Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y ...

874 Farmacología humana
ha demostrado su eficacia en este sentido una pauta que
combina estrógenos diarios con medroxiprogesterona
(2,5 mg/día) de forma continua. La asociación de gestágenos
no impide los efectos beneficiosos de los estrógenos
sobre el hueso, pero puede atenuar algo sus efectos
sobre el aparato cardiovascular (v. 3.2). Para la utilización
de tibolona en mujeres posmenopáusicas, véase V.
La vaginitis atrófica de la mujer posmenopáusica puede
ser tratada con estrógenos en aplicación tópica, aunque
también se pueden absorber por esta vía.
Si no se pueden administrar estrógenos por la existencia
de tumores estrógeno-sensibles, los síntomas vasomotores
de la menopausia pueden mejorar con gestágenos
y la osteoporosis con otras medidas (v. cap. 57).
b) Hemorragia funcional uterina. Es preciso determinar
en primer lugar si se debe a una preponderancia
estrogénica o gestágena; en el primer caso, se requerirán
gestágenos y, en el segundo, estrógenos, para restaurar el
buen funcionamiento del endometrio, aunque lo más
práctico es combinar el estrógeno con el gestágeno, tal y
como se encuentran en las fórmulas anticonceptivas.
c) Dismenorrea. Si no se alivia sintomáticamente con
analgésicos, puede ser preciso controlar la ovulación, lo
que se consigue con estrógenos, y mejor si se asocian gestágenos
(v. fórmulas anticonceptivas).
d) Cáncer de próstata andrógeno-dependiente. A dosis
elevadas, los estrógenos inhiben la secreción de LH y,
por lo tanto, la secreción de testosterona. Si el tumor contiene
células ricas en receptores a la 5a-DHT, los estrógenos
consiguen reducir el tamaño, pero una buena alternativa
puede ser la administración de análogos de
GnRH, o de antagonistas de testosterona (v. caps. 49, II,
B, 6 y 62, V y el apartado VIII del presente capítulo).
e) Cáncer de mama. Véase el capítulo 62, V.
III. ANTIESTRÓGENOS
1. Características químicas
Los antiestrógenos más conocidos son el clomifeno y
el tamoxifeno. Ambos son derivados del trifeniletileno,
análogos del clorotrianiseno que, a su vez, deriva del dietilestilbestrol
(fig. 50-3). En fase de ensayo clínico se encuentra
el raloxifeno.
2. Mecanismo de acción y acciones
farmacológicas
Son agonistas parciales de los estrógenos. Muestran
esta actividad en algunos modelos experimentales; en la
especie humana muestran la actividad agonista parcial en
algunos tejidos, mientras que en otros predomina su actividad
antagonista. Los antiestrógenos se unen al receptor
y compiten con el estradiol por los puntos de unión. La
formación del complejo receptor-antiestrógeno impediría
la fijación de las proteínas coactivadoras al complejo, lo
que bloquearía la actividad de los estrógenos naturales.
El efecto agonista de los antiestrógenos al parecer se debe en algunos
casos a activación del dominio AF-1 del receptor. Recientemente
se ha demostrado que el raloxifeno, un fármaco que contrarresta la acción
de los estrógenos en la mama y el útero, pero que tiene efectos estrogénicos
en el hueso, se fija a un complejo de proteínas diferente del
receptor de los estrógenos, que al unirse a los denominados elementos
de respuesta del raloxifeno del ADN, es capaz de activar la respuesta
de determinados genes estrógeno-dependientes (p. ej., el TGF-b3 de
los osteoblastos). Este mismo efecto lo tiene un metabolito normal del
estradiol, el 17-epiestriol.
En consecuencia, antagonizan la acción de los estrógenos
endógenos, lo que tiene clara utilización como mecanismo
favorecedor de la ovulación y como medio de
bloquear el crecimiento de tumores estrógeno-dependientes.
3. Clomifeno
3.1. Acciones farmacológicas
Puesto que el clomifeno bloquea la señal estrogénica
inhibidora en el eje hipotálamo-hipofisario, incrementa
la secreción de FSH, la cual estimula la secreción de estrógenos;
éstos, a favor del mecanismo feed-back positivo,
provocan la descarga de LH y la ovulación. Así
pues, para que el clomifeno sea activo, es necesario que
exista un adecuado potencial de secreción hipofisaria y
ovárica.
La eficacia del clomifeno se aprecia en la paciente que
no ovula como consecuencia de disfunción hipotalámica,
ovarios poliquísticos, producción excesiva de andrógenos
en la suprarrenal o amenorreas tras utilización de anticonceptivos.
3.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe muy bien por vía oral. En gran parte se elimina
por la bilis, de forma que el 50 % se expulsa por las
heces; la semivida es de unos 2 días.
3.3. Reacciones adversas
Las más frecuentes son los sofocos debidos a su acción
antiestrogénica, como los que aparecen en la menopausia.
Pueden provocar visión borrosa, erupciones cutáneas,
pérdida de cabello, cefaleas, sangrado uterino, fatiga y
mareo, pero la reacción más seria es la hiperestimulación
ovárica con agrandamiento de los folículos, que debe controlarse
midiendo los niveles plasmáticos de estrógeno;
esta reacción es mayor si existe previamente una enfermedad
ovárica quística. Administrado al comienzo del
embarazo, podría ser teratógeno.
3.4. Aplicaciones terapéuticas