Refresherkurs Strahlentherapie mit Protonen ... - Wcenter.de

Refresherkurs 

Strahlentherapie mit Protonen/Schwerionen 

DEGRO-Jahreskongress, Bremen, 11.-14.06.2009 

Dr. Malte Ellerbrock 

Heidelberger Ionenstrahl-Therapiezentrum 

Medizin-Physik 

HIT Betriebs GmbH am 

Universitätsklinikum Heidelberg 

http://www.hit-centrum.de 

M. Ellerbrock 

Hadronentherapie 

14.06.2009 | 2 

Inhalt 

Grundlagen und Potential der Ionenstrahl-Therapie 

Eigenschaften von Protonen und Schwerionen 

Strahl-Applikationssysteme 

Bestrahlungsplanung 

Vergleich von Bestrahlungsplänen 

Anlagen zur Ionenstrahl-Therapie 

Für klinische Fälle, Ergebnisse und Perspektiven 

– S. Kuhn, VMTRO – Innovationen in der Radiotherapie, Fr. 14h: 

“Schwerionentherapie” 

– J. Debus, Hadronentherapie-Symposium, heute 11h: 

“Hadronen – Klinische Daten und Perspektiven für die Radioonkologie”

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 3 

Inhalt 


Physikalische Eigenschaften 

• Tiefendosisverteilung 

• laterale Streuung 

Biologische Strahlenwirkung 

• biologische Effektivität 

• Sauerstoffeffekt 

• Strahl-Applikationssysteme 

• Bestrahlungsplanung 

• Vergleich von Bestrahlungsplänen 

• Anlagen zur Ionenstrahl-Therapie 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 4 

Konformale Strahlentherapie 

Wirkung und Nebenwirkung: 

Tumorkontrolle vs. Komplikation im Normalgewebe 

Bessere Konformität: 

Erlaubt die Applikation höherer Dosen (höhere Tumorkontrolle), 

ohne die Komplikationen im Normalgewebe zu erhöhen.

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 5 

Strahlentherapie mit Protonen und Ionen 

Tiefendosisverteilung 

SOBP 

Spread Out 

Bragg Peak 

Schonung des Gewebes im Eintrittsbereich 

Keine / wenig Dosis hinter dem Tumorvolumen 

Erhöhte biologische Wirksamkeit von 12 C-Ionen im Bragg-Peak 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 6 

Woher kommt der Bragg-Peak 

Energieverlust geladener Teilchen in Materie 

Bethe- (Bloch-) Formel: 

Projektil Target F(β) Projektilgeschwindigkeit, β=v/c 

D 

= −Φ⋅ 

1 

ρ 

dE 

dx 

Protonen in Wasser 

Φ : 

ρ 

: 

Teilchen - Fluenz 

Dichte des Absorbers

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 7 

Klinische Relevanz der Tiefendosisverteilung 

Photons 

Protons 

Ionen bieten höhere Dosis-Konformität und geringere Integraldosis 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 8 

Laterale Aufstreuung im Gewebe 

(300 MeV/u) 

Vielfachstreuung 

von Ionen 

(E. Rutherford) 

(200 MeV) 

depth [cm] 

Vernachlässigbare Seitenstreuung von 12 C-Ionen im Vergl. zu Protonen

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 9 

Biologische Wirksamkeit 

… beruht hauptsächlich auf Doppelstrang-Brüchen der DNA im Zellkern 

… ist abhängig vom linearen Energietransfer (LET) 

Ionisationsspuren 

LET γ-Strahlung 

niedriger 

LET 

1MeV Protonen 

1MeV/u α-Teilchen 

1MeV/u 12 C-Ionen 

hoher 

LET 

Der größere Energieverlust von Ionen 

erzeugt eine größeren Anzahl von 

Sekundärelektronen. 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 10 

Lokale Dosis 

auf μm-Skala 

Biologische Wirksamkeit 

Strahlenwirkung 

im Zellkern 

Niedrig-LET 

Homogene 

Dosisverteilung 

Hoch-LET 

Hohe lokale Dosis 

gleiche makroskopisch 

absorbierte Dosis 

M. Scholz et al., Rad. Res. 2001, 

Immunfloureszenzdarstellung 

des Reparaturproteins p21

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 11 

Das Linear-Quadratische Modell 

Zell-Überlebenskurven (survival): 

S( 

D) 

= e 

−( 

α D+βD 

2 

) 

Ein einzelnes Elektron 

verursacht einen DSB 

Effekt ~ αD 

2 Elektronen 

verursachen DSB 

Effekt ~ βD 2 

von Hall, 2002 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 12 

Definition des RBE 

RBE: Relative Biological Effectiveness 

Aufgrund der schulterförmigen Photonen-Überlebenskurve: 

Der RBE ist abhängig von: der Dosis! 

dem biol. Endpunkt

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 13 

RBE-Abhängigkeit vom Gewebe 

Tumor 

resistent 

Tumor 

sensitiv 

Normalgewebe 

resistent 

Normalgewebe 

sensitiv 

Schwerionen sind nicht immer besser… 

[M. Scholz, GSI] 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 14 

RBE-Abhängigkeit 

Klinischer RBE: 

Protonen 

RBE = 1.1 

12 

C-Ionen 

RBE = 2-4 

Der RBE hängt ab von: 

LET 

Fraktions-Dosis 

Biologischer Endpunkt 

Bestrahltes Gewebe

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 15 

Sauerstoff-Effekt 

Die Sauerstoff-Konzentration hat Einfluss auf die Strahlenwirkung. 

Die Größe des Effektes ist abhängig vom LET. 

Sauerstoffeffekt (oxygen enhancement ratio): 

OER = D ohne O2 /D mit O2 

| gleiche Wirkung 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 16 

Radiation Interactions – Oxygen Effect 

Radiation interactions 

primarily with water 

Indirect radiation damage 

Dominant radiation action for 

low LET radiation 

Direct radiation damage 

Dominant radiation action for 

high LET radiation

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 17 

Sauerstoffeffekt als Funktion des LET 

OER nimmt mit LET 

stark ab 

~kein Sauerstoffeffekt 

für 12 C-Ionen 

besseres Ansprechen 

schlecht versorgter, 

hypoxischer 

Tumorbereiche auf 

Hoch-LET-Strahlung 

(Zell-Experimente) 

Die klinische Relevanz 

bleibt zu zeigen! 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 18 

Fragmentation von 12 C-Ionen 

Projektil 

Patient 

Projektil 

Fragmente 

1 

12 

C 

Target 

2 

3 

n

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 19 

Aktivierung des Gewebes durch 12 C-Ionen 

PET 

n 

γ 

γ 

PET 

In Vivo Monitoring der Bestrahlung 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 20 

PET-Monitoring in vivo 

12 

C-Therapie für Patient mit Schädelbasis-Chondrosarcom 

Dosis-Verteilung 

PET-Messung 

‣ Vorhersage der PET-Aktivität mit TPS 

‣ Vergleich der Messung mit der Berechnung 

Unabhängige Verifikation der Strahl-Applikation!

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 21 

Zusammenfassung (1): 

Vorteile von Hadronen in der Strahlentherapie 

Physikalische Selektivität 

Protonen & Schwerionen 

Tiefendosisverlauf (Bragg-Peak) 

Reduzierung der Integraldosis 

Aktive Feldformung (Scanning) 

Schwerionen 

Weniger laterale Streuung 

In vivo Monitoring durch PET 

Biologische Effektivität 

Schwerionen 

Hohe lokale Effektitivät (hoch-LET) 

Höherer RBE im Bragg-Peak-Bereich 

Nur kleiner Sauerstoffeffekt 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 22 

Das Potential von Hadronen 

in der Strahlentherapie 

Vergleich von Protonen, Neutronen, Pionen und schweren Ionen mit Photonen 

n 

konv. 

Ar 

Si 

Ne 

Pionen 

C-12 

Biologische 

Wirksamkeit 

Co-60 

X-rays 

10MV. 

X-rays 

IMRT 

P 

konv. 

P 

IMRT 

Dosiskonformität

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 23 

Inhalt 

• Eigenschaften von Protonen und Schwerionen 


Passive Feldformung 

• Breites Ionenstrahlfeld + Kollimierung + Kompensation 

Aktives Scannen 

• Schmaler Ionenstrahl + Spot-/Rasterscanning 




M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 24 

Passive beam shaping (standard method!) 

A) Lateral spreading of the beam 

Methods: 

• Double scattering 

• Beam wobbling 

• Bimetal scatterers

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 25 

Passive field shaping 

B) Shaping of the depth dose (SOBP) 

Modulation wheel 

Modulator design and SOBP 

Biol. eff. dose 

Physical dose 

RBE dependences: Modulator for fixed tissue, fraction dose, endpoint, etc. 

Delivery of only 1 field/day (RBE dose dependence!) 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 26 

Passive field shaping 

C) Patient specific hardware for beam shaping 

Range shifter for 

range adaption 

Collimator for 

lateral field shaping 

Compensator for 

tissue inhomogeneities

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 27 

Compensators for field shaping 

Shaping the distal end of the target volume 

Beam 

High dose region 

SOBP has fixed extension 

Dose conformation at distal edge only 

High skin dose, esp. at field edges 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 28 

Advantages of active beam shaping 

 

Fixed depth modulation 

Fixed lateral collimation 

Dose conformation 

only at distal end 

 

Variable depth modulation 

Collimation of sub fields 

Dose conformation 

also at proximal edge

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 29 

Active beam shaping: 3D beam scanning (GSI) 

Irradiation of raster points with pencil beam: ~3 mm SOBP, ~5 mm FWHM 

• Depth: Active beam energy variation of synchrotron (~3 mm steps) 

• Lateral: Intensity controlled raster scanning (~2 mm step size) 

Typically 30-50 energy slices, in total 20000-50000 raster points 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 30 

Intensity controlled Raster Scanning 

Accelerator and 

beam line 

active variation 

of the beam 

energy, focus 

and intensity 

Fast dipole magnets 

scanning of 

focussed 

ion beams 

Online monitoring 

system 

active position 

and intensity 

feed back loops 

Raster scanning: Continuous beam-on 

Spot scanning: 

Beam is switched off between raster points

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 31 

Consequences of active beam shaping 

Advantages 

Better dose conformation than with passive techniques 

(→ Dose conformation at the distal and proximal edge of the tumor) 

More flexible, since no patient specific hardware is needed 

Generation of aribitrary-shaped dose distributions 

(→ Intensity modulated particle radiotherapy, IMPT) 

Special requirements 

High demand to beam delivery and control system 

Energy dependent calibration of the radiation monitor 

Dose verification at one point not sufficient 

RBE calculation at each point of the radiation field 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 32 

Inhalt 




Reichweite 

Biologisch effektive Dosisoptimierung 


• Anlagen zur Ionenstrahl-Therapie

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 33 

Reichweiteberechnung für Protonen / Ionen 

Empirische Korrelation zwischen Reichweite und CT-Zahl 

Range relative to water 

Vorraussetzungen: 

‣ Qualitätssicherung des CT 

‣ Bildgebungsprotokoll 

(kV, pixel size, pitch, reco, ...) 

Phantom mit Gewebeproben 

CT number 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 34 

Reichweite-Unsicherheiten 

Anatomische Änderungen während Therapie (Abnahme, Erkältung) 

Positionierungsunsicherheiten (scharfer Bragg-Peak) 

Bildartefakte 

Fehlpositionierung 

Metallartefakte 

Erfordert präzise Positionierung des Patienten, ggf. Robustheitsanalyse. 

Vermeidung von Feldern, bei denen der Strahl direkt vor einem OAR stoppt.

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 35 

Treatment planning for heavy ions 

For passive beam delivery systems: 

Modulation wheel is designed to yield homog. biol. eff. depth dose 

1. Depth and extension of the tumor determines 

• range modulation (modulator wheel) 

• bolus thickness (range shifter) 

2. Depth dose curve is determined by 

• the combination of modulator wheel and range shifter 

3. Calibration for each combination in the middle of the SOBP (TRS-398) 

• Calibration factor: Dose/MU 

No detailed biological modeling needed! 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 36 

Biological effective dose optimization for 

heavy ions with active beam delivery 

Physical dose optimization 

Biological dose optimization 

Dose in Gy 

12 

C 

Dose in Gy 

12 

C 

depth in mm 

depth in mm 

The depth modulation varies for every point in the field! 

Account for nuclear fragmentation in every point in 3D 

Detailed biological modeling necessary 

Optimization of absolute value of dose and particle numbers

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 37 

Principles of the Local Effect Model (LEM) 

Input parameters: 

‣ Particle spectrum 

‣ Radial Dose distribution 

1 

c 

D( 

r) 

∝ r ∝ E 

max 

r 

2 

‣ Photon dose response 

− ( α D + βD 

2 

) 

S( 

D) 

= e 

‣ Target size: cell nucleus 

Scholz and Kraft, Adv. Space Res. 1996 

Scholz et al., Rad. Env. Biophys. 1997 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 38 

Therapieplanung: biologische Optimierung 

Physikalische Dosis 

der Einzelfelder 

12 

C 

Biologisch effektive Dosis 

RBE-Verteilung 

3.8 3.5 

2.9 

Berechnung des RBE an jedem Punkt!

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 39 

Scanspot Distribution 

E min 

23 energy slices 

graphical area 6x6 cm 2 

pixel size ∝ part. number 

Highest fluence at the distal 

end of each spot position, 

cf. 

E max 

Already fluence modul. RT 

(ion IMRT), although homog. 

dose of individual fields 

1-3 fields sufficient, since 

many degrees of freedom 

M. Ellerbrock 

über chromosomen 

16/06/2009 | 40 

IMPT: Multiple field dose optimization 

… to further increase dose conformity and improve sparing of OARs 

separate optimization 

Single field opt. 

field 1 

field 2 

final sum 

simultaneous optimization 

Multiple field opt.

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 41 

Inhalt 





Vergleich von 12 C, Protonen, Photonen 

GSI-Erfahrung 


M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 42 

Proton IMRT vs. Photon IMRT 

Same field configuration, 5 fields each 

Proton IMRT 

Photon IMRT 

Protons: Reduction of integral dose and lower doses to OARs

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 43 

12 

C ions vs. Photon IMRT (I) 

12 

C ions (2 fields) Photon IMRT (9 fields) 

12 

C ions: Better sparing of OAR and reduction of integral dose 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 44 

12 

C ions vs. Photon IMRT (II) 

12 

C ions (3 fields) | Photon IMRT (9 fields) 

12 

C ions: Better dose conformity 

Steeper dose gradients, better sparing of OARs 

Lower integral dose 

Higher biological efficiency

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 45 

12 

C ions vs. Protons 

Carbon ions (GSI) 

Protons (Data: Kapstadt/SA) 

12C ions: 

Advantages from beam scanning and smaller lateral scattering 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 46 

GSI: 12 C-Therapie für Schädelbasis 

Chordome und Chondrosarkome 

Ionentherapie als primäre Strahlentherapie: 

20 Fraktionen a 3.0-3.5 GyE (7Fx/Woche)

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 47 

GSI: Klinische Studie I: Schädelbasis 

Chordome / Chondrosarkome 

C-12 RT 

Teilchen RT 

Konventionelle 

Photonen RT 

[Schulz-Ertner et al., IJROBP 2006] 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 48 

GSI: Kombinations-Therapie für ACCs 

Photonen-IMRT 

54 Gy auf PTV 

Boost-Bestrahlung 

mit 12 C-Ionen 

18 GyE auf GTV

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 49 

GSI: Klinische Studie II: ACCs 

Lokale 

Tumor- 

Kontrolle 

IMRT + C12 

IMRT 

[Schulz-Ertner et al., Cancer 2004] 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 50 

Inhalt 







Schwerionen

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 51 

Proton therapy 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 52 

Patients treated with protons and ions 12/2008 

Facilities in operation: 

Total pat. numbers 

for all facilities 

(in op. + out of op.) 

Protons: 61122 

C ions: 5342 

Total: 66464 

http://ptcog.web.psi.ch

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 53 

Loma Linda Univ. Medical Center (CA, USA) 

Weltweite erstes klinisches 

Protonen-Therapiezentrum 

(1990) 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 54 

Protonengantry 

des LLUMC

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 55 

Protonengantry am Paul Scherrer Institut 

Gewicht: 110t 

Durchmesser: ca. 4m 

Länge: ca. 10m 

Genauigkeit: < 1mm 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 56 

Klin. Protonen-Therapiezentren (>500 pts/year) 

Laufend oder finanziert: 

USA: 7 

Japan: 4+4 

China: 2 

Schweiz: 1 

Deutschl.: 2+2 

Korea: 1 

Italien: 1+1 

Österreich: 1 

Schweden: 1 

Frankreich: 1 

Σ weltweit: 28 

Sechs kommerzielle Anbieter: 

Optivus, IBA, Mitsubishi, Hitachi, Varian, Siemens

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 57 

Ion beam therapy in the world in 2008 

LLBL (Berkeley, USA): Research facility 

1957 – 1992: He, Ne, Si, Ar (in total 2482 patients) 

Heavy Ion Medical Accelerator (HIMAC), Chiba, Japan 

1994 – today: Carbon ions (~4500 patients) 

Gesellschaft für Schwerionenforschung, Germany 

1997 – 2008: Carbon ions (437 patients) 

Hyogo Ion Beam Medical Center (HIBMC), Hyogo, Japan 

2002 – today: protons, Carbon ions (~500 patients) 

Hospital facilities under construction 

Heidelberg – HIT (p, He, C, O, …) operational in 2009 

Pavia – CNAO (p, C) ready in 2009 

Gunma University and Tokyo Hospital, Japan (C) ready in 2009 

Rhön Hospital, University Marburg (p, C) ready in 2010 

Kiel university Hospital - NROCK (p, C) ready in 2012 

MedAustron (Wiener Neustadt), Austria (p, C) ready in 2013 

Projects, partially funded: 

Lyon, Caen (F); Berlin, Hamburg (D); Maastricht (NL); Karolinska (S), 

Copenhagen (DK), San Francisco (US), … 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 58 

Ion therapy in Berkeley (1954-1992) 

1954 - 1992: 2054 patients (He) 

1975 - 1992: 433 patients (Ne, N, O, C, Si, Ar)

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 59 

Ionentherapie am HIMAC in Chiba / Japan 

Therapiebetrieb seit 1994, HIBMC in Hyogo / Japan seit 2002 

weltweit einzige klinische Einrichtungen für Schwerionen-Strahlentherapie 

zusammen ~5000 Patienten 12 C 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 60 

Heavy Ion Medical Acc. 

in Chiba, Japan

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 61 

Layout Hyogo facility for protons and ions 

Carbon ion 

beam lines 

Proton 

gantries 

Synchrotron for 

Proton and ions 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 62 

Pilot Project at GSI: 12 C Beam Scanning 

GSI: Gesellschaft für Schwerionenforschung, Darmstadt 

Beam line 

Basic research facility 

Fixed beam line 

• Carbon ion radiation therapy 1997-2008 

• 3 treatment periods of 4 weeks per year 

• In total 437 patients treated

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 63 

Heidelberg Ion-Beam Therapy Center 

On campus of Heidelberg University 

Clinical integration in Dept. of Radiation Oncology 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 64 

HIT – Cross Section 

• compact design, reliable techn. 

• 2 ion sources: p,He,..,C,..,O 

selection within minutes 

• heavy ion synchrotron 

• 3 treatment rooms 

- 2 horizontal, fixed beam 

- 1 isocentric ion gantry 

• 1 QA/exp. cave

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 65 

HIT – Robotic Patient Positioning System 

Fixed horizontal beam 

Robotic imaging (30Hz) 

Cone beam CT optional 

Automated position correction 

Isocentric Rotation +/-100° 

Step On Position 650 mm 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 66 

HIT – The Heavy Ion Gantry 

world-wide first 

heavy ion gantry 

integration of 

beam scanning 

13 m diameter 

25 m length 

600 tons rotating weight 

0.5 mm max. deformation 

360° rotation in 2 minutes 

Treatment room 

MT Mechatronics

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 67 

HIT – Milestones and Status 

Building ready for hi-tech installations 10 / 2005 

Synchrotron 1st turn 02 / 2007 

Horizontal caves: beam commissioned 03 / 2008 

preclinical operation 01 / 2009 

clinical operation Fall 2009 

currently: system integration tests 

Gantry: 1st beam @ isocenter 01 / 2008 

patient-ready 2010 

TPS: commissioned & released 12 / 2008 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 68 

Zusammenfassung 


Hohe physikalische Selektivität 

Erhöhte biologische Effektivität im Bragg-Peak für Schwerionen 


Aktive Feldformung: flexibler, liefert höhere 3D-Dosiskonformität 

erlaubt Ionen-IMPT 


Biologische Modellierung notwendig für Schwerionen (RBE) 


Vielversprechende Pläne für Protonen und Schwerionen 

… und erste klinische Ergebnisse 


Protonen- und kombinierte Protonen-/Schwerionen-Anlagen 

Groß, teuer, faszinierend…

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 69 

Die Zukunft der 

Protonen- und Ionenstrahl-Therapie 

Number Patientenzahl 

of patients 

70000 

60000 

50000 

40000 

30000 

20000 

10000 

0 

1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 

Time 

Zeit 

Protons Ions thereof Carbon Ions 


Ionen 

davon 12 C 

Data from 

http://ptcog.web.psi.ch 

Protonen: Etabliert in der klinischen Routine 

Schwerionen: Startklar für breitere klinische Anwendung 

Klinische Studien zur Klärung der Rolle der Ionenstrahl-Therapie 

in der Strahlenonkologie: Indikationen Ionensorten … 

M. Ellerbrock 


14.06.2009 | 70 

Thank you for your attention 

PTCOG 48: September 28th – October 3rd, 2009

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