Spezies-spezifische und Zelltyp-spezifische Regulation von Toll-like ...

EinleitungPropria des Darms, die im Gegensatz zu anderen dendritischen Zellen TLR5 abernicht TLR4 exprimieren. Möglicherweise ist dies ein gewebespezifischerMechanismus zur Unterscheidung pathogener Keime und meist unbegeiselter,kommensaler Bakterien im Darm (Uematsu, S. et al. 2006). Plasmazytischedendritische Zellen (pDCs), die auch als Typ I IFN-produzierende Zellen bekanntsind, exprimieren im Gegensatz zu konventionellen dendritischen Zellen TLR7 undTLR9 konstitutiv (Hemmi, H. et al. 2003, Uematsu, S. and Akira, S. 2007). Diesermöglicht den pDCs auf eine Vireninfektion schnellstmöglich mit einer antiviralenTyp I IFN-Antwort zu reagieren.Neben Makrophagen und dendritischen Zellen gehören auch Epithelzellen, diePathogene als erste Barriere überwinden müssen, zu den TLR exprimierendenZellen der angeborenen Immunität. Im Allgemeinen ist über die Funktion undExpression von TLRs in diesen Zellen nur wenig bekannt. Am meisten weiss manüber die Expression von TLR4 und TLR5 (Backhed, F. and Hornef, M. 2003,Gewirtz, A. T. et al. 2001). Es wurde gezeigt, dass Epithelzellen unter sterilenBedingungen, z.B. in der Blase, TLR4 zur Abwehr von invasiven Mikrobenexprimieren. Anders ist die Situation bei Epithelien, die zum Schutz vorPathogenen von einer normalen Bakterienflora umgeben sind, z.B. der Haut oderim Magen-Darm-Trakt. Diese normalerweise ungefährlichen Mikroorganismenenthalten aber trotzdem potentiell TLR-aktivierende Komponenten. Lange Zeitwurde angenommen, dass Epithelzellen weder TLR4 noch CD14 exprimieren.Neuere Untersuchungen haben jedoch auch geringe Mengen an TLR4, z.B. inintestinalen Epithelzellen (IEC), nachgewiesen (Bocker, U. et al. 2003). Trotzdemscheinen Epithelzellen gegenüber LPS-Aktivierung resistent zu sein (Backhed, F.et al. 2003). Diese Beobachtung könnte an der fehlenden Expression derKofaktoren CD14 oder MD2 liegen (Abreu, M. T. et al. 2001). Hornef et al.postulierten eine Makrophagen-ähnliche Toleranzinduktion durch eine wiederholteLPS-Stimulierung, die auch bei IECs gezeigt werden konnte. Außerdem wurde inIECs die Kolokalisation von TLR4 mit dem Golgi Apparat nachgewiesen, so dasssich Epithelzellen durch die fehlende TLR4 Oberflächenexpression der Aktivierungdurch kommensale Bakterien entziehen können (Hornef, M. W. et al. 2002).Der Flagellin-Rezeptor TLR5 wurde zwar hauptsächlich in Epithelzellennachgewiesen, ist aber nur auf der basolateralen Seite der Epithelschicht8