Gestationelle und nicht-gestationelle ... - Frauenarzt

DIE DGGG INFORMIERT
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LEITLINIE – KURZFASSUNG
Gestationelle und nicht-gestationelle
Trophoblasterkrankungen
M.W. Beckmann, J. Einenkel, F. Thiel, L.C. Horn
für die Autoren der Leitlinie
Die „Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie für gestationelle
und nicht-gestationelle Trophoblasterkrankungen“ wurden im
Januar 2007 als interdisziplinäre Leitlinien der Arbeitsgemein -
schaft für gynäkologische Onkologie (AGO e.V.) in der DGGG
und der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) erarbeitet. Im
Folgenden werden die Inhalte zusammengefasst wiedergegeben.
1. Gestationsbedingte
Trophoblast -
erkrankungen (GTD)
Schwangerschaftsassoziierte Tropho -
blasterkrankungen mit trophoblastärer
Differenzierung sind insgesamt
selten. Für die entwickelten Industriestaaten
wird für das gestationelle
Chorionkarzinom (CCA) eine Frequenz
von 1:20.000–40.000 Schwangerschaften
angenommen, bei steigender
Inzidenz nach dem 40. Lebensjahr.
In Abhängigkeit von ihrer Morphologie
und ihrem klinischen Erscheinungsbild
werden in Anlehnung an
FIGO-Risiko-Score
Tab. 1
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die WHO-Klassifikation folgende Läsionen
unterschieden:
� villöse Trophoblasterkrankungen:
– Partialmole;
– Blasenmole (komplette Mole);
– invasive Mole (destruierende Mole).
� nicht-villöse Trophoblast -
erkrankungen:
– Chorionkarzinom;
– Plazentabett-Tumor (Placental
Site Trophoblastic Tumor; PSTT);
– epitheloider Trophoblast-Tumor
(Epitheloid Trophoblastic Tumor;
ETT);
– Plazentabett-Knötchen (Placental
Site Nodule; PSN);
– hyperplastische Implantationsstelle
des Plazentabettes (Exaggerated
Placental Site).
Der Überbegriff der „gestations -
bedingten Trophoblasterkrankung“
beinhaltet den Plazentabettknoten,
die hyperplastische Implantationsstelle,
die Blasenmole und die ges -
tationsbedingten trophoblastären
Neoplasien (GTN). Die Partialmole
wird von der FIGO nicht explizit bei
den Trophoblasterkrankungen erwähnt,
sollte jedoch aufgrund ihres
androgenetischen Ursprunges (s.u.)
und der Möglichkeit der Entstehung
einer persistierenden Trophoblasterkrankung
den GTD zugeordnet
werden.
Als Patientinnen mit GTN werden diejenigen
definiert, die aufgrund persistierender/ansteigender
HCG-Werte
nach Molenausräumung und/oder
dem Nachweis von Metastasen eine
Chemotherapie bzw. eine chirurgischen
Intervention benötigen.
Punktwert
0 1 2 4
Alter (Jahre) < 39 > 39
vorangegangene Schwangerschaft als
Intervall zwischen vorangegangener
Schwangerschaft und Beginn der
Blasenmole Abort Term-Gravidität
Chemotherapie (Monate) < 4 4–6 7–12 > 12
HCG-Wert (IU/l) vor Therapiebeginn < 103 103 –104 104 –105 >105 größter Tumordurchmesser (einschl.
der intrauterinen Lokalisation, in cm) 3–4 cm 5 cm
Metastasen-Lokalisation Milz, Nieren Gastrointestinal-
Trakt
Hirn, Leber
Zahl der Metastasen 0 1–4 4–8 > 8
vorangegangene Chemotherapie Monotherapie > 2 Medikamente
Ermittlung des Score-Wertes durch Addition der einzelnen Punktwerte
Einstufung: 0–6 Punkte: Low Risk Group, >7 Punkte: High Risk Group

1.1 Staging
Das Staging gestationeller Tropho -
blasterkrankungen erfolgt nach dem
neuen FIGO-Staging- und -Risiko-
System (s. Tab. 1).
Im Falle der Hysterektomie erfolgt
die TNM-/pTNM-Klassifikation (s.
Tab. 2). Diese gilt entsprechend den
Festlegungen der UICC für die Blasenmole,
die invasive Mole, das Chorionkarzinom,
den PSTT und den ETT,
nicht jedoch für die Partialmole, den
Placental Site Nodule und die Exaggerated
Placental Site. Eine N-Kategorie
(Lymphknoten) ist nicht vorgesehen.
Bei der HCG-Bestimmung im Rahmen
von Diagnostik und Therapie ist darauf
zu achten, dass ein Assay benutzt
wird, der auch mit den irregulären
Formen von hCG in einem hohen
Maße kreuzreagiert, da teilweise neben
intaktem hCG auch nicked hCG,
hCG ohne das C-terminale Ende der
β-Untereinheit, hyperglykosiliertes
hCG oder die freie β-Einheit von HCG
von den Trophoblastzellen einer GTD
gebildet werden können.
1.2 Villöse Trophoblast -
erkrankungen
Die Partial- und Blasenmole repräsentieren
abnorme Schwangerschaftsprodukte
mit besonderen chromosomalen
Charakteristika infolge einer Befruchtungsstörung.
Sie leiten sich vom villösen
Trophoblasten ab. Konstantes
Merkmal ist der Nachweis differenzierungsgestörter
Chorionzotten.
1.2.1 Partialmole
Der synonym benutzte Begriff der
„partiellen Mole“ sollte nicht mehr
verwendet werden. Zytogenetisch
handelt es sich in über 90% der Fälle
um eine Triploidie. Zwei Drittel des
Genoms stammen vom Vater und nur
ein Drittel von der Mutter (sog. androgenetischer
Ursprung).
Sonographisch findet sich zumeist
eine vergrößerte Plazenta mit teils
TNM-Klassifikation
TNM-Kategorie FIGO-Stadium
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 kein Anhalt für einen Primärtumor
T1 I Tumor auf den Uterus beschränkt
T2 II Tumor breitet sich auf andere Genitalstrukturen
aus: Vagina, Ovarien, Lig. latum, Tube (Metastasen
oder direkte Ausdehnung)
M1a III Lungenmetastasen, mit oder ohne Nachweis
einer genitalen Lokalisation
M1b IV alle anderen Fernmetastasen (z.B. Hirn) mit
oder ohne Lungenmetastasen
Gültig für die Blasenmole, die invasive Mole, das Chorionkarzinom, den PSTT
und den ETT, nicht jedoch für die Partialmole, den Placental Site Nodule und
die Exaggerated Placental Ssite. N-Kategorie nicht vorgesehen.
Tab. 2
blasigen Strukturen. Die β-HCG-Werte
sind nur teilweise erhöht. Ein Embryo
bzw. Fetus ist regelmäßig entwickelt
und weist unterschiedlich
schwerwiegende Fehlbildungen auf.
Nach Kürettage wird aufgrund des Risikos
der Entwicklung einer persistierenden
GTD (0,5–2%) eine sequenzielle
β-HCG-Kontrolle alle 2–3
Wochen für 3–6 Monate empfohlen.
Bei persistierenden HCG-Werten kann
eine Re-Kürettage unter sonographischer
Kontrolle hilfreich sein.
1.2.2 Blasenmole
(syn. komplette Mole)
Zytogenetisch lässt sich bei der Blasenmole
in der Mehrzahl der Fälle ein
46,XX-Chromosomensatz nachweisen.
Eine „leere“ Eizelle – mit nicht
effektivem Genom – wird durch ein
haploides Spermium befruchtet (androgenetischer
Ursprung).
Sonographisch zeigt sich ein vergrößerter
Uterus mit zystischen Strukturen
ohne eine Fetalanlage. Die
HCG-Werte im Serum bzw. Urin sind
generell erhöht, was eine Hyperemesis,
eine Hyperthyreose oder Symptome
einer Präeklampsie hervorrufen
kann. In ca. 30% treten Thekalu tein -
zysten im Ovar auf. Eine lobuläre
Hyperplasie des Drüsenkörpers der
Mamma ist selten.
Therapeutisch besteht das Ziel in der
vollständigen Ausräumung des Cavum
uteri durch eine Saugkürrettage. Ob
ein Prostaglandin-Priming die Prognose
in Bezug auf das Risiko der Entwicklung
einer GTN ungünstig beeinflusst,
ist derzeit in der Diskussion. Die
Abrasio sollte immer unter sonographischer
Kontrolle durchgeführt werden.
Aufgrund des aufgelockerten Uterus
besteht erhöhte Perforations- und
Blutungsgefahr. Im Falle stärkerer Blutungen
können Uterotonika eingesetzt
werden. Die Hysterektomie stellt bei
lebensbedrohlichen Blutungen im fertilen
Alter die Ultima Ratio dar.
Nach erfolgter Abrasio sollte alle
zwei bis drei Wochen eine HCG-Kontrolle
erfolgen. Beim Erreichen negativer
HCG-Werte erfolgen die Kontrollen
einmal monatlich für ein Jahr.
Im Fall persistierender HCG-Werte bis
1.500 IU/l kann eine Re-Kürettage
noch in utero verbliebenes Tropho -
blastgewebe entfernen.
Eine prophylaktische Chemotherapie
bei Patientinnen, die nach Molenausräumung
abfallende bzw. negative
HCG-Werte aufweisen, ist nicht indiziert.
Für die Diagnose einer ges -
tationsbedingten trophoblastären
Neoplasie (GTN) nach der FIGO-Definition
gelten nach Ausräumung einer
Blasenmole folgende Kriterien:
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� vier oder mehr HCG-Werte mit einer
Plateaubildung über mindestens
drei Wochen (Tag 1, 7, 14 und 21);
� ein Anstieg der HCG-Werte um 10%
oder mehr bei drei oder mehr Kontrollen
über mindestens zwei Wochen
(Tag 1, 7, 14);
� der histologische Nachweis eines
Chorionkarzinoms;
� persistierende HCG-Werte über sechs
Monate nach Molenausräumung.
Sind diese diagnostischen Kriterien
einer GTN erfüllt, sollte immer eine
Metastasierung mit nachstehenden
Methoden ausgeschlossen werden:
� Nachweis von metastasenverdächtigen
Strukturen in der Lunge mit geeigneten
bildgebenden Verfahren;
� für den Nachweis intraabdominaler
Metastasen sollte dem CT
gegenüber der Sonographie der
Vorrang gegeben werden;
� für die Diagnostik von Hirnmeta -
stasen sollte die MRT gegenüber
dem CT favorisiert werden.
Bei einer Persistenz bzw. einem
Ansteigen der HCG-Werte ist eine
Chemotherapie notwendig. Mittel
der Wahl für Low-Risk-Fälle (= FIGO-
Score

HCG-Werte müssen abgeklärt werden
und sind in den meisten Fällen verursacht
durch zurückbleibende Trophoblastzellen,
die durch eine Re-
Abrasio im Allgemeinen entfernt werden
können.
1.3.3 Chorionkarzinom
Das Chorionkarzinom (CCA), früher als
Chorionepitheliom bezeichnet, führt
unbehandelt in mehr als 90% innerhalb
eines Jahres zum Tod. Symptome
sind dysfunktionelle vaginale Blutungen.
Die Diagnose erfolgt am Abradat.
Histologisch kennzeichnend ist
ein biphasisches Wachstum mit einem
Nebeneinander von Zyto- und Synzytiotrophoblast.
Letzterer reagiert immunhistochemisch
stark positiv mit
Antikörpern gegen β-HCG und ist für
die HCG-Produktion verantwortlich.
Es findet sich eine ausgedehnte Angioinvasion.
Der Proliferationsindex
beträgt zwischen 60 und 80%.
Die β-HCG-Werte liegen meist über
100.000 U/l. Durch die erhöhten
HCG-Werte kann es zu den bei der
Blasenmole genannten, unspezifischen
Symptomen kommen. In über
50% geht dem CCA eine Blasen mole
voraus. In 2,5% der Fälle, insbesondere
nach vorangegangener unauffälliger
Schwangerschaft oder einem
Abort, wird die Diagnose nicht
klinisch gestellt, sondern die Entfernung
einer Metastase führt zur
Diagnose.
Wird unter dem klinischen Verdacht
eines CCA eine Abrasio durchgeführt,
sollte dies unter sonographischer
Kontrolle geschehen. Auch hier besteht
eine starke Blutungsneigung
und Perforationsgefahr. Von einer primären
Hysterektomie ist abzuraten,
da aufgrund der intraoperativen Manipulation
am Uterus Tumorzellen
während der Operation über den
Blutweg disseminiert werden, was zu
einer extrem schnell entstehenden
pulmonalen Metastasierung führt.
Die Indikation zur Hysterektomie
ohne/mit Adnexe wird in der Regel
bei schweren, lebensbedrohlichen
Hämorrhagien gestellt.
Die Wahl des Chemotherapieschemas
richtet sich nach dem FIGO-Stagingund
Risiko-System (siehe S. 356),
von deren schellstmöglichem Beginn
die Prognose entscheidend beeinflusst
wird. In der Low-Risk Situation
(FIGO-Score

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FRAUENARZT � 49 (2008) � Nr.4
als Erfolg versprechend erwiesen. Das
BEP-Schema gilt als Ultima Ratio.
Im Follow-up sollte das HCG kontrolliert
werden. Bezüglich des Wertes des
humanen Plazentalaktogens (hPL) als
Tumormarker, das vom intermediären
Trophoblasten produziert wird, liegen
widersprüchliche Erfahrungen vor.
1.3.5 Epitheloider
Trophoblast tumor (ETT)
Der ETT ist eine erst kürzlich beschriebene
Entität, ausgehend vom
intermediären Trophoblasten, mit bis
dato rund 50 publizierten Fällen.
Die Patientinnen befinden sich im
Allgemeinen im Reproduktionsalter.
Bei den Patientinnen gehen in 67%
unauffällige Geburten voraus mit einem
Intervall bis zur Entwicklung eines
ETT von einem bis 18 Jahren.
Häufige Symptome sind dysfunktionelle
Blutungen mit Tumornachweis
im vergrößerten Uterus. Das Serumβ-HCG
ist nahezu immer gering erhöht
(ca. 2.500 IU/ml).
Die Dignität der ETTs ist unklar. Etwa
25% der bisher dokumentierten Fälle
zeigten einen malignen Verlauf mit
einer Mortalität von 10%. Therapie
der Wahl ist die Hysterektomie, beim
Auftreten von Metastasen die Polychemotherapie
in Analogie zum PSTT.
Das Serum-HCG kann als Tumormarker
genutzt werden.
2. Nicht-gestationelle
Trophoblast -
erkrankungen (GTD)
Bei den nicht-gestationsbedingten
gynäkologischen Tumoren mit trophoblastärer
Differenzierung kann es
sich um Chorionkarzinome des Ovars
als eine seltene Variante reiner oder
mischdifferenzierter Keimzelltumore
handeln.
In Adenokarzinomen und malignen
Müller’schen Mischtumoren (MMMT)
des Endometriums sind seltene Fälle
mit einer trophoblastären Differen-
zierung in Form eines Chorionkarzinoms
oder eines PSTTs beschrieben
worden. Primär trophoblastär differenzierte
Tumoren anderer Lokalisation
sind extrem selten.
Das klinische Management sollte in
Analogie zu dem bei den GTD erfolgen.
Literatur
Die Originalversion der Leitlinie mit
Angabe der Literaturzitate und der
Dosierungen der genannten Chemo -
therapieschemata ist im Internet unter
www.dggg.de, www.leitlinien.net
und www.ago-online.de publiziert.
Die GTD-Leitlinie
Die GTD-Leitlinie wurde erstellt
durch die Kommission Uterus
der Arbeitsgemeinschaft für
Gynäkologische Onkologie (AGO)
Koordination:
� Prof. L.-C. Horn, Leipzig
� Prof. M.W. Beckmann, Erlangen
Redaktionskomittee:
� PD Dr. S. Ackermann, Wiesbaden
� PD Dr. R. Dittrich, Erlangen
� Prof. Dr. Dr. A. Ebert, Berlin
� Dr. J. Einenkel, Leipzig
� Prof. Dr. J. Emons, Göttingen
� Prof. Dr. A. Schneider, Berlin
� Prof. Dr. K.T.M. Schneider,
München
� Dr. H.-G. Strauss, Halle
� Dr. F. Thiel, Erlangen
Für die Autoren
Prof. Dr.
Matthias W. Beckmann
Frauenklinik
Universitätsklinikum Erlangen
Universitätsstraße 21–23
91054 Erlangen
fk-direktion@uk-erlangen.de