Aus den AGs - Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie

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Na + Resorption. Durch Überexpression von ENaC in den Atemwegen der Maus konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Na + Resorption zu einer Volumendepletion des PCL führt [3, 4] (s. Abb.). Die Folge ist ein Defekt der mukoziliären Clearance und eine schwere, der Cystischen Fibrose sowie anderen Formen der chronischen Bronchitis ähnliche Lungenerkrankung mit Mukusobstruktion, chronischer Entzündung und erhöhter Anfälligkeit für Infektionen mit Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa [3, 4]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass neue pharmakologische Strategien, die (z. B. durch Hemmung von ENaC) zu einer Rehydratation der Atemwegsoberflächen führen, einen Erfolg versprechenden Ansatz für eine effektive Therapie der Cystischen Fibrose und möglicherweise auch anderer Formen der chronischen Bronchitis darstellen. Die ENaCüberexprimierende Maus eröffnet erstmals Möglichkeiten, die Aus den AGs 22 Pathophysiologie sowie neue therapeutische Strategien zur Behandlung dieser chronischen Lungenerkrankungen in einem lebenden Organismus zu untersuchen. Dr. med. Marcus Mall Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Pädiatr. Pneumologie und Mukoviszidose-Zentrum Im Neuenheimer Feld 153 D-69120 Heidelberg E-Mail: Marcus.Mall@med. uni-heidelberg.de Web: www.klinikum.uni-heidel berg.de/index.php?id=7334 Literatur: [1] Mall M et al. J Clin Invest 1998; 102: 15–21. [2] Grubb BR et al. Physiol Rev 1999; 79:S193–S214. [3] Mall M et al. Nat Med 2004; 10: 487–493. [4] Frizzell RA et al. Nat Med 2004; 10: 452–454. Dendritische Zellen der Lunge – zentrale Akteure bei pulmonalen Immunreaktionen Überschießende Entzündungsreaktionen der Atemwege und des Lungenparenchyms haben eine zentrale pathogenetische Bedeutung für Asthmaexazerbationen, für virusinduzierte Bronchiolitis und auch für viele Formen der Pneumonie. Derartige Entzündungsreaktionen sind bedingt durch Immunantworten auf Allergenexposition oder Infektionen mit Atemwegsviren, atypischen oder klassischen Bakterien. T Zellen, sowohl als Effektorzellen als auch als Gedächtniszellen, sind für die Entstehung dieser Immunantworten von zentraler Bedeutung und sie unterhalten diese auch. In den letzten Jahren hat es sich gezeigt, dass professionelle antigenpräsentierende Zellen, so genannte dendritische Zel len (DC), wesentlich sind für die Aktivierung von naiven TZellen. Solche DC finden sich insbesondere in der Haut und in den Schleimhäuten, so auch in der Atemwegsmukosa. In diesen Grenzflächen des Körpers zur Außenwelt bilden DC ein dichtes Netzwerk und nehmen fremde Antigene auf, bauen diese ab zu Peptiden und präsentieren letztere im Zusammenhang mit MHCMolekülen auf ihrer Oberfläche. In vielen Fällen reifen DC nach Antigenkontakt aus und wandern in die regionalen Lymphknoten, wo sie mit naiven TZellen interagieren und diese gegebenenfalls aktivieren, sofern deren TZellrezeptor das Antigen spezifisch erkennt (Abb. 1). Neben der Inter aktion zwischen TZellrezeptor und PeptidMHCKomplex spielen Interaktionen zwischen kostimulatorischen Molekülen auf DC und deren Liganden auf TZellen sowie DCZytokine Abb. 1 eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von TZellen und bei deren Polarisierung zu Typ1, Typ2 oder regulatorischen T Zellen.
DC der gesunden Lunge sind überwiegend unreif, ex primieren kostimulatorische Moleküle nur zu einem geringen Grad und spielen eine wichtige regulatorische Rolle, indem sie „harmlose“ Antigene ohne Kostimulation präsentieren und so durch TZellanergie, Apoptose und regulatorische TZellen Toleranz induzieren. Gefahrensignale, insbesondere Pathogene, aber auch proinflammatorische Zytokine oder Nekroseprodukte lassen die DC der Lunge ausreifen. Arbeiten an Asthmamodellen in der Maus zeigten, dass die DC der Lunge notwendig sind zum einen für eine primäre allergische Sensibilisierung über die Atemwege, zum anderen aber auch für eine Reaktivierung von TGedächtniszellen bei erneuter Allergenexposition [1, 2]. Wir konnten zeigen, dass es nach RSVInfektion (im Mausmodell) zu einer lang währenden Expansion reifer DC in der Lunge kommt, die die Infektion um Wochen überdauern [3] (Abb. 2). Diese reifen pulmonalen DC wandern nicht vermehrt in die regionalen Lymphknoten, sondern sind in der Lage, in der Lunge selbst TZellantworten auf normalerweise „harmlose“ Antigene auszulösen [4]. Antigenpräsentation durch DC in situ in der Lunge führt bevorzugt zu Typ2 TZellantworten [5], wie Abb. 2 Aus den AGs sie bei allergischen Atemwegserkrankungenbeobachtet werden. In unseren Versuchen stimulierten pul monale DC nach RSVInfektion IL4 und IL10bildende Th2Zellen besser als IFNgammaproduzierende Th1Zellen. Diese Beobachtungen weisen auf eine vulnerable Phase nach RSVInfektion hin, in der eine allergische Sensibilisierung und vermutlich die Entstehung von Asthma bronchiale begünstigt sind. Dies könnte die Assozia tion von RSVBronchiolitis mit vermehrten Asthmasymptomen und früher allergischer Sensibilisierung er klä ren. Ein genaues Verständnis der Mechanismen, durch die pulmonale DC Typ1, Typ2 oder regulatorische TZellantworten induzieren, wird Möglichkeiten der therapeutischen und präventiven Immunmodulation aufzeigen und hoffentlich zu effektiveren Behandlungsmöglichkeiten entzündlicher Atemwegserkrankungen führen. 23 PD Dr. med. Jürgen Schwarze Department of Respiratory Medicine, National Heart and Lung Institute, Imperial College London Norfolk Place, London W2 1PG, UK E-Mail: j.schwarze@impe rial.ac.uk Literatur: [1] Lambrecht BN, Hammad H: Taking our breath away: dendritic cells in the pathogenesis of asthma. Nat Rev Immunol 2003; 3: 994–1003. [2] van Rijt LS, Jung S, Kleinjan A, Vos N, Willart M, Duez C, Hoogsteden HC, Lambrecht BN: In vivo depletion of lung CD11c+ dendritic cells during allergen challenge abrogates the characteristic features of asthma. J Exp Med 2005; 201: 981–991. [3] Beyer M, Bartz H, Horner K, Doths S, Koerner-Rettberg C, Schwarze J: Sustained increase in numbers of pulmonary dendritic cells after respiratory syncytial virus infection. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 127–133. [4] Brimnes MK, Bonifaz L, Steinman RM, Moran TM: Influenza virusinduced dendritic cell maturation is associated with the induction of strong T cell immunity to a coadministered, normally nonimmunogenic protein. J Exp Med 2003; 198: 133–144. [5] Constant SL, Brogdon JL, Piggott DA, Herrick CA, Visintin I, Ruddle NH, Bottomly K: Resident lung antigen-presenting cells have the capacity to promote Th2 T cell differentiation in situ. J Clin Invest 2002; 110: 1441–1448.
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