Adhärenter Biofilm bei bakterieller Vaginose: Hatte ... - Frauenarzt

DIAGNOSTIK + THERAPIE
308
MEDIZINISCHE MIKROBIOLOGIE
Adhärenter Biofilm bei bakterieller
Vaginose: Hatte Gardner doch Recht?
W. Mendling 1 , A. Swidsinski 2 , S. Swidsinski 3
Herman L. Gardner glaubte, Haemophilus vaginalis erfülle die
vier Koch’schen Postulate und sei der obligat sexuell übertragbare
Erreger der „Haemophilus-vaginalis-Vaginitis“. Seit etwa
30 Jahren jedoch wird die bakterielle Vaginose als polibakterielle
Störung der Vaginalflora nach Verminderung H2O2-produzierender
Laktobazillen angesehen. Da bei der bakteriellen
Vaginose aber jetzt ein Biofilm aus Gardnerella vaginalis (und
Atopobium vaginae) gesehen wurde, rückt Gardnerella wieder
mehr in den Fokus der Überlegungen zur Entstehung dieser
häufigen und rezidivierenden Störung.
Die Existenz von Biofilmen aus Bakterien
oder Pilzen und ihre medizinische
Bedeutung wird erst seit fünf
oder sechs Jahren diskutiert. Dabei
sind Biofilme jedem bekannt: Wer
zu Hause einen Siphon am Waschbecken
reinigt, findet einem schmierigen
Biofilm aus Detritus und Bakterien
vor.
Ebenso bestehen Keimansammlungen
an Kunststoffimplantaten aus
Bakterien und/oder Pilzen und einer
Matrix, und die von ihnen gelegentlich
verursachte Sepsis ist nur
durch Entfernung des Implantats mit
dem Biofilm behandelbar. Denn wir
wissen inzwischen, dass sich Erreger
in einem Biofilm gegenüber Antibiotika
anders verhalten als bei
planktonischem Vorkommen. So
scheint auch Gardnerella vaginalis
in der Scheide von Frauen mit
asymptomatischer Normalflora ein
anderer Biotyp zu sein als Gardne-
1 Kliniken für Gynäkologie und
Geburtsmedizin der Vivantes
Klinika Am Urban und im
Friedrichshain, Berlin
2 Medizinische Klinik,
Gastroenterologie, Charité Berlin
3 Institut für Mikrobiologie,
Vivantes Klinikum Neukölln
FRAUENARZT � 47 (2006) � Nr. 4
rella vaginalis bei Frauen mit bakterieller
Vaginose (2).
Adhärenter Biofilm bei
bakterieller Vaginose
entdeckt
Wir haben in einer Pilotstudie je 20
Frauen mit bakterieller Vaginose (diagnostiziert
nach Amsel- und Nugent-
Kriterien, s. Tab. 1 und S. 313), 20
prämenopausale Frauen mit normaler
Scheidenflora und 20 postmenopausale
Frauen mit altersgerechter Scheidenflora
untersucht (21) (s. Abb.
1–4). Bei allen wurde ein Nativpräparat
aus Vaginalsekret (Phasenkontrast
400fach), eine Gramfärbung des
Vaginalsekrets (Öl-Emulsion 1.000fach),
eine bakteriologische Kultur aus der
Der Nugent-Score
Vagina (mit verschiedenen Agar-Arten
zur Anzüchtung aerober und anaerober
Keime sowie Candidaarten) und
eine etwa 2 mm große Knipsbiopsie
aus der seitlichen oder vorderen Vaginalwand
zur Untersuchung des Biofilms
durchgeführt.
Diese Knipsbiopsie wurde durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisation(FisH)-
Proben mit 34 verschiedenen familien-,
gattungs- und artspezifischen
Markern markiert, die zur Charakterisierung
der Anogenitalflora in der
Scheide geeignet sind. Zusätzlich erfolgte
zur Visualisierung der DNA von
Bakterien, Pilzen und Wirtszellen
(blaue Fluoreszenz) eine Untersuchung
mit 4,6-diamidino-2-phenylindol-Farbstoff
(DAPI). Alle Befunde
wurden mit einer Nikon-DXM-1200-
Kamera über ein Nikon-e600-Fluoreszenzmikroskop
(1.000fach) fotografiert.
Zusätzlich erfolgten eine übliche Hämatoxilin-Eosin-
und eine Methenimin-Silber-Färbung
mit histologischer
Untersuchung und nach entsprechender
Bearbeitung der Paraffinblöcke
zusätzlich eine Transmissionselektronen-Mikroskopie
(Zeiss EM 10)
mit Fotodokumentation.
Gardnerella, gramnegative
Laktobazillen Prevotella/ Kommabakterien
Score (Anzahl) Bacteroides (Mobiluncus)
0 4+ (>30) 0 0
1 3+ (5–30) 1+ 1+ oder 2+
2 2+ (1–4) 2+ 3+ oder 4+
3 1+ (

Abb. 1: Nativpräparat aus Vaginalsekret einer prämenopausalen Frau
mit normaler Flora (400fach): Epithelzelle, verschiedene Laktobazillen,
einige nackte Zellkerne bei Zelldetritus, keine Leukozyten.
Abb. 3: Grampräparat (1.000fach) einer prämenopausalen Frau mit
Normalflora: zahlreiche grampositive, dicke Stäbchen (Laktobazillen).
Nugent-Score 0.
Die Quantifizierung gesehener Bakterien
auf der Oberfläche des Vaginalepithels
erfolgte annäherungsweise
nach der Berechnung: Eine Probe mit
10 µl = 10 7 Zellen/ml ≅ 40 Zellen pro
Gesichtsfeld bei 1.000facher Vergrößerung.
Demnach wurde definiert:
� vereinzelt gesehene Bakterien =
kein Biofilm;
� locker am Vaginalepithel anhängende
Bakterienkonglomerate,
ohne strukturelle Organisation =
unstrukturierter Biofilm;
� rasenartige Bakterien mit Adhärenz
am Vaginalepithel = adhärenter
bakterieller Biofilm.
Als Biofilm wurde hier nur der bakterielle
Biofilm definiert, also keine
Wirtssekretion und keine Matrixsub-
stanzen, die bei Biofilmen auch vorkommen
können.
Das mittlere Alter der Patientinnen mit
bakterieller Vaginose betrug 27,3 Jahre,
das der prämenopausalen, gesunden
Frauen 26,1 Jahre und das der
postmenopausalen Frauen 57,3 Jahre.
Biofilm aus Gardnerella
Die verschiedenen verwendeten FisH-
Proben, die sich nach diversen Literaturangaben
bewährt haben, ließen
anhand ihrer am Vaginalepithel erkennbaren
Fluoreszenz in je nach Bakteriengattung
oder -art verschiedener
Farbe eine semiquantitative Mengenabschätzung
und einen Vergleich zur
kulturell ermittelten Bakterienart zu.
Demnach wurden zunächst, wie nicht
Abb. 2: Nativpräparat aus Vaginalsekret einer prämenopausalen Frau
mit bakterieller Vaginose (400fach): fast keine Laktobazillen, Epithelzellen
und Schlüsselzellen, stark vermehrte (grampositiv/gramnegative
anaerobe) Flora, keine vermehrten Leukozyten.
Abb. 4: Grampräparat (1.000fach) einer prämenopausalen Frau mit
bakterieller Vaginose: zahlreiche gramnegative zarte Stäbchen, zahlreiche
gramnegative Kommabakterien (Mobiluncus), keine Laktobazillen,
Nugent-Score 10.
anders zu erwarten ist, bei bakterieller
Vaginose weniger Laktobazillen
und mehr Gardnerella vaginalis bzw.
gramnegative Stäbchen gefunden,
ebenso wie auch bei gesunden prämenopausalen
Frauen (s. Tab. 2 auf
S. 310).
Überraschend und eindrucksvoll war,
dass alle Frauen mit einer bakteriellen
Vaginose einen mehr oder weniger
dichten adhärenten Biofilm aufwiesen,
der mindestens 50% der Fläche
des entnommenen Vaginalepithels
bedeckte (s. Tab. 3 auf S. 310, Abb. 5,
6 und 7 auf S. 311).
Es gelang, den Biofilm mit der Brown-
Hopps-Modifikation der Gramfärbung
auch am histologischen Präparat
nachzuweisen und dabei gleichzeitig
DIAGNOSTIK + THERAPIE
FRAUENARZT � 47 (2006) � Nr. 4 309

DIAGNOSTIK + THERAPIE
310
Erreger im untersuchten Biofilm
Kontrollen
bakterielle prämeno- postmeno-
Vaginose pausal pausal
Bakterien KBE/ml (n=20) (n=20) (n=20)
Laktobazillen 10 8 3 7 6
G. vaginalis 10 8 16 0 0
Candida

Abb. 5: Prämenopausale Patientin mit Normalflora: kein Biofilm,
vereinzelte Laktobazillen am Vaginalepithel (FisH-Technik,
1.000fach).
Abb. 7: Rasenartiger, dichter, adhärenter Biofilm am Vaginalepithel bei
bakterieller Vaginose, bestehend aus fast nur Gardnerella vaginalis (rot)
und weniger Atopobium vaginae (gelb) (FisH-Technik, 1.000fach).
kommt Lactobacillus acidophilus gar
nicht in der Scheide vor, und es wurden
zahlreiche, bisher unbekannte
Bakterien in der Vaginalflora entdeckt
(12, 16, 22).
Der völlig neue Gesichtspunkt ergibt
sich nun durch die Entdeckung des
Biofilms, in dem die räumliche Organisation
der Erreger am Epithel sichtbar
wird. Im Fall der bakteriellen Vaginose
stellt sich dabei überraschend
heraus, dass nicht, wie in den letzten
30 Jahren geglaubt, das bunte
Spektrum der aerob-anaeroben Mischflora
zusammen mit Gardnerella vaginalis
charakteristisch für die Erkrankung
ist, sondern dass ein spezialisierter
und nur auf einen oder
wenige Keime selektionierter dichter
Biofilm vorliegt.
Erste weitere eigene Untersuchungen
geben Hinweise darauf, dass nach der
klassischen Therapie mit Metronidazol
(18) keine vollständige Beseitigung
des Biofilmes resultiert, obwohl
im Nativpräparat aus Vaginalsekret
schon innerhalb einer Woche wieder
eine Laktobazillusflora zu sehen ist.
Atopobium vaginae ist trotz Metronidazolresistenz
im Biofilm nach einer
Metronidazoltherapie nicht mehr
nachweisbar.
Bekanntlich rezidiviert die bakterielle
Vaginose nach korrekter Therapie
und auch trotz (laut randomisierter
Studien statistisch nicht für die Patientin
nützlicher) Partnertherapie
sehr häufig. Wir schließen daraus,
dass auch die bisherige empfohlene
Behandlung der bakteriellen Vaginose
mit Hinblick auf den Biofilm überdacht
werden muss.
Die daraus resultierenden Konsequenzen,
auch zur Vermeidung der
mit der bakteriellen Vaginose verbundenen
Frühgeburtlichkeit, dürften
ebenfalls interessant sein.
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Abb. 6: Lockerer, unstrukturierter, nicht adhärenter Biofilm aus Laktobazillen
und anderen Bakterien, wie er bei einigen gesunden, prämenopausalen
und bei zahlreichen postmenopausalen Frauen am
Vaginalepithel beobachtet wurde (FisH-Technik, 1.000fach).
Abb. 8: Bakterieller Biofilm aus Gardnerella vaginalis am Vaginalepithel
und an abgeschilferten Epithelzellen (Schlüsselzellen,
gekennzeichnet durch Pfeile) (Brown-Hopps-modif. Gramfärbung)
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DIAGNOSTIK + THERAPIE
FRAUENARZT � 47 (2006) � Nr. 4 311

DIAGNOSTIK + THERAPIE
312
Historische Erkenntnisse heute wieder aktuell
Herman Lawrence Gardner
(15.5.1912–24.12.1982) stellte auf
dem 22. Jahrestreffen der Central
Association of Obstetricians and
Gynecologists in St. Louis 1954 eine
Arbeit vor, die er kurz darauf zusammen
mit dem Mikrobiologen Charles
D. Dukes ausführlich publizierte (7,
8) und die mit einem wissenschaftlichen
Preis ausgezeichnet wurde. Sie
beschrieb das Bild der „Haemophilus-vaginalis-Vaginitis“.
Alle zu Grunde liegenden gynäkologischen
Untersuchungen hatte Gardner
damals selbst im Texas Medical
Center durchgeführt, alle bakteriologischen
waren vom Co-Autor vorgenommen
worden. Dabei fanden sie
bei 141 von 1.181 untersuchten
Frauen (12%) kulturell ein gramnegatives
Stäbchen, das sie Haemophilus
vaginalis nannten. Kurz vor der
Publikation der Arbeit war es bereits
von einem Urologen beschrieben
worden (13).
Seit der 1. Internationalen Konferenz
über Vaginosis in Kristiansand
(Norwegen) im April 1982 ist das
Krankheitsbild bakterielle Vaginose
namentlich und inhaltlich neu definiert
(3) und wurde auf einem WHO-
Workshop (14) bestätigt. Demnach
ist die bakterielle Vaginose „Replacement
of lactobacilli of the vagina by
characteristic groups of bacteria accompanied
by changed properties of
the vaginal fluid”. Andere sprechen
von einer Verdrängung der physiologischen
Döderleinflora oder einer
Dysbiose. Subjektives Leitsymptom
ist der übel riechende vaginale Ausfluss.
Es liegt keine Kolpitis vor.
Gardner und Dukes betonten, dass
die mikroskopische Untersuchung
des Vaginalsekrets von besonderer
Bedeutung sei. Vermehrte Leukozytenzahlen
und nennenswerte Infektionszeichen
der Vagina fehlten. Die
Autoren versuchten, die vier
Koch’schen Postulate einer auf Bakterien
bezogenen Infektionskrankheit
auch hier zu beweisen:
FRAUENARZT � 47 (2006) � Nr. 4
� 1. Postulat: Das Bakterium muss
in jedem Fall der Krankheit gefunden
werden. Hier wurde bei 92% der Patientinnen
Haemophilus vaginalis
gefunden.
� 2. Postulat: Es muss isoliert werden
können und in einer Reinkultur
wachsen. Auch dies gelang.
� 3. Postulat: Das Bakterium in
Reinkultur muss, wenn es inokuliert
wird, wieder die Erkrankung hervorrufen.
Gardner und Dukes fanden 13
freiwillige gesunde Frauen, die mit
Reinkulturen von „Haemophilus vaginalis“
infiziert wurden. 10 von ihnen
entwickelten keine Erkrankungen
und hatten anschließend auch
keine positiven Kulturen. Zwei der
Patientinnen hatten zwei und drei
Monate lang positive Kulturen ohne
klinische Zeichen. Lediglich bei einer
Patientin wurde das 3. Koch’sche
Postulat erfüllt. Gardner und Dukes
glaubten allerdings, dass diese Fehlversuche
am suboptimalen Kulturmedium
des Labors lägen.
� 4. Postulat: Das Bakterium muss
danach wieder rekultiviert werden
können. Dies gelang bei der einen
erfolgreich inokulierten Patientin.
Danach gaben sie 15 vaginal gesunden,
freiwilligen Frauen den Fluor
von Frauen mit „Haemophilus-vaginalis-Vaginitis“
in die Scheide. 11
der 15 infizierten Patientinnen bekamen
die gleichen typischen Symptome
der heute so genannten bakteriellen
Vaginose, davon 8 innerhalb
von 7 Tagen.
So waren Gardner und Dukes überzeugt
davon, dass diese „Haemophilus-vaginalis-Vaginitis“
eine sexuell
übertragbare, neu entdeckte Krankheit
sei, zumal sie auch Ehemänner
bzw. Paare untersucht hatten und
bei 6 Männern von 9 Frauen mit
Rückfällen ebenfalls den Keim isolieren
konnten.
Auch 25 Jahre später – Haemophilus
vaginalis war längst zunächst Corynebacterium
vaginale (4) und inzwischen
Gardnerella vaginalis (10) genannt
worden – blieb Gardner bei
seiner Überzeugung, dass diese Erkrankung
eine sexuell übertragbare
sei und durch „seinen“ Erreger hervorgerufen
werde.
Heute wissen wir, dass auch bei bis
zu 40% der gesunden Frauen, bei
monogam lebenden lesbischen Frauen,
aber auch bei Mädchen, die noch
nie Geschlechtsverkehr hatten, Gardnerella
vaginalis gefunden werden
kann. Der Keim kommt bei gesunden
Frauen in Konzentration von höchstens
10 5 /ml Vaginalsekret, bei bakterieller
Vaginose jedoch von über
10 7 /ml Vaginalsekret vor, vermehrt
sich also um das 100fache. Andere,
anaerobe Keime vermehren sich von
10 4 /ml auf 10 7 /ml (1.000fach), Mycoplasma
hominis von 10 2 auf
10 6 /ml, außerdem nehmen Laktobazillen
von 8 x 10 6 /ml auf 3 x 10 6 /ml
ab.
Ursache des Ungleichgewichts ist eine
Abnahme der H2O2-produzierenden
Laktobazillen mit folgender Zunahme
Katalase-negativer Anaerobier
(5, 6). So wurden bei Frauen mit
normaler Flora in 96% der Fälle und
bei solchen mit bakterieller Vaginose
nur in 6% H2O2-bildende Laktobazillen
gefunden. Anaerobe, nicht H2O2bildende
Laktobazillen wurden in der
gleichen Studie bei 4% der Frauen
mit normaler Flora und bei 36% der
Frauen mit bakterieller Vaginose
identifiziert (6). Warum sie abnehmen
oder ob sie durch Mutation die
Fähigkeit zur H2O2-Bildung verlieren
oder ob sie „krank“ werden, ist nicht
bekannt. Neue Ergebnisse belegen
einen direkten Zusammenhang zwischen
der mikroskopischen Diagnose
der bakteriellen Vaginose und erhöhten
Interleukin-1β-Werten (20). Bei
30–50% der Frauen mit bakterieller
Vaginose treten auch Mobiluncusarten
auf. Sie fallen bei mikroskopischer

Betrachtung des Nativpräparats
durch ihre schnelle Vorwärtsbewegung
in Kurven, teilweise auch
durch Bewegungen wie ein fliegender
Bumerang auf.
� Diagnostik der bakteriellen
Vaginose nach den Amsel-
Kriterien
In der gynäkologischen Praxis sollte
die Diagnose der bakteriellen Vaginose
nach den Amsel-Kriterien
erfolgen (1). Demnach sollen mindestens
drei der folgenden vier Kriterien
erfüllt sein:
– homogener, grau-weißer Fluor;
– pH über 4,5;
– positiver „Whiff“-Test nach Zugabe
von 10% KOH-Lösung (übler
Geruch);
– Schlüsselzellen bei mindestens
20% der Epithelzellen (400fache
Vergrößerung) im Nativpräparat
aus Vaginalsekret mit Kochsalzlösung
(s. Abb. 1 und 2 auf S. 309).
� Diagnostik der bakteriellen
Vaginose nach Nugent-Score
Wegen der besseren Reproduzierbarkeit,
insbesondere bei wissenschaftlichen
Arbeiten, schlugen
Nugent, Krohn und Hillier (17) ein
Beurteilungsschema vor, das auf
einem Grampräparat des Vaginalsekrets
basiert. Demnach wird die
Anzahl von Laktobazillen, von
gramnegativen Stäbchen (Gardnerella,
Prevotella und Bacteroidesarten)
sowie Mobiluncusarten pro
Gesichtsfeld bei 1.000facher Vergrößerung
bewertet und in einem
Score angegeben, wobei ein Score
von 0–3 Normalflora und ein Score
von 7–10 bakterielle Vaginose bedeuten
(s. Abb. 3 und 4 auf S. 309).
Dazwischen liegt der unscharf definierte
Score „intermediate“ von
4–6, dessen Bedeutung klinisch
unklar ist und der möglicherweise
als Vorstadium einer bakteriellen
Vaginose oder anderer Störungen
relativ große Bedeutung haben
könnte (s. Tab. 1 auf S. 308).
� Gardnerella vaginalis
Gardnerella vaginalis ist die einzige
Art der Gattung und ein je nach
Umweltbedingungen kokkoides bis
langgestrecktes gramnegatives bis
gramlabiles Stäbchen, das mit
grampositiven Bifidobakterien verwandt
ist. Es besitzt die Fähigkeit
zur Anheftung durch Pili und ein
Kapselpolysaccharid. Die Stoffwechselprodukte
von Gardnerella
vaginalis fördern wahrscheinlich einige
andere Anaerobier. Gardnerella
vaginalis kommt nur bei Menschen
vor und wird in geringen Keimzahlen
als normaler Kommensale der
östrogenisierten Scheide angesehen.
Es kommt gelegentlich auch
im Darm, aber auch in der Urethra
des Mannes vor, ohne Entzündungen
hervorzurufen. Es gibt Hinweise
dafür, dass es Stämme unterschiedlicher
pathogener Potenz
gibt.
� Atopobium vaginae
Im Jahr 1999 wurde ein Keim identifiziert,
der den Namen Atopobium
vaginae erhielt (19). Der Keim wurde
in 55% der Fälle von bakterieller
Vaginose und auch in einem Tuboovarialabszess
identifiziert (9). Der
grampositive anaerobe Kokkus ist
gegen Metronidazol resistent und
wird, da es bisher keine kommerziellen
Testsysteme dafür gibt, entweder
gar nicht erkannt oder als
Laktobazillus oder Streptokokkusart
verkannt. Offensichtlich spielt
Atopobium vaginae eine Rolle bei
der bakteriellen Vaginose, denn
dieser Keim wurde mit neuen Testverfahren
auffällig häufig mit Gardnerella
vaginalis zusammen bei
bakterieller Vaginose nachgewiesen
(16, 22,).
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Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis
and bacterial vaginosis. BMC Microbiol 4
(2004) 16.
Für die Autoren
Prof. Dr. Werner Mendling
Klinikdirektor, Klinik für
Gynäkologie und Geburtsmedizin
Vivantes Klinikum
Am Urban
Dieffenbachstraße 1
D-10967 Berlin
Vivantes Klinikum
im Friedrichshain
Landsberger Allee 49
D-10249 Berlin
E-Mail werner.mendling
@vivantes.de
DIAGNOSTIK + THERAPIE
FRAUENARZT � 47 (2006) � Nr. 4 313