Das trockene Auge: Ein Update über Epidemiologie, Diagnose

Weitere Magazine

Empfehlungen

Info

Konzept beruht die Wirkung am ehesten auf essenziellen Bestandteilen des Serums, die in künstlichen Tränen nicht enthalten sind. Albumin als Zusatz zu artifiziellen Tränen kann einen Teil der Serumwirkungen ersetzen und wird daher als ein wesentlicher, wirksamer Bestandteil der Serumaugentropfen angesehen [66]. Extremtherapien stellen sicherlich die autologe Speicheldrüsentransplantation [24] und das subkutane abdominale Pumpreservoir für Tränenersatzmittel [54] dar. Neue therapeutische Konzepte Vier wesentliche Neuentwicklungen (⊡ Tabelle 2), die mit Ausnahme des lokal applizierten Cyclosporin A noch vor der Zulassung stehen, sollen nachfolgend etwas näher beschrieben werden. Der Unterschied dieser Präparate zu den konventionellen Filmbildnern liegt darin, dass sie gezielt in die Pathophysiologie des trockenen Auges auf molekularer Ebene eingreifen sollen, d. h. im klassischen Sinn Medikamente darstellen. ▃ Erste Kausaltherapien des trockenen Auges werden verfügbar. INS365 Diquafosol-Tetrasodium oder INS365 (Allergan, Inc., Inspire, Inc.) ist ein kleines Dinukleotid und ein chemisch stabiler, selektiver P2Y2-Rezeptoragonist. Die Aktivierung der P2Y2-Rezeptoren führt in verschiedenen Geweben zur Sekretion von Ionen, Flüssigkeit und Muzinen. Das Produkt wurde bei Arbeiten an P2Y2-Rezeptoren-aktivierenden Substanzen für den Bereich der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen entdeckt. Man beobachtete, dass INS365 die Sekretion von Flüssigkeiten und Substanzen förderte, die in der natürlichen Tränenflüssigkeit vorkommen. Die mRNA zur Kodierung der P2Y2-Rezeptoren wurde in der Konjunktiva und in den Meibomdrüsen des Primaten nachgewiesen [81]. INS365 könnte daher sowohl beim trockenen Auge durch Tränenmangel als auch durch Lipidinsuffizienz einen positiven therapeutischen Effekt haben. In einem Tiermodell des trockenen Auges an der Ratte verbesserte eine 1%-ige INS365-Lösung die Barrierefunktion der Hornhaut, gemessen am Grad der Fluoresceinpenetranz. Die Augenoberfläche wurde in diesem Modell vollständig bis auf das Niveau der Kontrollaugen wiederhergestellt [17].Im Kaninchenauge wurde die Erhöhung der Muzinsekretion durch Gabe von INS365 gezeigt und so demonstriert, dass hierdurch ein Oberflächenschaden durch Exposition abgeblockt wird [18]. Sicherheit und Tolerabilität sowie Wirksamkeit wurden bereits am Augengesunden und am Patienten mit trockenem Auge erfolgreich getestet [53, 81]. Eine 2%-ige INS365-Lösung führte zu einer signifikanten Verbesserung in den Hornhautvitalfärbetests nach einer Behandlungszeit von 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 und 25 Wochen. Die Diquafosollösung wurde exzellent von den Probanden toleriert [76].INS365 wird nicht systemisch absorbiert [39]. 15(S)-HETE Die 15(S)-Hydroxyeicosatetraenoic-Acid (15(S)-HETE) (Alcon,Inc.) ist ein Derivat der Arachidonsäure und das im größten Überfluss in den menschlichen Bronchien vorkommende Eikosanoid.Es wirkt als Second Messenger in der Angiotensin-IIinduzierten Aldosteronproduktion.Auch wenn es Hinweise für verschiedene biologische Funktionen der Substanz gibt,so steigert 15(S)-HETE im Bereich der menschlichen Augenoberflächengewebe selektiv lösliches und membrangebundenes MUC1 in vitro. Im Kaninchenmodell des trockenen Auges durch induzierte Tränendrüsenentzündung schützte 15(S)- HETE effektiv vor Schäden der Augenoberfläche und stellte die Tränenfilmintegrität wieder her [19, 20, 21]. Man nimmt an,dass konjunktivale Epithelzellen, jedoch nicht die Becherzellen, für die gesteigerte Sekretion von MUC1 verantwortlich sind, weil unter 15(S)- HETE-Einfluss keine gesteigerte Produktion der Becherzellmuzine MUC2 und MUC5AC registriert wird. Die Phase-II-Untersuchung ist abgeschlossen,Ergebnisse sind nach unserem Wissen noch nicht publiziert. Lokale Androgene Die Steroidhormone spielen eine hochkomplexe,aber wichtige Rolle in der Kontrolle der Tränenfilmhomöostase.Die aktuelle Forschung geht davon aus,dass Sexualhormone, besonders ein Androgenmangel, von wesentlicher ätiologischer Relevanz bei der Entstehung eines trockenen Auges auf der Basis eines Tränenvolumenmangels,beziehungsweise einer vermehrten Abdunstung darstellen. Androgenmangelzustände, wie das Altern bei beiden Geschlechtern, die Menopause,beim Sjögren-Syndrom,bei der testikulären Feminisierung oder auch bei antiandrogener Therapie bestimmter urogenitaler Erkrankungen der Männer gehen mit der Ausbildung eines trockenen Auges einher. Man geht davon aus, dass Androgene essenzielle und spezifische Wirkungen im Hinblick auf die Aufrechterhaltung einer normalen Tränen- und Meibomdrüsenfunktion,als auch im Hinblick auf eine Unterdrückung der Entzündungsvorgänge im Tränendrüsengewebe gesunder und autoimmun modulierter Tiermodelle ausübt.Es wurde zur Diskussion gestellt,dass ein Abfall der Androgene unter einen bestimmten Schwellenwert zu einer Tränendrüsenatrophie führen könne und damit in der Folge zu einer Störung des antiinflammatorischen Milieus.Wenn Tränendrüse und Augenoberfläche irritiert werden und sich ein entzündeter Zustand einstellt,sezernieren sie Zytokine, die wiederum neuronale Verbindungen beinträchtigen,welche für die normale Tränenproduktion verantwortlich sind.Hier besteht eine Verbindung zu immunmodulatorischen Sustanzen, wie dem Cyclosporin A.In Tierversuchen und frühen klinischen Studien haben sytemisch applizierte Androgene eine Reduktion der lymphozytären Infiltration der Tränendrüse gezeigt. Sie scheinen den Prozess der entzündungsinduzierten Zerstörung der Azinuszellen und der ductalen Epithelien umzukehren. Weiterhin zeigten lokal applizierte Androgene bei Hunden mit spontaner idiopathischer KCS einen inhibitorischen Effekt auf die Selbstzerstörungsrate der Tränendrüsenzellen durch Apoptose [71]. Man erwartet den Markteintritt der Androgentropfen (Allergan,Inc.) etwa im Jahr 2006 oder 2007. Der Ophthalmologe 1 · 2004 | 15
16 Cyclosporin A Lokal applizierbares Cyclosporin A (CsA) wurde im Dezember 2002 unter dem Namen Restasis (Allergan,Inc.) von der amerikanischen FDA zur Behandlung des trockenen Auges zugelassen. Der Hauptwirkungsmechanismus besteht darin, dass durch die Bindung des Cyclosporins an ein spezifisches Kernprotein, das Cyclophilin, eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung erfolgt. Dies wiederum unterdrückt die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie Interferon- Gamma oder Interleukin 6. So wird schließlich die Autoimmunantwort gestoppt. Bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterziehen mussten und aus diesem Grund systemisch mit Cyclosporin A,der klassischen immunsuppressiven Therapie seit den frühen achtziger Jahren, behandelt wurden, hatte man beobachtet, dass sie eine deutlich verstärkte Tränenproduktion aufwiesen. Die unseres Wissens nach erste Studie, die gezielt lokales Cyclosporin zur Therapie des trockenen Auges untersuchte,wurde 1994 publiziert. Gunduz et al. fanden eine eindeutige Verbesserung der Tränenfilmaufreißzeit sowie der Bengalrosafärbung,jedoch keinen Unterschied im Schirmer-I-Test nach zweimonatiger Therapie mit 2%-igem Cyclosporin in Olivenöl im Vergleich zum Vehikel [33]. Es gab nachfolgend zahlreiche Studien, die Hinweise auf einen inflammatorischen Hintergrund der KCS und die potenzielle Wirksamkeit von Cyclosprin A gaben. So konnte gezeigt werden, dass bei Hunden mit spontaner idiopathischer KCS die Azinuszellen der betroffenen akzessorischen Tränendrüse, sowie der Konjunktiva einer vermehrten Apoptose unterliegen,während die Lymphozyten dieser Tiere ein signifikant niedrigeres Apoptoseniveau aufwiesen,als es bei den Kontrolltieren der Fall war. Nach dreimonatiger Behandlung mit einer 0,2% Cyclosporin A-Lösung wurde die Lymphozytenapoptose induziert und die der Epithelzellen von Tränendrüse und Bindehaut supprimiert [22]. Jones et al. fanden erhöhte mRNA-Expressionslevel für die proinflammatorischen Cytokine TNF-alpha,IL- 1-alpha und -beta, IL-6, IL-8, IL-10 und | Der Ophthalmologe 1 · 2004 Leitthema TGF-beta im Bindehautepithel von Sjögren-Syndrompatienten. Sie fanden außerdem ein nur präterminal differenziertes Bindehautepithel und stellten die Hypothese auf, dass die Umgebung mit vermehrter Zytokinpräsenz, möglicherweise zusammen mit anderen Faktoren, dafür verantwortlich sein könne [38]. Stern et al.gingen noch einen Schritt weiter und konstatierten, dass allen Erkrankungen der Augenoberfläche als gemeinsamer Nenner ein Zytokin-Rezeptor-mediierter Prozess zugrunde läge [69].Weitere Entzündungs- und/oder Apoptosekorrelierte Marker konnten im Bindehautepithel von an Keratoconjunctivitis sicca (KCS) und Sjögren-Syndrom erkrankten Patienten vermehrt nachgewiesen werden. Hierzu gehörten HLA DR, CD40 und CD40-Ligand [6].Kunert et al.fanden eine gewisse Reduktion der Lymphozytenmarker CD3,CD4 und CD8 nach Cyclosporin A-Therapie von KCS-Patienten mit und ohne Sjögren-Syndrom sowie eine signifikante Abnahme der Zellen positiv für CD11a und HLA DR,die beide als Marker für die Lymphozytenaktivierung dienen [43]. Die beiden umfangreichen, randomisierten Multicenterstudien der CsA-Phase-III-Study-Group belegten am Menschen die Wirksamkeit und Sicherheit einer sechsmonatigen Lokaltherapie mit einer 0,05%- und 0,1%-igen Cyclosporin A- Emulsion,die 2mal täglich an 877 Patienten mit mäßiggradigem bis schwerwiegendem trockenem Auge angewendet wurden. Es konnten signifikante Verbesserungen im Hornhautfärbetest und beim Schirmer-I-Test nachgewiesen werden. Zusätzlich wurde bei der 0,05%-igen Emulsion eine signifikante Verbesserung der subjektiven Parameter Verschwommensehen,Bedarf an zusätzlichen Tränenersatzmitteln sowie dem Gesamteindruck des Augenarztes im Hinblick auf das Ansprechen der Therapie festgestellt [61].Höhere CsA-Konzentrationen boten keine weiteren Vorteile [70]. Die gleiche Therapie reduzierte in anderen Studien die Expression der mRNA des proinflammatorischen IL-6 [78],sowie den prozentualen Anteil der für HLA DR, CD40, DC40-Ligand und Fas-positiven Zellen (nur CsA 0.05%) in der Flow-Zytometrie. Der größte Effekt wurde hier für HLA DR festgestellt [5]. Die sechsmonatige lokale CsA-Therapie resultierte in einer Studie von Kunert et al. in einer Erhöhung der Becherzellzahl bei KCS-Patienten mit und ohne Sjögren-Syndrom, sowie in einem verminderten Turnover der Bindehautzellen bei nicht an Sjögren-Syndrom leidenden KCS-Patienten [42]. Es wurden keine relevanten CsA-Spiegel im Blut von Patienten gefunden, die die lokale Standardtherapie von 0,05%- und 0,1%-iger Cyclosporin A Emulsion, 2× täglich erhielten [68]. Cross et al. konnten nach CsA-Therapie neben den verbesserten objektiven Parametern auch die erhöhte subjektive Zufriedenheit der Patienten und den verminderten Verbrauch an Tränenersatzmitteln feststellen [10]. Die lokale Anwendung von CsA erlaubt nach diesen Studien eine wirkungsvolle Mehr Informationen zum Thema „Trockenes Auge“ Internetlinks und Kontaktadressen • http://www.augeninfo.de Berufsverband der Augenärzte Deutschlands e.V. (BVA) D-40474 Düsseldorf,Tersteegenstr. 12 D-40401 Düsseldorf, Postfach 30 01 55 Tel. 0211/43037–00, Fax 0211/43037–20 E-mail: bva@augeninfo.de Arbeitsgruppe „Trockenes Auge“ des BVA Leitung: Prof. Dr. med. H. Brewitt • http://www.tearfilm.org Tear Film & Ocular Surface Society Amy G. Sullivan, Senior Marketing Manager 121 Madison Avenue, Apartment #5J New York, NY 10016 USA Phone/Fax: +1 212.545.0292 E-mail: amy@tearfilm.org Buchtipps • Brewitt H, Zierhut M (Hrsg) (2001) Trockenes Auge, Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie, Diagnostik,Therapie. Kaden-Verlag, Heidelberg • Sullivan DA, Calmenson SA, Stern ME, Dartt DA (eds) (2002) Lacrimal Gland,Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3: Basic Science and Clinical Relevance (Advances in Experimental Medicine and Biology,V. 506) Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York Boston Dordrecht London Moskau
Seite 1 und 2: Ophthalmologe 2004 · 101:10-18 DOI
Seite 3 und 4: Zusammenfassung · Abstract Ophthal
Seite 5: 14 Tabelle 1 Tabelle 2 | Der Ophtha
Seite 9: 45. Lemp MA (2000) Evaluation and d

Das trockene Auge: Ein Update über Epidemiologie, Diagnose

Sie wollen auch ein ePaper? Erhöhen Sie die Reichweite Ihrer Titel.

Template löschen?

Als Template speichern?