ArzneimittelPROFIL Venetoclax 2019

1. Einleitung
Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste
leukämische Erkrankung von Erwachsenen in Europa und
Nordamerika. Jährlich erkranken etwa vier von 100.000 Menschen
an CLL, wobei Männer fast doppelt so häufig wie Frauen
betroffen sind. Das durchschnittliche Diagnosealter liegt bei
etwa 70 Jahren (Hallek 2017).
Die CLL zeigt ein wechselhaftes Erscheinungsbild (Onkopedia
Leitlinie CLL 2017). Einige Patienten haben über Jahre keine
oder nur geringe Symptome bei einer normalen Lebenserwartung.
Andere Patienten hingegen weisen bereits bei Diagnosestellung
Symptome auf und sterben innerhalb weniger Jahre.
Der Verlauf der Erkrankung ist dabei stark von genetischen
Merkmalen der Zellen abhängig (Rossi et al. 2013). Die Erkrankung
ist meist durch eine deutliche Lymphozytose charakterisiert,
welche häufig zufällig festgestellt wird. Mit Fortschreiten
der Erkrankung treten Lymphadenopathie, Spleno- und Hepatomegalie,
Knochenmarkinsuffizienz und Autoimmunzytopenien
auf. Als klinische Beschwerden können B-Symptome (Fieber,
Nachtschweiß, Gewichtsverlust) und eine vermehrte Infektneigung
auftreten.
Die CLL ist eine B-Zell-Neoplasie, charakterisiert durch
die klonale Expansion und Akkumulation von reifen B-Zellen
in Blut, Knochenmark, den Lymphknoten und der Milz (Hallek
2017). Die Krankheit zeigt häufig den Verlust oder die Zufügung
von genetischem Material, am häufigsten durch Deletionen
im langen Arm von Chromosom 13 wie z.B. del(13q14.1).
Weitere häufige Aberrationen sind Deletionen und/oder Trisomien
von Chromosom 12, sowie Deletionen in den langen
Armen von Chromosom 6, 11 und 13 (del(6q); del(11q);
del(13q)) sowie Deletionen im kurzen Arm von Chromosom 17
(del(17p); Hallek 2017). Der Karyotyp der CLL-Zellen ist auch
von prognostischer Relevanz. Komplexe chromosomale Anomalien
einschließlich Translokationen korrelieren mit einem
fortgeschrittenen Erkrankungsstadium und einer ungünstigen
Prognose. Eine besonders ungünstige Prognose haben Patienten,
die eine Chromosom-17p-Deletion (del(17p)) aufweisen
oder einen Defekt des Tumorsuppressor-Proteins 53 (TP53),
welcher durch del(17p) oder Mutationen von TP53 bedingt
sein kann. Hingegen scheinen Hypermutationen des IGHV-
Chemische Struktur von Venetoclax Abb. 1
O
N
H
NO2
O
S
O
H
N
N
N
O
O
Cl
N
Gens, das für die variable Region der schweren Immunglobulin-Kette
kodiert, mit einer günstigeren Prognose assoziiert zu
sein (Hallek 2008).
Zentrale Elemente der Pathogenese sind die Dysregulation
der Proliferation und die Inhibition der Apoptose der neoplastischen
B-Zellen. Die Akkumulation der Zellen kommt
durch das Ausbleiben des programmierten Zelltods über den
intrinsischen (mitochondrialen) Apoptoseweg zustande. Die
molekulare Ursache hierfür ist die für die CLL charakteristische
Überexpression des anti-apoptotischen Proteins B-cell
lymphoma 2 (BCL-2, Roberts & Huang 2017), möglicherweise
häufig verursacht durch den Verlust der negativen Regulatoren
miR-15a und miR-16-1 (Cimmino et al. 2005). Hieraus eröffnet
sich ein neuer Therapieansatz: eine Blockade von BCL-2 stellt
die Fähigkeit der CLL-Zellen zur Apoptose wieder her.
Venetoclax (Abb. 1) ist ein selektiver BCL-2-Inhibitor (Souers
et al. 2013), der erste, der in der Therapie der CLL Anwendung
findet.
2. Wirkmechanismus
Zum Verständnis des Wirkmechanismus von Venetoclax muss
die Regulation der intrinsischen Apoptose genauer betrachtet
werden. Dieser Apoptoseweg wird durch zellulären Stress ausgelöst,
wie z.B. durch unkontrollierte Proliferation, Mangel an
Wachstumsfaktoren oder durch DNA-Schädigung verursachte
Aktivierung von TP53 (Anderson et al. 2014; Roberts & Huang
2017; Abb. 2). Diese Stimuli führen zur Aktivierung der Effektorproteine
BAX und BAK, die eine Permeabilisierung der äußeren
Mitochondrienmembran und dadurch die Freisetzung
von Cytochrom C und die Aktivierung von Caspasen bewirken;
dies führt schließlich zum Zelltod. Ob die Apoptose in einer
Zelle ausgelöst wird, hängt aber vom Gleichgewicht zwischen
pro-apoptotischen BH3-only-Proteinen (z.B. BIM) und antiapoptotischen
Proteinen wie BCL-2 ab. Normalerweise werden
BAX/BAK nämlich durch Interaktion mit BCL-2 in einer
inaktiven monomeren Form gehalten. Erst wenn stressinduzierte
BH3-only-Proteine an BCL-2 binden und BAX/BAK verdrängen,
können Letztere oligomerisieren (indirekte Aktivierung)
und die Membran der Mitochondrien depolarisieren,
sodass die Apoptose induziert wird. Manche der pro-apoptotischen
BH3-only-Proteine können BAX/BAK auch
direkt aktivieren.
Venetoclax bindet an BCL-2, und zwar in die
Bindungstasche für BH3-only-Proteine. Es wirkt so
als BH3-Mimetikum, das die zelleigenen Apoptose-
Aktivatoren nachahmt und die BCL-2-Funktion
hemmt (Souers et al. 2013). Die Bindung von Venetoclax
an BCL-2 setzt gleichzeitig die BH3-only-
Proteine von BCL-2 frei, sodass diese auch für die
direkte Aktivierung von BAX/BAK zur Verfügung
stehen. Venetoclax induziert die Apoptose somit
N
H
durch eine Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten
der pro-apoptotischen BH3-only-Proteine
(Roberts & Huang 2017). Eine Spezifität für Tumorzellen
entsteht dabei durch ein sogennanntes
„priming“ der Tumorzellen, die sich in der Balance
ihrer Zelltodmoleküle näher am Zelltod befinden
(Potter & Letai 2016).
Der Wirkmechanismus von Venetoclax unterscheidet
sich also klar von den Inhibitoren des B-
Zell-Rezeptor (BCR)-Signalwegs, wie dem
Bruton’s-Kinase (BTK)-Hemmer Ibrutinib oder
dem PI3-Kinase-δ-Inhibitor Idelalisib. Darüber
hinaus ist Venetoclax ein First-in-Class-Molekül für
die Manipulation von Signalen der BCL-2-Familie.
Quelle: Souers et al. 2017
4 ArzneimittelPROFIL Venetoclax April 2019