Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y ...

870 Farmacología humana
segrega en grandes cantidades. Para ello, la pregnenolona
sigue la vía D 4 , por lo que se convierte en progesterona y
17a-hidroxiprogesterona, bajo la acción estimulante de
la LH. Durante las primeras semanas del embarazo, la
progesterona se forma principalmente en el cuerpo lúteo,
bajo la acción estimulante de la hCG, pero después lo
hace en la placenta cuyas células trofoblásticas captan con
enorme avidez las lipoproteínas LDL (v. cap. 55), las internan,
hidrolizan los lípidos y utilizan el colesterol resultante
para convertirlo en pregnenolona y progesterona.
Ésta se forma también en la corteza suprarrenal.
La producción de progesterona es de 2-3 mg/día antes
de la ovulación y de 20-30 mg/día durante la fase lútea.
Los niveles sanguíneos de progesterona son de 1 ng/ml
en mujeres impúberes, mujeres en fase folicular y en varones,
y ascienden a 5-20 ng/ml en la fase lútea; en el momento
del parto llegan hasta 100-200 ng/ml.
3. Receptor esteroideo: conceptos generales
Las hormonas esteroideas penetran en las células por
difusión (fig. 50-2); en sus células diana, es decir, las que
son sensibles a la hormona, el esteroide se une a macromoléculas
receptoras de manera específica y con gran afinidad,
las cuales se encuentran tanto en el citoplasma como
en el núcleo de la célula. Son los receptores de tipo esteroide
que se explican en el capítulo 3 (VI, fig. 3-22). La fijación
del complejo receptor-esteroide a los sitios aceptores
del núcleo modifica la expresión génica. Entre los
efectos resultantes de las interacciones esteroide-receptor
se encuentran la transcripción del ARNm precursor, su
procesamiento y translación a proteínas específicas que
modifican la función, el crecimiento y la diferenciación de
las células. Una vez que el complejo receptor-esteroide ha
interactuado con los sitios aceptores del núcleo, sufre
reacciones que terminan por desocupar el receptor, que es
reciclado, y eliminar el esteroide de la célula.
Los receptores de cada hormona esteroidea son
estructuralmente distintos y se encuentran a concentra-
Molécula
esteroidea
+
+
Sitio
aceptor
ADN
ARNm
Transcripción
y procesamiento
Esteroide
metabolizado
Traslación
Proteínas
Fig. 50-2. Modelo general de la interacción entre una molécula
esteroidea con su receptor y sus consecuencias.
ciones muy diferentes en sus respectivas células, desde
el 0,1 % para receptores progesterónicos hasta el
0,001 % para receptores aldosterónicos, pero presentan
algunos rasgos comunes que permiten sugerir que se
trata de una clase especial de proteínas reguladoras: a)
poseen un sitio determinado para la fijación de la hormona
y otro sitio diferente con alta afinidad por el ADN;
b) tienden a agregarse en un medio de baja fuerza iónica
para formar dímeros o tetrámeros de subunidades,
y c) la unión a la hormona incrementa la afinidad por el
núcleo.
Los receptores esteroideos pueden constar de diversas
subunidades y mostrar grados distintos de asociación según
si el esteroide está unido o no y según si progresa hacia
el núcleo o permanece en el citoplasma. Una manera
de detectar estos cambios en la asociación de subunidades
es la ultracentrifugación en gradiente de sacarosa, en
condiciones de alta (0,3 M ClK) o baja (no ClK) fuerza
iónica. En el primer caso, las constantes de sedimentación
suelen ser de 3,5 S a 4 S; en el segundo de 6 S a 10 S.
Un coeficiente alto de sedimentación en ambiente de
fuerza iónica baja indica que se ha formado un complejo
que contiene, por lo menos, una subunidad fijadora de
hormona.
II. ESTRÓGENOS
1. Características químicas
1.1. Con estructura esteroidea
El principal producto es la hormona natural 17b-estradiol,
cuyos metabolitos son la estrona y el estriol
(fig. 50-3). Poseen 18 C y es característica específica la
existencia de un anillo aromático o fenólico en A, y la carencia
del grupo metilo en el C19. Otros esteroides naturales
son los obtenidos de la orina de caballo y yegua:
equilina y equilenina. Existen también ésteres de estradiol
(valerato y succinato) para administración oral, y
otros ésteres en suspensión acuosa u oleosa para administración
intramuscular depot: cipionato, propionato,
valerato y fosfato.
Una forma moderna de administración de estradiol son
los parches transdérmicos de estradiol, de superficies y
contenidos diversos, que liberan lentamente la hormona
y consiguen mantener niveles estables en plasma.
Los estrógenos sintéticos con estructura esteroidea resisten
más que el estradiol la metabolización hepática, por
lo que se administran por vía oral. Los más importantes
poseen un grupo etinilo en C17: etinilestradiol, mestranol,
que en el organismo se desmetila y se convierte en
etinilestradiol, y quinestrol.
Los estrógenos conjugados son una combinación de
las sales sódicas de los ésteres sulfato de la estrona y equilina,
similares a los eliminados en la orina de yegua embarazada,
que se pueden administrar por vía oral.