ArzneimittelPROFIL Venetoclax 2019

Durch die Wahl einer niedrigen Initialdosierung von 20mg einmal
täglich in Woche 1 und einer schrittweisen wöchentlichen
Auftitrierung über 50, 100 und 200mg einmal täglich auf die Zieldosierung
von 400mg einmal täglich gemäß dem Schema in
Abb. 5 kann das Risiko für diese Therapiekomplikation vermieden
werden (Fachinformation 2018; Seymour et al. 2018 Supplementary
Appendix). Außerdem reduzieren entsprechende
Prophylaxemaßnahmen mit harnsäuresenkender Supportivtherapie
(z.B. Allopurinol) und oraler Hydrierung (1,5–2 Liter
täglich ≥48 Stunden vor Beginn bis ≥24 Stunden nach der Dosierung)
und entsprechende Laborkontrollen das TLS-Risiko; diese
Aufmerksamkeit ist für jeden wöchentlichen Aufdosierungsschritt
nötig. Bei hohem TLS-Risiko ist zusätzlich eine IV-
Hydrierung empfohlen.
Das Risiko für das TLS kann gemäß Seymour et al. 2018 wie
folgt eingeschätzt werden:
• niedriges Risiko, wenn alle messbaren Lymphknoten gemäß
radiologischer Beurteilung einen Durchmesser von höchstens
5cm haben und die absolute Lymphozytenzahl weniger als
25×10 9 /l.
• hohes Risiko bei Durchmesser irgendeines Lymphknotens von
>10cm oder sowohl Lymphozytenzahl >25×10 9 /l und gleichzeitig
Durchmesser eines Lymphknotens von mindestens 5cm.
Die empfohlene Enddosis von Venetoclax in Kombination
mit Rituximab beträgt 400mg einmal täglich. Dabei erfolgt die
Anwendung von Rituximab, nachdem der Patient das Aufdosierungsschema
und die empfohlene Tagesdosis von 400mg Venetoclax
über sieben Tage erhalten hat. Venetoclax ist ab Tag 1 des
ersten Zyklus der Rituximab-Gabe über 24 Monate einzunehmen
(Fachinformation 2018).
Dosisanpassungen können bei Auftreten eines TLS notwendig
werden (Fachinformation 2018). Die gleichzeitige Anwendung
von Venetoclax mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren
und mit Inhibitoren von P-gp oder BCRP erhöht die Venetoclax-Exposition
und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und
während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten
erhöhen, sodass Dosisanpassungen notwendig werden. Weiters
sind Dosisanpassungen bzw. das zeitweise Absetzen von Venetoclax
bei Auftreten anderer Toxizitäten wie z.B. Neutropenie,
Infektionen und Fieber vorzusehen. Detaillierte Empfehlungen
für die Dosisanpassungen bzw. das Aussetzen der Dosierung im
Falle schwerwiegender Nebenwirkungen werden in der Fachinformation
2018 gegeben.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine
intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich, um das
TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase
von Venetoclax zu senken (Fachinformation 2018).
Kontraindikationen. Wegen des erhöhten TLS-Risikos ist die
gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn
und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert.
Bei stabiler Tagesdosierung von
Venetoclax nach Abschluss der Aufdosierungsphase
sind bei gleichzeitiger Gabe von
starken bzw. mittelstarken CYP3A-Inhibitoren
Dosisreduktionen von Venetoclax um 50
bzw. 75% vorgesehen (Fachinformation
2018). Die Patienten sollten engmaschiger
auf Anzeichen von Toxizitäten hin überwacht
werden. Weitere Dosisanpassungen
20mg
können erforderlich sein. Zwei bis drei Tage
nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder
dieselbe Dosis von Venetoclax wie vor Beginn der Behandlung
mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden.
Die gleichzeitige Gabe von starken oder mittelstarken
CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Johanniskraut-
Zubereitungen (CYP3A-Induktor) sind während der Behandlung
mit Venetoclax kontraindiziert, da die Wirksamkeit herabgesetzt
sein kann.
Die gleichzeitige Gabe von P-gp- und BCRP-Inhibitoren
sollte bei Therapiebeginn und während der Aufdosierungsphase
vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor angewendet
werden müssen, sollten die Patienten engmaschig auf
Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden.
8. Zulassungsstatus
In der EU wurde Venetoclax am 16.11.2017 als Monotherapie zur
Behandlung einer CLL bei Erwachsenen zugelassen, die eine
17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine
Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs
nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten. Es
wurde auch für die Monotherapie einer CLL bei Erwachsenen
ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation zugelassen,
bei der sowohl unter einer Chemo-Immuntherapie als
auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein
Therapieversagen auftrat (Fachinformation 2018).
Venetoclax wurde in der EU am 29.10.2018 auch für die Anwendung
in Kombination mit Rituximab zur Behandlung erwachsener
Patienten mit CLL, die mindestens eine vorherige
Therapie erhalten haben, zugelassen.
9. Bewertung und Aussichten
Die Erstlinien-Therapie der CLL bei Abwesenheit von del(17p)
oder TP53-Mutation fußt auf der Chemo-Immuntherapie (Onkopedia
Leitlinie CLL, 2017); mit Venetoclax-Monotherapie steht
hier eine Option zur Verfügung, die nach Versagen von Chemo-
Immuntherapie und BCR-Inhibitoren eingesetzt werden kann.
Bei einer CLL mit Vorliegen der 17p- und TP53-Defekte ist Ibrutinib
empfohlen (Onkopedia Leitlinie CLL, 2017); hier kann Venetoclax
als Monotherapie für jene Patienten eingesetzt werden,
die für eine Behandlung mit einem BCR-Inhibitor nicht geeignet
sind oder bereits ein Therapieversagen zeigten. Venetoclax eignet
sich für diesen Einsatz in der Zweitlinie besonders, weil sich
der Wirkmechanismus dieses BCL-2-Inhibitors grundsätzlich
von dem der bisherigen Therapieoptionen unterscheidet.
Die Überexpression von BCL-2 ist ein wichtiges und ursächliches
pathogenes Merkmal der CLL und die daraus resultierende
Unterdrückung der Apoptose wird von Venetoclax direkt
aufgehoben. In diesem Punkt unterscheidet sich Venetoclax von
den BCR-Inhibitoren, die zwar die CLL-Zellproliferation hemmen,
aber bei den Tumorzellen keinen direkten Zelltod auslösen
können.
Einen weiteren Fortschritt bietet die Therapie mit Venetoclax
in Kombination mit Rituximab (Seymour et al. 2018, Kater
et al. 2019). Hier profitierte die große Mehrzahl der Patienten:
Aufdosierungsschema für Venetoclax Abb. 5
Venetoclax einmal täglich
50mg
100mg
200mg
400mg
Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5 und danach
Quelle: Fachinformation 2018
ArzneimittelPROFIL Venetoclax April 2019 11