Prämie für denjenigen ausgeschrieben, der die Kosten für die vollständige Sequenzierung eines menschlichen Genoms auf 1000 Dollar senkt. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen die Geräte für die Sequenzierungen noch wesentlich leistungsfähiger werden. Parallel dazu muss sich auch die Bioinformatik weiterentwickeln, um mit den riesigen Datenmengen fertig zu werden, die bei den Sequenzierungen anfallen. Ein Schritt auf dem Weg zum „1000-Dollar-Genom“ ist inzwischen aber gemacht: Im Dezember 2006 hat Roche mit dem Genome Sequencer FLX System ein Gerät auf den Life-Science- Markt gebracht, das auf einer neuen Technologie des US-Unternehmens 454 Life Sciences basiert, und mit dem Tag für Tag die Sequenzinformationen von 200 Millionen Basenpaaren gewonnen werden können. „Damit kann beispielsweise das Genom des Bakteriums Escherichia coli mit seinen 4,3 Millionen DNA-Buchstaben an einem Arbeitstag vollständig entschlüsselt werden“, beschreibt Dr. Bernhard Korn vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg die Leistungsfähigkeit des neuen Systems. „Die in Bruchstücke zerlegte DNA wird zunächst auf kugelförmigen Mikropartikeln, den sogenannten Beads, mithilfe der Poly-
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