Spezies-spezifische und Zelltyp-spezifische Regulation von Toll-like ...

Einleitung1.2 Toll-like Rezeptoren (TLRs)1.2.1 Entdeckung und StrukturEine sehr wichtige Familie dieser PRRs des angeborenen Immunsystems ist dieFamilie der Toll-like Rezeptoren (TLR). Ihre Entdeckung geht auf die Beobachtungder immunstimulatorischen Wirkung des Proteins Toll in Drosophila zurück.Ursprünglich wurde Toll mit der dorsoventral Entwicklung bei Drosophila inVerbindung gebracht (Anderson, K. V. et al. 1985), Lemaitre et al. konnten jedochim Jahre 1996 zeigen, dass Toll auch an der effizienten Abwehr des PilzesAspergillus niger beteiligt ist (Lemaitre, B. et al. 1996). Der Signalweg vonDrosophila Toll entspricht der Signalkaskade des Interleukin-1 Rezeptors (IL-1R)bei Wirbeltieren und führt zur Kerntranslokation von NF-κB (Nuclear Factor κB).Die Drosophila Proteine Dorsal und sein Inhibitor Cactus sind homolog zu NF-κBund IκB (Inhibitor of NF-κB) (Abbildung 1-1).Abbildung 1-1. Urzeitliches Immunabwehrsystem bei Insekten und WirbeltierenEine hochkonservierte Signalkaskade führt über die Rezeptoren Toll (Drosophila), TLR und IL-1R(Wirbeltiere) zur Degradation von Cactus/IκB, Freisetzung von Dorsal/NF-κB und Transkriptioninflammatorischer Zielgene. Die zytoplasmatische TIR (Toll/IL-1R)-Domäne der Rezeptoren istebenfalls hochkonserviert. Die Ektodomäne der Toll-Rezeptoren ist gekennzeichnet durch LRRs(Leucin-Rich Repeats) im Gegensatz zu drei extrazellulären Immunglobulinen des IL-1R.Abbildung modifiziert nach (Medzhitov, R. et al. 1997)Aufgrund der hohen Konservierung der zytoplasmatischen Domäne von Toll,IL-1R und den TLRs wird diese als TIR (Toll-IL-1R)-Domäne bezeichnet. ImGegensatz zum IL-1R, der sich durch drei extrazelluläre Immunglobulin-Domänenauszeichnet, erkennen TLRs ihre Agonisten durch die für sie typischen LRRs(Leucine-Rich Repeats) der extrazellulären Domäne.2