Journal of Cell and Molecular Biology - ResearchGate

Öyle ki, biyolojik ritimler tek hücreli
organizmalardan memelilere kadar bütün canlılarda
mevcuttur (Waterhouse J, 1999). Örneğin
nörotransmitter ve reseptör sayısındaki
değişiklikler, kan basıncı, vücut sıcaklığındaki
dalgalanmalar, uyku-uyanıklık, hatta DNA
replikasyonunun bile gün içinde değişiklikler
gösteren ritimleri vardır (Waterhouse J, 1999;
Lowrey ve Takahashi, 2004). Bu ritimlerden biri
sirkadiyan ritim (Latince: circa=yaklaşık,
diem=gün) olup, canlılardaki 24 saatlik dilimdeki
dalgalanmalara maruz olayları tanımlar. Sirkadiyan
ritimler hücre, organ, endokrin sistem ve organizma
ölçeğinde gözlenir. Sirkadiyan ritimlerin
kontrolünde hem genetik faktörler hem de çevresel
uyaranlar rol oynar. Çevresel uyaranların
sirkadiyan genlerinin okunmasını nasıl düzenlediği
ise epigenetik faktörler tarafından belirlenir.
Dolayısıyla, hücresel olayların zamanlaması ve
süresinin kontrolünde genetik, epigenetik ve
çevresel uyaranlar birlikte etkileşir.
Sirkadiyan ritmin temel moleküler mekanizması
Memelilerde organizma ölçeğinde gözlenen
sirkadiyan ritmin düzenlenmesinde “Epifiz bezi” ve
“Suprakiazmatik çekirdek” rol oynar (Kondratov ve
ark., 2007). Hücresel ölçekte bakıldığında ise
sirkadiyan ritim, pozitif ve negatif geribildirimler
içeren moleküler ağ bir tarafından kontrol edilir
(Lowrey ve Takahashi, 2004; Ko ve Takahashi,
2006; Son ve ark., 2011). Bu ağın pozitif
geribildirim döngüsündeki moleküler oyuncular
Clock ve Bmal1 isimli transkripsiyon faktörü
kodlayan genlerdir. Her iki transkripsiyon faktörü
de “Basic helix-loop-helix (bHLH)-PAS”
transkripsiyon faktör ailesine aittir. Bunların
özelliği benzer motiflere sahip ortak domeynler
içermeleridir (McGuire ve ark., 1995). Örneğin,
PAS domeyni hem bHLH transkripsiyon
faktörlerinde hem de Drosophila’daki Period isimli
sirkadiyan geninde bulunur. Bu faktörler genellikle
hücre tipi farklılaşmasının düzenlenmesinde ve
çoğalmada görev alan proteinlerin
transkripsiyonundan sorumludur (McGuire ve ark.,
1995). Heterodimer formunda aktifleşen Clock ve
Bmal1 proteinleri, Period ve Cryptochrome gibi
sirkadiyan ritim genlerinin transkripsiyonunu
düzenler. Memelilerde sirkadiyan ritimleri
düzenleyici genlerin transkripsiyonunu
zenginleştirici dizilerden biri E-box cis elementi
olup, Period ve Cryptochrome genlerinin ortak
Sirkadiyan ritim genleri ve kanser 3
özelliği bu diziye sahip olmalarıdır. Clock
ve Bmal1 heterodimeri de bu bölgeye
bağlanarak transkripsiyonu başlatırlar
(Lowrey ve Takahashi, 2004; Ko ve
Takahashi, 2006) (Şekil 1).
Genomun sağlıklı işleyişi ağ tabanlı
moleküler etkileşimlerle düzenlendiğinden,
sirkadiyan ritim genlerinin sentezini kontrol
eden Bmal1 transkripsiyon faktörü de
kontrole tabidir. Bu kontrol retinoik asit
reseptörle ilişkili orphan nükleer reseptörleri
olan ROR ve REV-ERB molekülleri ile
gerçekleştirilir. RORα, Bmal1 geninin
transkripsiyonunu başlatırken, REV-ERB
ise bu transkripsiyonu baskılar (Ko ve
Takahashi, 2006). Diğer bir ifadeyle; ROR
ve REV-ERB molekülleri Bmal1’in
transkripsiyonunu kontrol ederken,
Clock/Bmal1 heterodimeri de bu nükleer
reseptörlerin sentezini kontrol eder (Lowrey
ve Takahashi, 2004; Ko ve Takahashi,
2006).
Bu döngünün negatif geribildirim
oyuncuları ise Period ve Cryptochrome
genleridir. Memelilerde sirkadiyan ritim, bu
genlerin transkripsiyon ve translasyonunun
döngüsel geribildirimi ile düzenlenir. Period
ve Cryptochrome genlerinin
transkripsiyonunu Clock/Bmal1
heterodimeri başlatırken, transkripsiyonunu
kendisi engeller. Açarsak;
Period/Cryptochrome heterodimeri geri
beslemeyle kendi sentezini kontrol eder. Bu
pozitif ve negatif geribildirim
döngülerindeki proteinlerin stabiliteleri ve
nükleer translokasyonları fosforilasyon ve
übikütinlenme işlemleri ile de düzenlenir.
Fosforilasyon işleminde Kazein kinaz 1 ε
(CK1ε), Kazein kinaz 1 δ (CK1δ), NONO
moleküllerinin rol oynadığı gösterilmiştir
(Lowrey ve Takahashi, 2004; Ko ve
Takahashi, 2006) (Şekil 1). Sirkadiyan
osilasyonunun çevrimi, moleküler osilatörler
tarafından transkripsiyon ve translasyonun
otomatik olarak düzenlenmesi neticesinde
gerçekleşir. Bu mekanizmada PER1 ve
PER2 genlerinin promotor bölgesinde
bulunan E-box (CACGT[G/T]) bölgesi
kritik öneme sahiptir. Bmal1 ve Clock
proteinleri kompleks oluşturarak bu bölgeye
bağlanır ve E-box bölgesi içeren PER