Forschungsbericht 2002/2003 - Medizinische Klinik 1 - Friedrich ...

Das Differenzierungspotential unterschiedlicher humaner Pankreas-Karzinomzelllinien wird unter
dem Einfluss von Inhibitoren der DNA-Methyltransferasen und Histondeacetylasen in vitro und in
vivo (Nacktmausmodell) morphologisch und mittels unterschiedlichen Markern der Differenzierung
charakterisiert. Zusätzlich soll der jeweilige Methylierungszustand der p16/INK4a-Promoter/Exon 1
Region erfaßt werden. Es konnte gezeigt werden, dass humane Pankreaskarzimomzellinien
unterschiedliche Expressionsmuster aufweisen und diese durch Inhibitoren der DNA-
Methyltransferasen und Histondeacetylasen epigenetisch moduliert werden. Zudem zeigen sich
synergistische Effekte beider Inhibitoren bezüglich einer Apoptoseinduktion (Dr. Zopf, PD Dr.
Herold).
Weiterhin wird die Wirksamkeit eines viralen Transfers der kostimulatorischen Moleküls B7 in
Kombination mit Zytokingenen in Tumoren in vivo (Dr. Wehr, J. Distler, Prof. Schuppan) geprüft.
Hierzu konnten die Gene für B7, IL-7, IL-12 und GMCSF der Ratte isoliert und sequenziert werden.
Der natürliche Tumorverlauf für die syngeneischen Rattenmodelle für ein Colonkarzinom (cc531),
ein Sarkom (DS-Sarkom) und das Morrishepatom wurden evaluiert Es konnte gezeigt werden, das
eine effektive Transfektion von Genen mittels mechanischer Methoden (Gene Gun) in die Leber
nicht möglich ist. Auch eine chemische Transfektion mit mehreren kationischen Überträgersystemen
(Lipofectaminen) zeigte sich nicht erfolgreich.
Ein DFG-gefördertes Projekt in Kooperation mit der Med. Klinik I in Tübingen (Dr. Bauer, I.
Zöller-Utz, E. Heidenreich, Prof. Schuppan) befasst sich mit dem adenoviralen Transfer des
endogenen Angiogenesehemmers Endostatin in experimentelle Leberzellkarzinome.
Das DFG- Projekt über Einfluß von Endostatin und CTGF auf die Neoangiogenese untersucht die
grundlegende Voraussetzung für fortschreitenden Fibrosierungsprozesse, wie auch Metastasierung.
CTGF ist bei der Nierenfibrose stark hochreguliert und induziert, wie auch Leptin, in
mesenchymalen Zellen die Proliferation, Matrixsynthese und Neoangiogenese. Endostatin ist
dagegen ein potenter Hemmstoff der Neoangiogenese. Es wurde ein in-vitro-Modell der
Neoangiogenese mit glomerulären Endothelien aus Mausnieren sowie mit humanen mikrovaskulären
Endothelien etabliert. An diesem Modell wurde die Wirkungen CTGF, Leptin und Endostatin
charakterisiert. Weiterhin wird der Einsatz von Integrin-Inhibitoren, Untersuchungen zur
Signaltransduktion, sowie die Charakterisierung der resultierenden Veränderungen im
Expressionsmuster von z. B. Integrinen und Wachstumsfaktoren wie TGF-ß und CTGF untersucht.
(Dr. Bork, Prof. Dr. Dr. Schuppan)
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