Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y ...

868 Farmacología humana
En ausencia de cromosoma Y, el primordio gonadal tiene una tendencia
inherente a desarrollarse como ovario, siempre que existan células
germinales y pervivan. Este estado indiferente persiste en el feto
femenino hasta varias semanas después que el masculino haya iniciado
la organogénesis testicular. Hacia la 12.ª semana de gestación, las células
intersticiales del primordio ovárico muestran signos de esteroidogénesis,
si bien el feto aún se encuentra bañado en estrógenos de origen
placentario. El ovario, a diferencia del testículo, no influye en la
diferenciación sexual del tracto genital femenino, que sigue su curso
para que se desarrollen las trompas de Falopio y el útero a partir de los
conductos de Müller e involucionen los conductos de Wolff. Posteriormente,
se desarrollan los genitales externos femeninos, sin que sea precisa
la mediación estrogénica fetal.
La unidad gonadotrópica hipotálamo-hipofisaria, descrita en el capítulo
anterior y responsable de la secreción pulsátil y variable de la
GnRH hipotalámica y de la FSH y LH hipofisarias, madura ya en la
vida fetal, sufre un aletargamiento en la infancia y la niñez, y se reactiva
al comienzo de la pubertad. El patrón de la secreción de FSH y LH
varía según el sexo. El varón segrega FSH y LH de forma pulsátil, pero
relativamente constante (secreción tónica), mientras que en la mujer la
secreción continúa siendo pulsátil, pero además cíclica, con aumentos
preovulatorios que ocasionan la ovulación. De nuevo, la tendencia natural
es desarrollar un patrón hipotalámico femenino de secreción que
origine variaciones cíclicas de gonadotropinas. En ciertas especies, la
existencia de andrógenos en los días próximos al nacimiento convierte
el patrón femenino en masculino, perdiéndose ya su potencial para desarrollar
un ritmo cíclico. Sin embargo, en la especie humana no ocurre
así, ya que fetos femeninos expuestos a dosis altas de andrógenos
continuarán mostrando después el patrón femenino de secreción gonadotrópica.
2. Biosíntesis y secreción de las hormonas
gonadales
Las hormonas gonadales, cuando se sintetizan, presentan
aspectos comunes que posteriormente se diversifican
según el tejido y los mecanismos en que se llevan a
cabo para producir los tres tipos de esteroides: andrógenos,
estrógenos o gestágenos. El precursor de todos ellos
es el colesterol, el cual es formado intracelularmente a
partir de radicales acetato o es incorporado por las células
y utilizado en las mitocondrias. En este caso, el colesterol
sufre la rotura de la cadena lateral y se transforma
en pregnenolona (fig. 50-1), que es la reacción limitante
de la velocidad de síntesis. Esta reacción es AMPcdependiente;
el AMPc es inducido por la interacción
de la LH o de la hCG con sus receptores específicos (v.
cap. 49, II, A, 2.3.).
A partir de la pregnenolona, la síntesis puede seguir
dos vías, la D 4 o la D 5 , de acuerdo con la posición en que
se va a mantener la instauración de la molécula esteroidea
(fig. 50-1).
2.1. Síntesis de andrógenos
En las células de Leydig del testículo, la síntesis sigue
la vía D 5 : la pregnenolona se convierte en 17a-hidroxipregnenolona,
deshidroepiandrosterona, androstenodiol
y testosterona. El estímulo proviene de la LH segregada
por la hipófisis; la testosterona circulante, a su vez, ejerce
una acción negativa sobre la GnRH hipotalámica y la LH
hipofisaria. Los andrógenos son sintetizados también en
otros órganos, como ovario, corteza suprarrenal y placenta,
en la forma de precursores que posteriormente se
convierten en andrógenos activos en los tejidos periféricos:
hígado, piel y tejido adiposo. En la corteza suprarrenal,
los proandrógenos son la deshidroepiandrosterona
y la androstenodiona.
El testículo produce diariamente 2,5-10 mg de testosterona
en el hombre adulto, originando unos niveles plasmáticos
de 350-1.000 ng/dl, que fluctúan de forma circadiana.
En el adulto castrado, los niveles son de 45 ng/dl,
en los varones impúberes, 6-7 ng/dl; en mujeres, los andrógenos
producidos por el ovario y las suprarrenales alcanzan
0,25 mg, siendo los niveles plasmáticos de 15-
65 ng/dl.
En los tejidos andrógeno-dependientes, la testosterona
es reducida por la 5a-reductasa a dihidroxitestosterona
(DHT) en el retículo endoplásmico y el núcleo.
La DHT es 1,5-2,5 veces más potente que la testosterona,
pero su concentración plasmática es muy baja: 35-
75 ng/dl.
2.2. Síntesis de estrógenos
En las células de la granulosa del ovario, durante la
fase folicular, la pregnenolona formada a partir del colesterol
sigue también la vía D 5 para formarse 17a-hidroxipregnenolona,
deshidroepiandrosterona, androstenodiona
y testosterona, la cual sufre el proceso de aromatización
del anillo A del esteroide con pérdida de C19, para
convertirse en el estrógeno 17b-estradiol; en el ovario,
una pequeña parte de éste se convierte en estrona, pero
en hígado, piel, tejido graso, músculo, endometrio e hipotálamo,
la conversión en estrona es muy abundante.
En la fase folicular, la FSH es el estímulo de la secreción
17b-estradiol tras la interacción con sus receptores de la
granulosa. En la fase lútea persiste la secreción de 17b-estradiol
a partir de la producción de androstenodiona y
testosterona en las células tecales estimuladas por la LH;
los andrógenos difunden a las células de la granulosa,
donde sufren la aromatización correspondiente.
Las mujeres premenopáusicas producen 17b-estradiol
de forma variable a lo largo del ciclo: de 100 a 600 mg/día,
lo que origina unos niveles plasmáticos que oscilan desde
un mínimo de 50 pg/ml a un máximo preovulatorio de
250-300 ng/ml.
También se segregan estrógenos en el testículo, en pequeñas
cantidades por aromatización de una pequeña
fracción de testosterona, y en la placenta. La síntesis en
la placenta es abundante, a partir principalmente del sulfato
de deshidroisoandrosterona que se forma en la bien
desarrollada corteza suprarrenal del feto.
2.3. Síntesis de progesterona
Durante la fase folicular del ciclo se sintetiza la progesterona
en muy pequeña cantidad en las células foliculares;
después de la ovulación, el cuerpo lúteo la produce y