Nitric Oxide Mediated Signal Transduction in Networks of Human ...

moduliert. Dieser Signalweg könnte zur aktivitätsabhängigen synaptischen Reifung in humanen
Modellneuronen beitragen. Zwei NO-Donoren (Natriumnitroprussid und N-Ethyl-2-(1-ethyl-2-
hydroxy-2-nitrosohydrazino ethanamine)) und ein cGMP-Analogon (8-Br-cGMP) förderten den
synaptischen Vesikel Turnover, während ein sGC-Inhibitor den NO-Donor Effekt blockierte. NO-
Donoren riefen eine Vesikel Exozytose hervor, die teilweise durch den sGC-Inhibitor blockiert
wurde. Forskolin, ein Aktivator der Adenylyl Zyklase, und ein cAMP-Analogon induzierten ein
Recycling von synaptischen Vesikeln und Exozytose über einen parallel agierenden Proteinkinase
A-Signalweg. Diese Ergebnisse deuten an, daß die NO/zyklisches Nukleotid-Signalwege die
präsynaptische Neurotransmitter Ausschüttung im humanen Gehirn fördern könnten.
Schließlich habe ich das Vorkommen und die Funktion einer NO/cGMP-Signalübertragung in
fötalen humanen neuronalen Vorläuferzellen (hNPCs) überprüft. Fötale hNPCs wurden als
dreidimensionale Neurosphären kultiviert, welche proliferieren, migrieren und zu neuronalen und
glialen Zellen differenzieren. Die migrierenden Zellen aus humanen Neurosphären exprimieren
funktionale sGCs, welche durch Aktivierung mit NO ansteigende cGMP-Spiegel synthetisieren. Die
Zugabe von Enzym-Inhibitoren von sGC oder PKG blockierten die Zellmigration aus den humanen
Neurosphären. Die Inhibierung der sGC konnte durch ein membranpermeables cGMP-Analogon
aufgehoben werden. Sowohl ein NO-Donor, als auch ein cGMP-Analogon förderte die
Zellmigration in gain-of-function Experimenten, was nahelegt, daß eine NO-cGMP-
Signalübertragung die Migration von hNPCs positiv reguliert. Diese Ergebnisse liefern die ersten
experimentellen Beweise für eine Rolle der NO/cGMP-Signaltransduktion als ein Regulator für die
Zellmigration während der frühen Entwicklung des humanen Gehirns.
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