Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y ...

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Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos
y anticonceptivos hormonales
J. A. Amado y J. Flórez
I. CONCEPTOS FUNDAMENTALES
1. Diferenciación gonadal y sexual
La existencia de hormonas gonadales en un individuo
y su concentración en un momento determinado de su
vida constituyen un marco de referencia que, en condiciones
fisiológicas, se halla establecido por los mecanismos
de diferenciación sexual. La determinación del sexo
y la diferenciación sexual son procesos secuenciales que
implican, de manera sucesiva, el establecimiento del sexo
genético o cromosómico del cigoto en el momento de la
concepción, la determinación del sexo gonadal o primario
en respuesta al sexo genético y la regulación por parte
del sexo gonadal de la diferenciación del aparato genital
que define al sexo fenotípico. El desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios, específicos de cada sexo, en
la época de la pubertad refuerza la expresión fenotípica
del dimorfismo sexual.
La determinación del sexo está íntimamente relacionada con el control
del desarrollo del sexo gonadal o primario, es decir, de los ovarios
o los testículos, y la diferenciación sexual depende de los sucesos que
ocurran después de la organogénesis gonadal. Estos procesos están regulados
por no menos de 30 genes localizados en los cromosomas sexuales
o autosomas, los cuales actúan mediante diversos mecanismos,
como los factores de organización, las hormonas esteroideas gonadales,
ciertas secreciones peptídicas y receptores tisulares específicos.
Tanto el embrión masculino como el femenino poseen órganos primarios
comunes e indiferenciados que siguen una tendencia inherente hacia
la feminización, a menos que en su desarrollo sean interferidos por
factores masculinizantes de diversa naturaleza, es decir, un ovario se diferencia
como tal a menos que la gónada embrionaria indiferente sea
desviada por un factor organizador del testículo, el cual es regulado por
el cromosoma Y. Más aún, la diferenciación femenina de las estructuras
somáticas sexuales (el tracto genital interno y externo) es independiente
de la existencia de las hormonas gonadales y aparecerá siempre
que no existan testículos, aun cuando no existan ovarios. Por consiguiente,
el dimorfismo sexual del fenotipo, derivado de la diferenciación
sexual, está mediado por el testículo fetal y sus secreciones hormonales,
no por el ovario. La diferenciación masculina si existen
testículos surge a pesar de que el feto se encuentra en un ambiente rico
en estrógenos y gestágenos de origen placentario.
La principal función del cromosoma Y es dirigir la gónada embrionaria
bipotencial e indiferenciada hacia la diferenciación como testículo
y asegurar la espermatogénesis. La organización testicular se origina
hacia los 45 días de la gestación, a diferencia del ovario que no sale
de su etapa indiferenciada hasta los 3 meses. Las primeras células específicas
del varón que se diferencian son las células de Sertoli, que rodean
las células germinales. Estas células obligatoriamente han de tener
la dotación cromosómica Y. La siguiente diferenciación de las
células de Leydig (hacia los 60 días) parece que está bajo el control de
las células de Sertoli. Estas células germinales no dirigen la diferenciación
gonadal; sólo toman la forma de la gónada en la que se encuentran
(oocitos en el ovario normal y espermatogonias en el testículo normal).
Los genes WT1, codificador de la proteína del tumor de Wilms, y
SF1, codificador del factor esteroidogénico 1, son esenciales para el desarrollo
de la gónada indiferenciada.
Posteriormente, en la diferenciación hacia testículo desempeña un
papel esencial el gen SRY (sex determining region of Y) del cromosoma
Y. La proteína SRY tiene una secuencia central de 80 aminoácidos homóloga
a las proteínas HMG (high mobility group), que se fija al ADN
y actúa como un factor de transcripción. También resulta esencial para
la diferenciación hacia testículo un gen del cromosoma 17, el SOX9, que
también codifica una proteína HMG, la cual es potenciadora de los efectos
de la proteína SRY. Además, en la diferenciación hacia ovario es
necesaria la actuación de un gen del cromosoma X, el DAX1, que pertenece
a la superfamilia de los receptores nucleares de hormonas.
Conseguida la diferenciación testicular, las células de Sertoli segregan,
entre otros elementos, la sustancia inhibidora del conducto de
Müller, una glucoproteína que funciona como secreción paracrina, que
avanza por difusión y disuelve el conducto. Esta proteína pertenece a
la familia del factor de crecimiento transformante b, es similar a la inhibina
y su gen se ha localizado en el cromosoma 19. Las células de Leydig
comienzan a sintetizar testosterona a las 9 semanas, al tiempo que
aparecen en ellas receptores para las gonadotropinas hCG y LH (v.
cap. 49).
Aunque la involución mülleriana no depende de la testosterona, la
estimulación de los conductos de Wolff para que se diferencien en epidídimo,
conducto deferente y vesículas seminales depende de la existencia
de testosterona y de receptores androgénicos. Curiosamente, el
gen responsable de la síntesis de receptores androgénicos está localizado
en el cromosoma X. En cambio, la diferenciación de los genitales
externos masculinos y del seno urogenital se debe a la dihidrotestosterona,
derivado activo producido por la enzima 5a-reductasa. La próstata
y las glándulas bulbouretrales provienen del seno urogenital y su
diferenciación está mediada también por la dihidrotestosterona. Las
máximas concentraciones de testosterona fetal (200-600 ng/dl) se alcanzan
a las 16 semanas de gestación, y son comparables a las del adulto.
Entre las semanas 16.ª y la 20.ª cae la testosterona a 100 ng/dl, y tras la
24.ª semana, la concentración es mínima y similar a la de la fase prepuberal.
Durante la diferenciación sexual masculina, la hCG segregada en
el sincitiotrofoblasto estimula la secreción de testosterona. Pasado el
período crítico de diferenciación sexual, las gonadotropinas hipofisarias
mantendrán el crecimiento y la función del testículo fetal. La LH
hipofisaria actúa concertadamente con la hCG para promover el crecimiento
normal del pene y del escroto ya diferenciados, y el descenso de
los testículos.
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868 Farmacología humana
En ausencia de cromosoma Y, el primordio gonadal tiene una tendencia
inherente a desarrollarse como ovario, siempre que existan células
germinales y pervivan. Este estado indiferente persiste en el feto
femenino hasta varias semanas después que el masculino haya iniciado
la organogénesis testicular. Hacia la 12.ª semana de gestación, las células
intersticiales del primordio ovárico muestran signos de esteroidogénesis,
si bien el feto aún se encuentra bañado en estrógenos de origen
placentario. El ovario, a diferencia del testículo, no influye en la
diferenciación sexual del tracto genital femenino, que sigue su curso
para que se desarrollen las trompas de Falopio y el útero a partir de los
conductos de Müller e involucionen los conductos de Wolff. Posteriormente,
se desarrollan los genitales externos femeninos, sin que sea precisa
la mediación estrogénica fetal.
La unidad gonadotrópica hipotálamo-hipofisaria, descrita en el capítulo
anterior y responsable de la secreción pulsátil y variable de la
GnRH hipotalámica y de la FSH y LH hipofisarias, madura ya en la
vida fetal, sufre un aletargamiento en la infancia y la niñez, y se reactiva
al comienzo de la pubertad. El patrón de la secreción de FSH y LH
varía según el sexo. El varón segrega FSH y LH de forma pulsátil, pero
relativamente constante (secreción tónica), mientras que en la mujer la
secreción continúa siendo pulsátil, pero además cíclica, con aumentos
preovulatorios que ocasionan la ovulación. De nuevo, la tendencia natural
es desarrollar un patrón hipotalámico femenino de secreción que
origine variaciones cíclicas de gonadotropinas. En ciertas especies, la
existencia de andrógenos en los días próximos al nacimiento convierte
el patrón femenino en masculino, perdiéndose ya su potencial para desarrollar
un ritmo cíclico. Sin embargo, en la especie humana no ocurre
así, ya que fetos femeninos expuestos a dosis altas de andrógenos
continuarán mostrando después el patrón femenino de secreción gonadotrópica.
2. Biosíntesis y secreción de las hormonas
gonadales
Las hormonas gonadales, cuando se sintetizan, presentan
aspectos comunes que posteriormente se diversifican
según el tejido y los mecanismos en que se llevan a
cabo para producir los tres tipos de esteroides: andrógenos,
estrógenos o gestágenos. El precursor de todos ellos
es el colesterol, el cual es formado intracelularmente a
partir de radicales acetato o es incorporado por las células
y utilizado en las mitocondrias. En este caso, el colesterol
sufre la rotura de la cadena lateral y se transforma
en pregnenolona (fig. 50-1), que es la reacción limitante
de la velocidad de síntesis. Esta reacción es AMPcdependiente;
el AMPc es inducido por la interacción
de la LH o de la hCG con sus receptores específicos (v.
cap. 49, II, A, 2.3.).
A partir de la pregnenolona, la síntesis puede seguir
dos vías, la D 4 o la D 5 , de acuerdo con la posición en que
se va a mantener la instauración de la molécula esteroidea
(fig. 50-1).
2.1. Síntesis de andrógenos
En las células de Leydig del testículo, la síntesis sigue
la vía D 5 : la pregnenolona se convierte en 17a-hidroxipregnenolona,
deshidroepiandrosterona, androstenodiol
y testosterona. El estímulo proviene de la LH segregada
por la hipófisis; la testosterona circulante, a su vez, ejerce
una acción negativa sobre la GnRH hipotalámica y la LH
hipofisaria. Los andrógenos son sintetizados también en
otros órganos, como ovario, corteza suprarrenal y placenta,
en la forma de precursores que posteriormente se
convierten en andrógenos activos en los tejidos periféricos:
hígado, piel y tejido adiposo. En la corteza suprarrenal,
los proandrógenos son la deshidroepiandrosterona
y la androstenodiona.
El testículo produce diariamente 2,5-10 mg de testosterona
en el hombre adulto, originando unos niveles plasmáticos
de 350-1.000 ng/dl, que fluctúan de forma circadiana.
En el adulto castrado, los niveles son de 45 ng/dl,
en los varones impúberes, 6-7 ng/dl; en mujeres, los andrógenos
producidos por el ovario y las suprarrenales alcanzan
0,25 mg, siendo los niveles plasmáticos de 15-
65 ng/dl.
En los tejidos andrógeno-dependientes, la testosterona
es reducida por la 5a-reductasa a dihidroxitestosterona
(DHT) en el retículo endoplásmico y el núcleo.
La DHT es 1,5-2,5 veces más potente que la testosterona,
pero su concentración plasmática es muy baja: 35-
75 ng/dl.
2.2. Síntesis de estrógenos
En las células de la granulosa del ovario, durante la
fase folicular, la pregnenolona formada a partir del colesterol
sigue también la vía D 5 para formarse 17a-hidroxipregnenolona,
deshidroepiandrosterona, androstenodiona
y testosterona, la cual sufre el proceso de aromatización
del anillo A del esteroide con pérdida de C19, para
convertirse en el estrógeno 17b-estradiol; en el ovario,
una pequeña parte de éste se convierte en estrona, pero
en hígado, piel, tejido graso, músculo, endometrio e hipotálamo,
la conversión en estrona es muy abundante.
En la fase folicular, la FSH es el estímulo de la secreción
17b-estradiol tras la interacción con sus receptores de la
granulosa. En la fase lútea persiste la secreción de 17b-estradiol
a partir de la producción de androstenodiona y
testosterona en las células tecales estimuladas por la LH;
los andrógenos difunden a las células de la granulosa,
donde sufren la aromatización correspondiente.
Las mujeres premenopáusicas producen 17b-estradiol
de forma variable a lo largo del ciclo: de 100 a 600 mg/día,
lo que origina unos niveles plasmáticos que oscilan desde
un mínimo de 50 pg/ml a un máximo preovulatorio de
250-300 ng/ml.
También se segregan estrógenos en el testículo, en pequeñas
cantidades por aromatización de una pequeña
fracción de testosterona, y en la placenta. La síntesis en
la placenta es abundante, a partir principalmente del sulfato
de deshidroisoandrosterona que se forma en la bien
desarrollada corteza suprarrenal del feto.
2.3. Síntesis de progesterona
Durante la fase folicular del ciclo se sintetiza la progesterona
en muy pequeña cantidad en las células foliculares;
después de la ovulación, el cuerpo lúteo la produce y

HO
HO
ACETATO
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 869
CH3
I
C=O
OH
17a-Hidroxipregnenolona
Deshidroepiandrosterona
HO
3
2
HO
1
4
11
9
10 8
12
21
22
20
19
18
13
17
16
14 15
5
7
6
COLESTEROL
Pregnenolona
23
24
26
25
27
20-Hidroxilasa
22-Hidroxilasa
20, 22-Desmolasa
CH3
I
C=O
FASE FOLICULAR FASE LÚTEA
En el
testículo
HO
O
Androstenodiol
Vía
5
17a-Hidroxilasa
Desmolasa
O
OH
OH
DIHIDROTESTOSTERONA
3b-ol-Deshidrogenasa
4-5-Isomerasa
O
O
O
Androstenodiona
OH
TESTOSTERONA
Desmolasa
17b-ol-
Deshidrogenasa
Vía
3b-ol-Deshidrogenasa
4-5-Isomerasa
Aromatasa
5a-Reductasa Aromatasa
HO
HO
Fig. 50-1. Biosíntesis de las hormonas gonadales.
O
O
4
17a-Hidroxilasa
17b-ol-
Deshidrogenasa
PROGESTERONA
CH3
I
C=O
CH3
I
C=O
OH
17a-Hidroxiprogesterona
Estrona
O
OH
17b-ESTRADIOL

870 Farmacología humana
segrega en grandes cantidades. Para ello, la pregnenolona
sigue la vía D 4 , por lo que se convierte en progesterona y
17a-hidroxiprogesterona, bajo la acción estimulante de
la LH. Durante las primeras semanas del embarazo, la
progesterona se forma principalmente en el cuerpo lúteo,
bajo la acción estimulante de la hCG, pero después lo
hace en la placenta cuyas células trofoblásticas captan con
enorme avidez las lipoproteínas LDL (v. cap. 55), las internan,
hidrolizan los lípidos y utilizan el colesterol resultante
para convertirlo en pregnenolona y progesterona.
Ésta se forma también en la corteza suprarrenal.
La producción de progesterona es de 2-3 mg/día antes
de la ovulación y de 20-30 mg/día durante la fase lútea.
Los niveles sanguíneos de progesterona son de 1 ng/ml
en mujeres impúberes, mujeres en fase folicular y en varones,
y ascienden a 5-20 ng/ml en la fase lútea; en el momento
del parto llegan hasta 100-200 ng/ml.
3. Receptor esteroideo: conceptos generales
Las hormonas esteroideas penetran en las células por
difusión (fig. 50-2); en sus células diana, es decir, las que
son sensibles a la hormona, el esteroide se une a macromoléculas
receptoras de manera específica y con gran afinidad,
las cuales se encuentran tanto en el citoplasma como
en el núcleo de la célula. Son los receptores de tipo esteroide
que se explican en el capítulo 3 (VI, fig. 3-22). La fijación
del complejo receptor-esteroide a los sitios aceptores
del núcleo modifica la expresión génica. Entre los
efectos resultantes de las interacciones esteroide-receptor
se encuentran la transcripción del ARNm precursor, su
procesamiento y translación a proteínas específicas que
modifican la función, el crecimiento y la diferenciación de
las células. Una vez que el complejo receptor-esteroide ha
interactuado con los sitios aceptores del núcleo, sufre
reacciones que terminan por desocupar el receptor, que es
reciclado, y eliminar el esteroide de la célula.
Los receptores de cada hormona esteroidea son
estructuralmente distintos y se encuentran a concentra-
Molécula
esteroidea
+
+
Sitio
aceptor
ADN
ARNm
Transcripción
y procesamiento
Esteroide
metabolizado
Traslación
Proteínas
Fig. 50-2. Modelo general de la interacción entre una molécula
esteroidea con su receptor y sus consecuencias.
ciones muy diferentes en sus respectivas células, desde
el 0,1 % para receptores progesterónicos hasta el
0,001 % para receptores aldosterónicos, pero presentan
algunos rasgos comunes que permiten sugerir que se
trata de una clase especial de proteínas reguladoras: a)
poseen un sitio determinado para la fijación de la hormona
y otro sitio diferente con alta afinidad por el ADN;
b) tienden a agregarse en un medio de baja fuerza iónica
para formar dímeros o tetrámeros de subunidades,
y c) la unión a la hormona incrementa la afinidad por el
núcleo.
Los receptores esteroideos pueden constar de diversas
subunidades y mostrar grados distintos de asociación según
si el esteroide está unido o no y según si progresa hacia
el núcleo o permanece en el citoplasma. Una manera
de detectar estos cambios en la asociación de subunidades
es la ultracentrifugación en gradiente de sacarosa, en
condiciones de alta (0,3 M ClK) o baja (no ClK) fuerza
iónica. En el primer caso, las constantes de sedimentación
suelen ser de 3,5 S a 4 S; en el segundo de 6 S a 10 S.
Un coeficiente alto de sedimentación en ambiente de
fuerza iónica baja indica que se ha formado un complejo
que contiene, por lo menos, una subunidad fijadora de
hormona.
II. ESTRÓGENOS
1. Características químicas
1.1. Con estructura esteroidea
El principal producto es la hormona natural 17b-estradiol,
cuyos metabolitos son la estrona y el estriol
(fig. 50-3). Poseen 18 C y es característica específica la
existencia de un anillo aromático o fenólico en A, y la carencia
del grupo metilo en el C19. Otros esteroides naturales
son los obtenidos de la orina de caballo y yegua:
equilina y equilenina. Existen también ésteres de estradiol
(valerato y succinato) para administración oral, y
otros ésteres en suspensión acuosa u oleosa para administración
intramuscular depot: cipionato, propionato,
valerato y fosfato.
Una forma moderna de administración de estradiol son
los parches transdérmicos de estradiol, de superficies y
contenidos diversos, que liberan lentamente la hormona
y consiguen mantener niveles estables en plasma.
Los estrógenos sintéticos con estructura esteroidea resisten
más que el estradiol la metabolización hepática, por
lo que se administran por vía oral. Los más importantes
poseen un grupo etinilo en C17: etinilestradiol, mestranol,
que en el organismo se desmetila y se convierte en
etinilestradiol, y quinestrol.
Los estrógenos conjugados son una combinación de
las sales sódicas de los ésteres sulfato de la estrona y equilina,
similares a los eliminados en la orina de yegua embarazada,
que se pueden administrar por vía oral.

A. ESTRÓGENOS ESTEROIDES Y NO ESTEROIDES
HO
Estradiol
OH
La tibolona carece de estructura estrogénica, pero posee
actividad estrogénica (v. V, 1 y 3, y fig. 50-4).
1.2. Con estructura no esteroidea
Ciertos derivados estilbénicos poseen intensa actividad
estrogénica; en su configuración trans muestran una
relación estructural con el estrógeno que explica su capacidad
para interactuar con el receptor estrogénico. Los
principales son el dietilestilbestrol y el clorotrianiseno; a
partir de este último surgieron los fármacos con capacidad
para actuar como antagonistas sobre el receptor estrogénico
(v. III): tamoxifeno, clomifeno (fig. 50-3) y taloxifeno.
2. Receptor estrogénico
En ausencia de estrógenos, los receptores se encuentran
predominantemente, pero no de forma exclusiva, en
el citoplasma con un valor de 8 S en gradientes hipotónicos
(PM: 360.000) y de 4 S en gradientes hipertónicos
(PM: 80.000). El número de receptores es de unos 10.000
por célula, mostrando el 17b-estradiol una alta afinidad
(0,1 nM); en cambio, la estrona y el estriol presentan menor
afinidad, lo que facilita su disociación del receptor y
ello explica su menor actividad. En el receptor estrogénico
se han identificado dos dominios de activación de la
transcripción. El dominio AF-1 reside en la parte aminoterminal
de la molécula y no necesita fijar estrógeno
HO
Clomifeno
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 871
O
RO
Estrona R = H: Etinilestradiol
R = CH3: Mestranol
Dietilestilbestrol
O
C = CH
B. ANTAGONISTAS C. INHIBIDOR DE LA AROMATASA
O – CH2 – CH2 –N
Cl
C2H5
C2H5
O – CH2 – CH2 –N
C2H5
CH3
CH3
HO
Tamoxifeno Fadrozol
Fig. 50-3. Estructura química de estrógenos naturales y sintéticos, antiestrógenos e inhibidor de la aromatasa.
N
N
CH3
C = N
CH3
para iniciar la transcripción génica. El dominio AF-2 reside
en la porción carboxiterminal donde se fijan los estrógenos
(v. fig. 3-22). El complejo receptor-estrógeno
cambia las características del receptor y, una vez introducido
en el núcleo, permite la unión de una larga serie
de factores de transcripción intermedios (proteínas coactivadoras)
que inician la transcripción génica. Recientemente
se ha descrito la existencia de un segundo receptor
estrogénico, lo que añade más complejidad al
mecanismo de acción de los estrógenos.
3. Acciones fisiofarmacológicas de los estrógenos
3.1. Sobre el sistema reproductor
Como consecuencia de la activación de los receptores
específicos situados en los correspondientes órganos, los
estrógenos estimulan el desarrollo de las características
sexuales secundarias en la mujer y controlan su ciclo reproductivo.
En la pubertad promueven el crecimiento y
el desarrollo de útero, vagina, vulva y trompas de Falopio
y favorecen el desarrollo mamario al provocar el crecimiento
de los conductos, de la estroma y la deposición
de grasa. Favorecen el crecimiento óseo y la especial configuración
y moldeado del cuerpo femenino, si bien facilitan
el cierre de las epífisis.
A lo largo del ciclo fértil femenino, las variaciones cíclicas
de estrógenos ocasionan los cambios característi-
OH

872 Farmacología humana
cos en los órganos genitales: la proliferación de la mucosa
uterina y vaginal, el aumento de la secreción del cuello y
la turgencia de las mamas; la caída en la concentración de
estrógenos provoca la atrofia y la necrosis de la mucosa
uterina, que se desprende. Todos estos efectos serán completados
por los propios de la progesterona.
Los estrógenos actúan sobre el SNC, donde se ha demostrado
la existencia de receptores estrogénicos que se
distribuyen por núcleos especiales. La región basal medial
hipotalámica es un sitio particularmente rico en receptores
estrogénicos, donde los estrógenos actúan modificando
la frecuencia pulsátil de la GnRH en los términos
indicados en el capítulo 49 (v. II, 3). La disminución de
estrógenos, por ejemplo por ovariectomía, incrementa la
secreción pulsátil de GnRH y de FSH y LH, pero el aumento
de estrógenos produce acciones más complejas
ya que éstos influyen también directamente sobre las células
gonadotrofas de la hipófisis, que también poseen
receptores estrogénicos. El estradiol inhibe, por una
parte, la secreción de FSH, al igual que lo hace la proteína
inhibina, de origen ovárico y testicular; también inhibe
la secreción de LH (feed-back negativo), pero, por otra
parte, el aumento progresivo de estradiol durante la fase
folicular termina facilitando la secreción de GnRH
hipotalámica, necesaria para provocar la secreción de
LH, o es posible que se limite a sensibilizar las células hipofisarias
para que respondan mejor a la GnRH y segreguen
abundante LH (feed-back positivo). Esta acción, sin
embargo, sólo se aprecia con concentraciones fisiológicas;
dosis elevadas y mantenidas de estrógenos consiguen
inhibir no sólo la secreción de FSH sino también la de
LH, impidiendo la ovulación.
Los estrógenos, además, estimulan la síntesis de receptores
de progesterona en el hipotálamo, al que preparan
para la acción siguiente de la progesterona.
La acción de los estrógenos en el SNC no se limita a
regular la secreción de GnRH. En especies inferiores, al
menos, la implantación de estrógenos en el hipotálamo
de animales castrados restaura la conducta sexual normal,
aun cuando no se modifiquen los cambios atróficos
causados por la castración.
3.2. Efectos metabólicos y cardiovasculares
Los estrógenos presentan cierta actividad anabólica
que se traduce en retención de nitrógeno, sal y agua, con
tendencia a la formación de edemas. En la etapa premenopáusica,
el estrógeno bloquea la actividad de las citocinas
implicadas en la resorción ósea, lo cual explica la
pérdida de masa ósea que se produce a partir de la menopausia
(v. cap. 59).
A dosis suprafisiológicas, como las que se usan en los
preparados anticonceptivos, reducen la tolerancia a la
glucosa, sobre todo si el páncreas tiene menor capacidad
de segregar insulina. Aumentan los triglicéridos del
plasma, en especial de las VLDL, si bien pueden reducir
los niveles de colesterol en las LDL (v. cap. 55). Aumen-
tan las proteínas plasmáticas que fijan los esteroides (testosterona,
estrógenos y cortisol), la tiroxina, el hierro y el
cobre. Incrementan también la fracción no fijada de cortisol.
Reducen la capacidad secretora del hígado para
ciertos iones orgánicos y pueden incrementar la síntesis
de enzimas y favorecer la retención de bilirrubina. Se modifica
la composición de la bilis, lo que puede originar colelitiasis.
Incrementan la síntesis de renina y angiotensina,
y favorecen la secreción de aldosterona. Favorecen también
la síntesis de varios factores de la coagulación (II,
VII, IX y X) y el plasminógeno, y disminuyen la actividad
de la antitrombina III (v. cap. 46).
A dosis estrictamente sustitutivas, como las que se usan
en el tratamiento del hipogonadismo o en la menopausia,
los estrógenos tienen un efecto beneficioso sobre el aparato
cardiovascular. Este efecto se debe a múltiples mecanismos.
Los estrógenos elevan el HDL-colesterol y los
triglicéridos, pero bajan el LDL-colesterol y la lipoproteína
a. La adición de progestágenos bloquea la elevación
del HDL-colesterol. De todas maneras, la mejoría del perfil
lipídico sólo explica el 30 % de los efectos beneficiosos
que los estrógenos ocasionan sobre el aparato cardiovascular
en estas condiciones. Los estrógenos a estas dosis
aumentan la producción de prostaciclina y óxido nítrico
en el endotelio vascular, mientras que reducen la producción
de tromboxano A 2 en las plaquetas y de endotelina.
Los gestágenos interfieren en los efectos sobre el óxido
nítrico. Los estrógenos en mujeres posmenopáusicas mejoran
la sensibilidad a la insulina y previenen la elevación
del fibrinógeno y del factor inhibidor de la activación de
la plasmina, pero también bajan la antitrombina III y elevan
los factores VII y X, lo que los hace neutros desde el
punto de vista de la coagulación (v. cap. 46). Además, tienen
un efecto bloqueante de los canales del calcio y, en
cambio, abren los canales del potasio, tienen efecto antioxidante
y facilitan la formación de colaterales. Por todo
ello mejoran el riesgo cardiovascular.
4. Características farmacocinéticas
Los estrógenos se absorben bien por cualquier vía, incluidas
la piel y la vagina, pero los estrógenos naturales
por vía oral sufren rápida inactivación intestinal y hepática
por la acción de la 17b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa,
produciendo un elevado índice estrona/estradiol;
por ello, su biodisponibilidad oral es muy baja y no resulta
eficaz esta vía. En cambio, por vía transcutánea o
vaginal alcanzan niveles de estradiol en el intervalo de la
fase folicular normal, con menor elevación de la estrona.
Los estrógenos sintéticos, tanto esteroides como no esteroides,
se metabolizan lentamente y por ello se emplean
por vía oral. Determinados ésteres arilo y alquilo retrasan
extraordinariamente la absorción parenteral; su acción
se inicia lentamente, pero llega a durar varias semanas
(valerato y cipionato de estradiol).
Los estrógenos naturales se fijan en el plasma a la albúmina
y a la globulina fijadora de hormonas sexuales.

En el hígado, el estradiol se oxida en estrona y estriol; todos
ellos sufren conjugaciones para convertirse en glucurónidos
(C3 y C16) y en sulfatos (C3), reduciendo así su
actividad y facilitando su eliminación biliar y urinaria; en
el intestino, el glucurónido se puede hidrolizar y el estrógeno
se reabsorbe.
El etinilestradiol y los estilbenos se metabolizan lentamente
en el hígado por mecanismos parecidos. Pero los
estilbenos pueden sufrir procesos de oxidación con formación
de reactivos intermedios de tipo semiquinona y
quinona, que pueden ser responsables de su acción teratógena
y carcinógena.
La metabolización de los estrógenos es estimulada por
diversos inductores, entre los que destacan los barbitúricos
y la rifampicina.
5. Reacciones adversas
Su aparición y su intensidad dependen de varios factores:
a) dosis fisiológicas o sustitutivas y dosis suprafisiológicas;
b) duración del tratamiento, que puede ser por
períodos cortos o prolongados; c) administración exclusiva
de estrógenos o administración conjunta o seguida
de gestágenos, y d) sexo de la persona que recibe la medicación.
En la terapéutica sustitutiva, las reacciones más frecuentes
son las náuseas (6-10 %), los vómitos, que no quitan
el apetito y ceden tras 1-2 semanas de tratamiento;
se pueden evitar iniciando el tratamiento con dosis pequeñas.
La hiperplasia endometrial aparece en el 12 %,
con sangrado uterino anormal, si el estrógeno se administra
de forma continuada y no asociado a un gestágeno;
por ello es recomendable administrar los estrógenos de
modo cíclico (21-25 días/mes), adicionando gestágenos en
los días 16-25. Esta hiperplasia es un factor de riesgo para
el desarrollo de un adenocarcinoma de endometrio. Su
utilización en pacientes con endometriosis o miomas uterinos
puede acelerar su evolución. En el 12 % de las pacientes
aparecen tensión e hipersensibilidad en las mamas.
Pueden acelerar la evolución de los melanomas y
aumentar el riesgo de litiasis biliar. Su uso está contraindicado
en pacientes con cáncer de mama sensible a estrógenos
o con cáncer de endometrio.
Dosis altas, como las que se emplean en el tratamiento
de algunos cánceres de mama, producen náuseas de
modo constante; si hay metástasis óseas, pueden provocar
hipercalcemia. En el tratamiento del cáncer de próstata
causan náuseas, ginecomastia y episodios de sofoco.
El dietilestilbestrol administrado a mujeres durante el
primer trimestre del embarazo provoca modificaciones
en el aparato genital de los fetos, que aparecerán varios
años después del tratamiento: en las hijas, adenocarcinoma
de vagina, adenosis vaginal y erosiones del cuello
uterino; en los hijos pueden aparecer quistes de epidídimo,
criptorquidia y testículos hipoplásicos.
En la terapéutica relacionada con la acción anticonceptiva,
las reacciones adversas pueden ser más intensas;
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 873
se estudian más adelante en este capítulo (v. IX).
6. Aplicaciones terapéuticas
a) Insuficiencia ovárica que cursa con deficiencia estrogénica.
Puede deberse a trastornos hipotálamo-hipofisarios
u ováricos. Puede ocurrir desde antes del desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios, durante el período fértil de
la mujer o, fisiológicamente, cuando se alcanza el período
climatérico. La terapia hormonal ovárica sustitutiva es diferente
si la mujer tiene útero o no. Si no tiene útero, pueden
administrarse estrógenos solos, pero si la mujer tiene
útero, la administración prolongada de estrógenos produce
hiperplasia endometrial y aumenta el riesgo de cáncer de
endometrio, por lo que es obligatorio asociar gestágenos
para impedir este fenómeno. Todas las mujeres hipogonadales
deben recibir terapia sustitutiva al menos hasta la edad
teórica de la menopausia. En el período posmenopáusico
deben recibir tratamiento las que presentan síntomas menopáusicos
u osteoporosis, si no tienen contraindicaciones.
Otras posibles indicaciones son la hipercolesterolemia y el
hiperparatiroidismo primario asintomático.
Para desarrollar los caracteres sexuales secundarios en
las jóvenes el tratamiento se inicia a los 13-14 años (dependiendo
de los datos clínicos y hormonales), primero
con dosis pequeñas de estrógenos, que luego aumentan
hasta dosis plenas, para finalmente asociar gestágenos.
Cuando al hipogonadismo se asocia insuficiencia suprarrenal,
puede ser necesario añadir pequeñas dosis de andrógenos
para que se desarrolle el vello pubiano.
En una mujer adulta, la dosis media recomendada de
estrógenos es de 0,625 mg/día de estrógenos conjugados
o sus equivalentes (0,02 mg/día de etinilestradiol, 1 mg/día
de 17b-estradiol micronizado o un parche de 50 mg de 17bestradiol
cada 3 días y medio). A estas dosis, los estrógenos
ejercen efectos beneficiosos en la prevención de la
osteoporosis y de la cardiopatía isquémica, aunque pueden
aumentar algo el riesgo de cáncer de mama, por lo
que es obligatoria una revisión periódica de la mama. Para
las mujeres con útero, los estrógenos deben asociarse
siempre a gestágenos, prefiriéndose aquéllos con menor
efecto sobre los lípidos plasmáticos, aunque es probable
que los gestágenos de última generación, carentes de efectos
androgénicos, también sean adecuados (v. V). Existen
diversas pautas. La pauta más tradicional asocia los
estrógenos administrados los días 1 al 25 de cada mes con
progestágenos (5-10 mg/día de medroxiprogesterona o
200 mg/día de progesterona micronizada) administrados
los días 12 o 14 al 25. Al suspender la medicación se produce
una hemorragia uterina, aunque también pueden
aparecer síntomas menopáusicos, por lo que otra pauta
combina estrógenos diariamente con progestágenos los
días 1 al 12 o 14 de cada mes. En mujeres posmenopáusicas,
la utilización de gestágenos 14 días cada 3 meses ha
demostrado que previene la hiperplasia endometrial causada
por estrógenos de administración diaria. También

874 Farmacología humana
ha demostrado su eficacia en este sentido una pauta que
combina estrógenos diarios con medroxiprogesterona
(2,5 mg/día) de forma continua. La asociación de gestágenos
no impide los efectos beneficiosos de los estrógenos
sobre el hueso, pero puede atenuar algo sus efectos
sobre el aparato cardiovascular (v. 3.2). Para la utilización
de tibolona en mujeres posmenopáusicas, véase V.
La vaginitis atrófica de la mujer posmenopáusica puede
ser tratada con estrógenos en aplicación tópica, aunque
también se pueden absorber por esta vía.
Si no se pueden administrar estrógenos por la existencia
de tumores estrógeno-sensibles, los síntomas vasomotores
de la menopausia pueden mejorar con gestágenos
y la osteoporosis con otras medidas (v. cap. 57).
b) Hemorragia funcional uterina. Es preciso determinar
en primer lugar si se debe a una preponderancia
estrogénica o gestágena; en el primer caso, se requerirán
gestágenos y, en el segundo, estrógenos, para restaurar el
buen funcionamiento del endometrio, aunque lo más
práctico es combinar el estrógeno con el gestágeno, tal y
como se encuentran en las fórmulas anticonceptivas.
c) Dismenorrea. Si no se alivia sintomáticamente con
analgésicos, puede ser preciso controlar la ovulación, lo
que se consigue con estrógenos, y mejor si se asocian gestágenos
(v. fórmulas anticonceptivas).
d) Cáncer de próstata andrógeno-dependiente. A dosis
elevadas, los estrógenos inhiben la secreción de LH y,
por lo tanto, la secreción de testosterona. Si el tumor contiene
células ricas en receptores a la 5a-DHT, los estrógenos
consiguen reducir el tamaño, pero una buena alternativa
puede ser la administración de análogos de
GnRH, o de antagonistas de testosterona (v. caps. 49, II,
B, 6 y 62, V y el apartado VIII del presente capítulo).
e) Cáncer de mama. Véase el capítulo 62, V.
III. ANTIESTRÓGENOS
1. Características químicas
Los antiestrógenos más conocidos son el clomifeno y
el tamoxifeno. Ambos son derivados del trifeniletileno,
análogos del clorotrianiseno que, a su vez, deriva del dietilestilbestrol
(fig. 50-3). En fase de ensayo clínico se encuentra
el raloxifeno.
2. Mecanismo de acción y acciones
farmacológicas
Son agonistas parciales de los estrógenos. Muestran
esta actividad en algunos modelos experimentales; en la
especie humana muestran la actividad agonista parcial en
algunos tejidos, mientras que en otros predomina su actividad
antagonista. Los antiestrógenos se unen al receptor
y compiten con el estradiol por los puntos de unión. La
formación del complejo receptor-antiestrógeno impediría
la fijación de las proteínas coactivadoras al complejo, lo
que bloquearía la actividad de los estrógenos naturales.
El efecto agonista de los antiestrógenos al parecer se debe en algunos
casos a activación del dominio AF-1 del receptor. Recientemente
se ha demostrado que el raloxifeno, un fármaco que contrarresta la acción
de los estrógenos en la mama y el útero, pero que tiene efectos estrogénicos
en el hueso, se fija a un complejo de proteínas diferente del
receptor de los estrógenos, que al unirse a los denominados elementos
de respuesta del raloxifeno del ADN, es capaz de activar la respuesta
de determinados genes estrógeno-dependientes (p. ej., el TGF-b3 de
los osteoblastos). Este mismo efecto lo tiene un metabolito normal del
estradiol, el 17-epiestriol.
En consecuencia, antagonizan la acción de los estrógenos
endógenos, lo que tiene clara utilización como mecanismo
favorecedor de la ovulación y como medio de
bloquear el crecimiento de tumores estrógeno-dependientes.
3. Clomifeno
3.1. Acciones farmacológicas
Puesto que el clomifeno bloquea la señal estrogénica
inhibidora en el eje hipotálamo-hipofisario, incrementa
la secreción de FSH, la cual estimula la secreción de estrógenos;
éstos, a favor del mecanismo feed-back positivo,
provocan la descarga de LH y la ovulación. Así
pues, para que el clomifeno sea activo, es necesario que
exista un adecuado potencial de secreción hipofisaria y
ovárica.
La eficacia del clomifeno se aprecia en la paciente que
no ovula como consecuencia de disfunción hipotalámica,
ovarios poliquísticos, producción excesiva de andrógenos
en la suprarrenal o amenorreas tras utilización de anticonceptivos.
3.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe muy bien por vía oral. En gran parte se elimina
por la bilis, de forma que el 50 % se expulsa por las
heces; la semivida es de unos 2 días.
3.3. Reacciones adversas
Las más frecuentes son los sofocos debidos a su acción
antiestrogénica, como los que aparecen en la menopausia.
Pueden provocar visión borrosa, erupciones cutáneas,
pérdida de cabello, cefaleas, sangrado uterino, fatiga y
mareo, pero la reacción más seria es la hiperestimulación
ovárica con agrandamiento de los folículos, que debe controlarse
midiendo los niveles plasmáticos de estrógeno;
esta reacción es mayor si existe previamente una enfermedad
ovárica quística. Administrado al comienzo del
embarazo, podría ser teratógeno.
3.4. Aplicaciones terapéuticas

Se emplea en el tratamiento de la infertilidad, de
acuerdo con las normas descritas en el capítulo 49, II, D,
1 y 2. Aunque se presente la ovulación en el 70-80 % de
las pacientes tratadas, el embarazo aparece en el 40 %.
Se producen embarazos múltiples en el 6-10 % de los
casos.
4. Tamoxifeno
4.1. Acciones farmacológicas
Su acción antiestrógena se aprecia en la inhibición del
crecimiento de tumores mamarios que muestran una concentración
elevada de receptores estrogénicos y progesterónicos.
En el 70-80 % de las pacientes con cáncer de
mama, las células contienen abundantes receptores estrogénicos
y la mitad de estos tumores presentan receptores
gestagénicos; la existencia de estos últimos indica la
integridad funcional de la vía del receptor estrogénico,
por lo que son los que mejor responden a la acción inhibidora
del tamoxifeno. La respuesta inhibidora dura unos
7-18 meses, pero a veces persiste varios años.
El tamoxifeno puede actuar también a nivel hipotálamo-hipofisario,
aumentando la secreción de gonadotropinas.
Además, tiene efectos agonistas estrogénicos
sobre el hueso (acción antirresortiva), útero (proliferación
endometrial), hígado (reducción de los niveles de
LDL) y área urogenital (mejora la vaginitis atrófica).
4.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe muy bien por vía oral. Se metaboliza en el
hígado por hidroxilación de un anillo; el derivado monohidroxilado
tiene mayor potencia antiestrogénica y el dihidroxilado,
menor. Es eliminado principalmente por la bilis
y muestra una cinética de eliminación bifásica, siendo
su semivida inicial de 7-14 horas y la terminal de 7 días.
4.3. Reacciones adversas
En general es bien tolerado porque las reacciones son
escasas y moderadas. Puede producir sofocos, náuseas,
vómitos, sangrado vaginal y alteraciones menstruales. En
los primeros días puede producir un pequeño aumento
del tumor y dolor óseo, debido a la acción estrogénica inicial,
pero después se resuelven. En pacientes con metástasis
ósea puede provocar hipercalcemia. Rara vez aparece
leucopenia o trombopenia, si bien puede aumentar
la actividad anticoagulante de la warfarina. A altas dosis
puede causar molestias oculares.
4.4. Aplicación terapéutica
La dosis en el cáncer de mama es de 10 mg, 2 veces al
día; si la respuesta es inadecuada, se puede aumentar
hasta 20-40 mg, 2 veces al día. Es necesario esperar varias
semanas de tratamiento antes de decidir sobre su
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 875
eficacia (v. cap. 62). La eficacia es mayor en enfermas
posmenopáusicas que en premenopáusicas, debido a su
menor concentración de estrógenos endógenos.
IV. INHIBIDORES DE LA AROMATASA
La aromatasa es un complejo sistema enzimático que
transforma los andrógenos testosterona y androstenodiona
en estradiol y estrona, respectivamente (v. figura
50-1). La enzima está presente en ovario, testículo, placenta
y otros tejidos extragonadales (mama y tejido adiposo)
y en el hipotálamo. El sistema está formado por el
complejo NADPH-citocromo-c-reductasa y el citocromo
P-450 (v. cap. 5). Cuando se desea suprimir totalmente la
existencia de estrógenos en el organismo, como es el caso
de cánceres estrógeno-dependientes, es preciso bloquear
también esta vía de síntesis estrogénica.
Los inhibidores de la aromatasa pueden actuar de dos
maneras: específica, por fijarse al sitio de la enzima, e inespecífica,
por fijarse al citocromo P-450. La aminoglutetimida
es una inhibidora inespecífica de la aromatasa que
inhibe también la colesterol-desmolasa y la 11b-hidroxilasa,
por lo que, además de reducir los niveles de estrógenos,
reduce la síntesis de glucocorticoides (v. cap. 52,
III, 3). A dosis bajas (250 mg), sin embargo, su actividad
es más selectiva sobre la aromatasa y llega a reducir los
niveles de estrógenos sin afectar los de los glucocorticoides.
Su derivado piridoglutetimida parece aún más selectivo.
Numerosos derivados androgénicos se comportan
como inhibidores específicos de la aromatasa. Destacan,
entre ellos, la testolactona y la 4-hidroxiandrostenediona
(4-HAD), capaces de inhibir la aromatasa tanto in vivo
como in vitro, sin afectar otras enzimas esteroidogénicas;
la inhibición de la 4-HAD es irreversible. Tanto la glutetimida
como la testolactona se han utilizado en el tratamiento
del cáncer de mama estrógeno-dependiente (v.
cap. 62, V, 2). La 4-HAD está siendo ampliamente ensayada
para esta indicación por vía IM y por vía oral; deja
de suprimir la síntesis de estradiol cuando sus niveles
plasmáticos descienden por debajo de 2-3 ng/ml. La testolactona
ha mostrado también su eficacia en el tratamiento
de la pubertad precoz asociada al síndrome de
Albright, que es independiente de la actividad gonadotropínica.
Se están ensayando otros inhibidores de la aromatasa,
entre los que se encuentra en fase avanzada el fadrazol
(CGS16949A) (fig. 50-3), que inhibe la síntesis de estradiol
(K i = 5,3 ng/ml) y estrona (K i = 3,0 ng/ml). Se absorbe
bien por vía oral con un t máx de 1-2 horas y una semivida
de eliminación de 10,5 horas. Las dosis que se administran
en el cáncer de mama oscilan entre 0,3 y 2 mg, 2 veces
al día.

876 Farmacología humana
HO
V. GESTÁGENOS
A. PROGESTERONA Y DERIVADOS
Progesterona
CH3
I
C=O
B. DERIVADOS DE 19-NORTESTOSTERONA
O
Gestodeno
R1O
CH3
OH
CH2
C CH
1. Características químicas
La hormona natural es la progesterona que, al ser rápidamente
metabolizada en el hígado, no es útil por vía
oral (fig. 50-4). Existen múltiples derivados sintéticos con
estructura esteroidea, obtenidos con el objeto de que puedan
ser útiles por vía oral o de que actúen en forma depot
durante varios meses. Puesto que muestran una gran
relación estructural con los andrógenos (y en menor
grado con los estrógenos), los derivados sintéticos pueden
poseer, con diversa intensidad, actividad gestágena,
androgénica y estrogénica, o incluso actividad antagonista
sobre alguno de estos receptores. Sus acciones, pues,
son polivalentes y no se ajustan a un patrón fijo.
Se pueden clasificar del siguiente modo:
O
O
OR2
CH3
I
C=O
O–Ac
Acetato de medroxiprogesterona
C CH
R1 y R2: H = Etinodiol
R1 y R2: CO–CH3 = Diacetato de etinodiol
CH3
Tibolona
O
CH3
I
C=O
Acetato de megestrol
O–Ac
CH3
OH
CH3 C CH
CH2
OH
C CH
H
CH3
O
O
C. ANTAGONISTAS
CH3
I
H3C–N
Mifepristona
Norgestrel
OH
C CH3
Fig. 50-4. Estructura química de gestágenos naturales y sintéticos, y de antigestágenos.
CH3
a) Derivados de la progesterona y 17a-hidroxiprogesterona:
por vía oral, acetatos de clormadinona, megestrol
y medroxiprogesterona; por vía parenteral,
acetato de medroxiprogesterona, acetofénido de dihidroxiprogesterona
(algestona), caproato de hidroxiprogesterona
y acetofenona.
b) Derivados de la testosterona: la adición de grupos
alquilo en C17 confiere actividad gestágena y eficacia por
vía oral: etisterona y dimetisterona.
c) Derivados de la 19-nortestosterona: son productos
que carecen del grupo metilo de la testosterona en posición
C19. Aunque la 19-nortestosterona es inactiva, la
adición de un grupo etinilo en posición C17 origina sustancias
con menor metabolismo hepático, activas por vía
oral: la noretindrona o noretisterona, el noretinodrel y el
acetato de etinodiol. La tibolona es un derivado del noretinodrel.
Otros derivados se caracterizan por la presencia
de un grupo etilo en posición C13 (13-etil-go-

nanos), entre los que se encuentran el levonorgestrel
(derivado del noretinodrel), el desogestrel, el gestodeno
y el norgestimato. El desogestrel y el norgestimato son
profármacos cuyos metabolitos activos son el 3-cetodesogestrel
y el levonorgestrel, respectivamente. Finalmente
existe un derivado 13-metil-gonano con un grupo
cianometilo en posición C17, el dienogest. La supresión
del grupo oxi en C3 origina el grupo de los estrenoles: alilestrenol
y linestrenol, que también poseen sustitución en
C17.
d) Derivados de la 19-norprogesterona: nomegestrol.
e) Antagonistas de la progesterona: la mifepristona
que también es un derivado 19-noresteroideo.
2. Receptor de la progesterona
2.1. Características y actividad
Abunda en las células hormonodependientes, del orden
de 50.000-100.000 moléculas por célula y, como antes
se ha indicado, su síntesis es promovida por los estrógenos;
esto explica que determinados tejidos necesiten la
acción favorecedora previa del estrógeno para que después
pueda actuar la progesterona. La afinidad por la progesterona
es específica y elevada, con una KD de 0,5 a
1 nM. Durante la activación del receptor, su conformación
varía pasando su valor de centrifugación de 7 S a 5,5
S; en el proceso de activación al parecer están implicados
procesos de fosforilación.
El receptor citoplásmico consta de dos subunidades,
las proteínas A y B de peso molecular de 79.000 y 108.000,
respectivamente. La unión a la progesterona favorece el
transporte al núcleo, donde cada subunidad se unirá a sitios
distintos: la proteína A se une a una región específica
del ADN compuesta por 150 pares de bases, mientras
que la B se une a proteínas cromosómicas no histonas.
Es esencial que ambos sitios sean ocupados para que se
exprese la acción de la hormona, en forma de un incremento
de ARN-polimerasa en determinados sitios del genoma,
lo que produce aumento de la síntesis de determinadas
proteínas; no estimula, sin embargo, el crecimiento
celular, como lo hacen los estrógenos, quizá porque la
existencia del complejo progesterona-receptor en el núcleo
es más breve (4-6 horas) que la del estrógeno.
2.2. Control de receptores estrogénicos
y progesterónicos
Tanto el estrógeno natural como los sintéticos incrementan
la cantidad de receptores de progesterona y provocan
un cambio en su coeficiente de sedimentación que
pasa de 4 S a la forma 7-8 S; por consiguiente, la acción
del estrógeno no sólo es cuantitativa sino cualitativa, promoviendo
así la fijación de la progesterona a su receptor.
Además, con frecuencia se aprecia en la progesterona
una acción antiestrogénica, que más bien habría que calificar
como modificadora de la acción del estrógeno y
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 877
PRO R n P
PRO R n P
PRO
(–)
que se explica en los mecanismos de receptores (fig. 50-5).
La progesterona, en efecto, reduce la concentración de
receptores estrogénicos en el citoplasma celular, así como
el número de complejos estrógeno-receptor en el núcleo;
de este modo, la progesterona, secretada fisiológicamente
después del estrógeno, evita la estimulación y el
desarrollo excesivos promovidos por el estrógeno, que
podrían causar hiperplasia e, incluso, neoplasia.
Al disminuir la actividad estrogénica y puesto que ésta
es favorecedora de la síntesis de receptores gestagénicos,
la progesterona inhibe la producción de sus propios receptores.
3. Acciones de los gestágenos
EST R c E
EST R n (–)
E
3.1. Progesterona
En el útero previamente influido por el estradiol, la
progesterona estimula el desarrollo y la actividad del endometrio
secretor, pero si el endometrio no estuviera previamente
estrogenizado, provocaría atrofia glandular. En
el primer caso, el endometrio será receptivo al blastocisto,
mientras que en el segundo lo rechazará. Al descender la
concentración de progesterona, la mucosa se desprende;
el descenso de progesterona o de gestágenos sintéticos
constituye el medio más eficaz de provocar la menstruación.
En el útero gestante, la progesterona deprime su excitabilidad
y, de este modo, reduce la contractilidad.
En las glándulas endocervicales, la secreción acuosa
producida por estrógenos se transforma en secreción viscosa.
En el epitelio vaginal impide la cornificación celular
que provocan los estrógenos. En la trompa reduce la
secreción de células caliciformes y aumenta la actividad
de las células ciliares, facilitando así el paso del óvulo.
R c E
R c P
EST
Fig. 50-5. Interacción entre estrógeno y gestágeno en los respectivos
receptores. R c : receptor en citoplasma; R n : receptor en
núcleo; E y EST: estrógeno; P y PRO: progesterona.

878 Farmacología humana
En el tejido mamario, la progesterona, sinérgicamente
con el estrógeno, facilita el desarrollo de los ácinos glandulares;
al término del embarazo, la lactación sobreviene
bajo la acción de la prolactina, después que descienden
los niveles de estrógenos y gestágenos (v. cap. 49, II,
C, 3).
La progesterona puede ocupar receptores aldosterónicos
con escasa capacidad activante, por lo que se comporta
como antagonista de la aldosterona, pudiendo provocar
hipersecreción compensadora de aldosterona. En
el eje hipotálamo-hipofisario, la progesterona inhibe la
liberación de GnRH y su acción facilitadora sobre la secreción
de LH en la hipófisis; este efecto es mayor cuando
la progesterona está asociada a los estrógenos.
En el SNC, ciertos núcleos encefálicos poseen receptores
gestagénicos. La progesterona modifica la termorregulación,
provocando un aumento de la temperatura
corporal de alrededor de 0,5 °C en la segunda parte del
ciclo femenino. Estimula también la respiración, observándose
un descenso de la P CO2 arterial.
3.2. Gestágenos sintéticos
La falta de eficacia de la progesterona por vía oral promovió
la síntesis de nuevos compuestos, como ya se ha
señalado. Sin embargo, la actividad biológica de estos
productos difiere notablemente ya que cambian su actividad
gestágena, su actividad antiestrogénica y su actividad
androgénica, como se aprecia en la tabla 50-1.
Además, ciertas modificaciones moleculares consiguen
cambiar la velocidad de absorción hasta períodos muy
prolongados, con niveles bajos pero suficientes para conseguir
determinados efectos.
El acetato de medroxiprogesterona y de megestrol tienen
una afinidad por el receptor gestágeno similar a la de
la progesterona, pero provocan mayor actividad progesterónica;
ambos tienen actividad antiestrogénica, pero no
tienen actividad andrógena. La tibolona combina efectos
estrogénicos, androgénicos y gestágenos. El gestodeno se
considera el gestágeno más potente, con muy poca actividad
androgénica, sin actividad estrogénica y con una
pequeña actividad antialdosterónica (efectos muy simi-
lares a los de la progesterona natural). El dienogest y el
nomegestrol tienen actividad gestágena y antiandrogénica,
a diferencia de los otros gestágenos derivados de la
19-nortestosterona. La noretindrona muestra gran actividad
gestágena y antiestrogénica, pero tiene actividad
androgénica. El norgestrel presenta buena actividad gestágena
y poderosa acción antiestrogénica y androgénica.
El norgestimato y el desogestrel tienen muy poca actividad
androgénica.
4. Características farmacocinéticas
La progesterona por vía oral se metaboliza con tal rapidez
en el hígado que resulta ineficaz, de ahí que se deba
administrar en soluciones oleosas por vía parenteral; de
este modo, aunque su aclaramiento plasmático sea rápido,
la acción en los tejidos se prolonga durante todo el
día. El principal metabolito es el pregnanodiol, que se encuentra
en forma libre y en forma conjugada como glucuronato
o como sulfato; en su mayor parte se elimina
por la orina.
Los numerosos productos sintéticos tienen la ventaja
de ser activos por vía oral; algunos de ellos, convenientemente
preparados en solución, como es el caso del acetato
de medroxiprogesterona, o debido a su lento metabolismo,
como ocurre en el enantato de noretisterona,
prolongan su acción durante 2 o 3 meses.
5. Reacciones adversas
Tabla 50-1. Características de los principales gestágenos
Las principales reacciones adversas se relacionan con
su acción androgénica, apareciendo acné, hirsutismo y aumento
de peso. Cuando se emplean para regular las alteraciones
menstruales, pueden producir retrasos de la
menstruación, menor flujo menstrual, disminución de la
libido, tendencia al sueño, atrofia de la mucosa vaginal y
candidiasis. Si se administra un preparado con actividad
androgénica en las primeras etapas del embarazo, puede
producir una acción perturbadora en el desarrollo del embrión
femenino. Ya se han comentado los nuevos gestágenos
sin actividad androgénica e incluso con actividad
antiandrogénica. Los derivados 17-alquilo de la testoste-
Transformación Actividad Actividad Actividad Actividad Actividad Actividad
endometrial estrogénica antiestrogénica androgénica antiandrogénica glucocorticoidea mineralocorticoidea
Clormadinona + – + – + + –
Dienogest + – + – + – –
Gestodeno + – + + a – – –
Levonorgestrel + – + + – – –
Linestrenol + + – + – – –
Nomegestrol + – + – + – –
Noretisterona + – + + – – –
Norgestrel + – + + – – –
Progesterona + – + – +
a Mínima a dosis anticonceptivas.

ona pueden originar alteraciones hepáticas.
6. Aplicaciones terapéuticas
a) En diversas situaciones en las que es preciso utilizar
estrógenos, es necesario completar la terapéutica con
un gestágeno. La tibolona sola a dosis de 2,5 mg/día se ha
utilizado en el tratamiento de los síntomas derivados de
la menopausia. Mediante sus efectos estrogénicos alivia
los síntomas vasomotores y previene la osteoporosis. Sin
embargo, ya que tiene propiedades gestágenas y androgénicas
estimula poco la proliferación endometrial, con
lo que no se produce sangrado uterino. Se desconocen sus
efectos a largo plazo sobre el aparato cardiovascular.
b) Hemorragia funcional uterina. Aunque aparece
en cualquier fase de la vida, es más frecuente en jóvenes
que aún no han regularizado su ciclo o en fases próximas
a la menopausia. Con frecuencia se debe a un desequilibrio
en la secreción secuencial de estrógenos y gestágenos
que produce hipertrofia endometrial; para detener la
hemorragia se puede administrar noretindrona oral, 5-
10 mg cada 4-6 horas el primer día, y después 5 mg, 2 veces
al día durante 1-2 semanas, apareciendo menstruación
al cesar el tratamiento. Para impedir que reaparezca
la hemorragia se puede instaurar un tratamiento cíclico,
a base de 5-10 mg de noretindrona o de acetato de medroxiprogesterona
por vía oral, de los días 5.º a 20.º de
cada ciclo. En lugar de gestágenos solos, se puede emplear
una asociación de estrógeno y gestágeno.
c) Dismenorrea. En asociación con estrógenos (v. II,
6) para inhibir la ovulación, aunque se ha de intentar primero
el tratamiento sintomático con analgésicos antiinflamatorios
(v. cap. 22).
d) Endometriosis. Se emplea acetato de noretindrona
5 mg/día durante 2 semanas por vía oral, aumentando
a razón de 2,5 mg cada 2 semanas hasta que se llega
a los 15 mg/día, y se prosigue durante 6-9 meses. Puede
emplearse también la medroxiprogesterona. Pero en la
actualidad se ha extendido el uso de danazol, un andrógeno
débil (v. VII, 7), que inhibe la ovulación y produce
atrofia del endometrio, tanto en el útero como en los sitios
ectópicos, y los análogos de la GnRH (v. cap. 49).
e) Cáncer de endometrio (v. cap. 62, V, 2). El 80 %
de los carcinomas endometriales con existencia de receptores
de progesterona responden a la toma de un
gestágeno; como acetato de megestrol oral en dosis de
80-640 mg/día durante 2 meses para valorar la eficacia, o
acetato de medroxiprogesterona IM a la dosis de 400 mg
a la semana; si la respuesta es buena, se puede incrementar
la dosis de medroxiprogesterona a 1 g 2 veces por
semana.
f) Cáncer de mama con metástasis y existencia de receptores
estrogénicos y progestágenos (v. cap. 62, V, 2),
si han fallado otras medidas (cirugía y antiestrógenos).
g) Abortos espontáneos. Los gestágenos son útiles en
los casos en que el aborto se debe a una insuficiencia lútea,
pero pueden resultar peligrosos si la administración
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 879
del gestágeno se prolonga y actúa sobre el embrión.
h) Anticoncepción. Véase IX de este capítulo.
i) Prueba funcional. La administración de acetato de
medroxiprogesterona (10 mg una o dos veces al día por
vía oral durante 5 días) sirve para valorar si existe secreción
estrogénica adecuada en mujeres amenorreicas. Si
al retirar el gestágeno se produce una menstruación en 7-
10 días, quiere decir que el útero estaba sometido a un
adecuado efecto estrogénico. En caso contrario, hay una
deficiencia estrogénica.
VI. ANTAGONISTAS
DE LA PROGESTERONA
La mifepristona es un derivado 19-noresteroide relacionado
con la noretisterona, que se une al receptor de
la progesterona, por el que presenta una afinidad 5 veces
mayor que la hormona; se comporta como antagonista
competitivo. En la primera fase del embarazo, la
mifepristona actúa principalmente sobre el endometrio
provocando la acción antigestágena con necrosis temporal
y facilitando la acción de las prostaglandinas. En
fases más tardías del embarazo predomina la acción antagonista
sobre el miometrio, facilitando así las contracciones
del útero y la expulsión de su contenido. En la fase
lútea inicial, la mifepristona también puede impedir la formación
del cuerpo lúteo. La acción de la mifepristona es,
pues, eminentemente abortiva. Para facilitar y asegurar
esta acción, se recomienda que la aplicación de una dosis
oral de 500 mg vaya seguida, 1-2 días después, de un derivado
prostaglandínico: 1 mg de gemeprost (supositorio)
o 0,375-0,5 mg de sulprostona (IM) (v. cap. 51, II, C).
Se absorbe bien por vía oral, se fija a proteínas en el
98 % y su semivida oscila entre 12 y 72 horas.
Entre sus aplicaciones destacan la inducción de la
menstruación, la anticoncepción poscoito (insegura),
la inducción del aborto (400-800 mg en una sola dosis), la
evacuación del útero del feto muerto y la inducción del
parto, aunque en este caso se desconoce todavía la repercusión
que pueda tener en el feto.
VII. ANDRÓGENOS
1. Estructura química
El principal producto es la testosterona, que contiene
19 C con dos grupos metilo en posiciones 18 y 19, y doble
enlace en 4-5 (fig. 50-6). En muchos tejidos la testosterona
se convierte en dihidrotestosterona (estanolona),
por reducción en posición 5a, comportándose como metabolito
activo (v. más adelante). Existen otros andrógenos
naturales con actividad débil; los principales son los
precursores androstenodiona y el andrógeno de origen
suprarrenal deshidroepiandrosterona.
Se han producido derivados esterificados en el grupo

880 Farmacología humana
A. ANDRÓGENOS NATURALES
O
O
Testosterona
Metiltestosterona
17-hidroxilo de la testosterona, con el fin de prolongar o
retrasar su absorción a partir del depósito intramuscular:
propionato, buciclato, enantato y cipionato de testosterona.
Andrógenos sintéticos son la mesterolona y los derivados
17a-alquilados, entre los que destacan la metiltestosterona
y fluoximesterona; todos ellos son eficaces por
vía oral porque resisten mejor la metabolización hepática.
Existen derivados en los que diversas modificaciones
de la molécula han reducido la actividad androgénica,
OH
B. DERIVADOS ANDROGÉNICOS
OH
C. ANABOLIZANTES ORALES
HN
N
O
CH3
O
OH
CH3
O
HO
HOHC
OH
H
5a-Dihidrotestosterona
F
Fluoximesterona
OH
CH3
H
O
H
Estanozolol
Oximetolona
OH
N
O
O
CH3
O
O
HO
O
Danazol
N C
H
Acetato de ciproterona Flutamida Finasterida
H
Androsterona
Oxandrolona
manteniendo la actividad anabolizante; entre ellos se encuentran:
la nandrolona (fenpropionato y decanoato), la
oximetolona, la oxandrolona, el etilestrenol, el estanozolol,
la testolactona y la dromostanolona.
Mención aparte merece el danazol, derivado sintético
de la 17a-etiniltestosterona o etisterona, que muestra débil
actividad androgénica y carece de actividad estrogénica
y gestágena.
Derivado con propiedades de antagonistas es el esteroide
ciproterona.
OH
OH
O
C CH
D. ANTAGONISTAS E. INHIBIDORES DE LA 5a-REDUCTASA
HO
CH3
I
C=O
O–Ac
H3C CH3
CH
I
C=O
I
NH
O=C–NH–C
CH3
CH3
CH3
CH2
Cl NO2
Fig. 50-6. Estructura química de andrógenos naturales y sintéticos, antiandrógenos e inhibidor de la 5a-reductasa.
CF3
CH3

2. Receptor de los andrógenos
El receptor de los andrógenos tiene la misma estructura
básica de los receptores esteroides (v. fig. 3-22), pero
su concentración celular es más baja que la de otros receptores
esteroides, incluso en los tejidos andrógeno-dependientes.
Su gen se localiza en el cromosoma X y su
mecanismo de acción es similar al de todos los receptores
esteroideos. El receptor responde a la testosterona,
pero tiene más afinidad por la dihidrotestosterona
(DHT), un derivado de la testosterona que se produce en
diversas células mediante el efecto de la 5a-reductasa
(fig. 50-1). El receptor no sólo tiene más afinidad por la
DHT sino que además el complejo DHT-receptor es más
estable que el complejo testosterona-receptor. Hay dos
enzimas 5a-reductasa, con el 50 % de homología en su
secuencia de aminoácidos. El gen de la enzima de tipo 1
se encuentra en el cromosoma 5 y la enzima se expresa
preferentemente en la piel del área no genital (p. ej., en
el cuero cabelludo), hígado y cerebro, mientras que el gen
de la enzima de tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 y
la enzima se expresa en los tejidos genitales del varón
(piel escrotal, epidídimo, vesículas seminales y próstata)
e hígado. Esta última enzima se encuentra asociada a la
membrana nuclear y es inhibida por el antagonista finasterida
(v. más adelante).
3. Acciones de los andrógenos
La testosterona actúa por sí misma o mediante transformación
previa en metabolitos activos. Ya se ha señalado
la importancia que tiene la conversión de la
testosterona en 5a-DHT. Además, la testosterona se
convierte en estradiol por aromatización del anillo (v.
fig. 50-1) en algunos tejidos; curiosamente, en algunas
especies animales esta «feminización» local de la testosterona
es la responsable del desarrollo de algunos núcleos
cerebrales en sentido masculino. En el varón es necesaria
la aromatización de la testosterona a nivel
hipotálamo-hipofisario para un normal funcionamiento
del mecanismo de retroalimentación. Asimismo, la aromatización
de la testosterona también es esencial en el
hueso; los andrógenos producen proliferación de los
condrocitos en los cartílagos de crecimiento pero, para
que se produzca el cierre de las epífisis y una adecuada
masa ósea, es necesaria la aromatización de la testosterona.
Al inicio de este capítulo, ya se ha indicado la importancia
de la existencia de andrógenos en la diferenciación
sexual masculina. Durante la niñez y la edad prepuberal,
la secreción y la acción androgénicas son mínimas. En la
pubertad, la secreción de testosterona aumenta de nuevo
y provoca el desarrollo completo de los órganos genitales
masculinos, estimulando su función: favorece la espermatogénesis
en conjunción con la FSH, estimula el
desarrollo y la secreción de la próstata y las vesículas
seminales, estimula la libido y la erección. Al mismo
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 881
tiempo, favorece la aparición de los caracteres sexuales
secundarios, como la disposición del vello y de pelo en el
cuerpo y la modificación de la voz. Estimula el crecimiento
óseo y el desarrollo muscular, así como el crecimiento
y la secreción de las glándulas sebáceas en las
que se pueden formar tapones que favorecen la infección
y la aparición de acné.
La testosterona actúa en otros órganos no relacionados
con la actividad reproductora, como el riñón, el hígado
y el músculo, previa interacción con receptores androgénicos.
Además de su acción trófica, la testosterona
modifica el patrón de síntesis de enzimas metabolizantes
en el hígado y estimula la síntesis de eritropoyetina en el
riñón (v. cap. 58).
Acción anabolizante. En el músculo, la acción de la testosterona
sobre sus receptores se expresa en forma de un
incremento del desarrollo muscular, lo que explica la diferencia
característica entre los sexos. Los andrógenos
provocan retención de nitrógeno y otros iones (sodio, potasio,
cloro, fósforo y azufre), si bien el efecto es pasajero.
Esta acción anabolizante puede ser diferenciada de la acción
virilizante; cuanto mayor sea el índice que relaciona
ambas actividades, mayor será la capacidad de un andrógeno
para promover la acción anabolizante sin que se
aprecien signos de virilización. Pero no hay ningún andrógeno
que carezca por completo de cierta actividad virilizante
(v. anabolizantes en 6, f).
4. Características farmacocinéticas
La testosterona se absorbe bien por vía oral, pero se
metaboliza con gran rapidez en el hígado y resulta inactiva.
En el plasma está unida a la albúmina y a la globulina
fijadora de hormonas gonadales (testosterona y estrógenos);
la concentración de esta globulina en el plasma
condiciona la concentración de testosterona libre cuya semivida
plasmática es de sólo 10-20 min. La testosterona
reduce la síntesis hepática de la globulina fijadora, mientras
que los estrógenos la aumentan.
En algunos países se dispone de un decanoato de testosterona
solo o asociado a ciclodextrina, que es activo
por vía oral ya que pasa directamente a los vasos linfáticos
en forma de quilomicrones, lo que evita su inactivación
hepática. Esta pauta produce grandes oscilaciones
de los niveles de testosterona en plasma, que varía de niveles
suprafisiológicos a otros claramente bajos, y suele
provocar trastornos digestivos.
Se dispone de dos sistemas de administración transdérmica de testosterona:
a) parche que contiene 10-15 mg de testosterona, que se coloca
por la mañana sobre la piel del escroto previamente afeitada y se
cambia diariamente, con lo que se absorben 4-6 mg de testosterona/día.
La testosterona en sangre alcanza un pico a las 3-8 horas de la aplicación
y luego desciende a lo largo del día, de forma similar al ritmo circadiano
normal de esta hormona. Los niveles de DHT se elevan a cifras
tres veces superiores a lo normal, debido al efecto de la 5a-reductasa
de la piel escrotal. Se desconoce si esto tiene algún significado patológico.
En algunos pacientes hipogonadales, el escroto no tiene tamaño
suficiente para ser aplicado. b) Parche que contiene 12,2 mg de testos-

882 Farmacología humana
terona, del que se colocan dos cada noche rotando su posición sobre la
piel no escrotal (espalda, abdomen, brazo y muslo). Este método también
permite mantener unos niveles de testosterona en sangre dentro
del intervalo normal de las 24 horas del día, con un ritmo circadiano similar
al normal. Con este sistema, los niveles de DHT se mantienen
normales. Ambos tipos de parches pueden provocar irritación local y
es necesario asegurar que se mantengan correctamente adheridos a la
piel durante todo el período de tratamiento.
La esterificación del hidroxilo en C17 con ácidos grasos favorece su
lipofilicidad; las soluciones oleosas se administran por vía IM, obteniéndose
preparados con absorción lenta que prolongan la acción. El
propionato de testosterona se administra 2-3 veces por semana, el cipionato
y el enantato se inyectan cada 2-4 semanas, y el buciclato se administra
cada 12 semanas. La mayoría de los ésteres, excepto el buciclato,
suelen producir niveles suprafisiológicos los primeros días de su
administración, bajando a niveles inferiores a los normales antes de la
siguiente inyección.
Otras formas de administración son los implantes subcutáneos de
testosterona en cápsulas de silastic (pellets) que liberan testosterona durante
3 meses, pero exigen una pequeña intervención quirúrgica y la inyección
IM de testosterona unida a microesferas de copolímero poliláctido-glucólido
(en estudio).
En el hígado, la testosterona es oxidada a androstenodiona
y androstanodiona, con poca actividad androgénica;
se forman también androsterona y etiocolanolona.
El metabolito activo dihidrotestosterona se convierte
también en androsterona.
Los derivados alquilados en C17, y con otras modificaciones
moleculares, sufren diversos procesos de transformación
hepática más lentos, por lo que muchos de ellos
se pueden administrar por vía oral. La mesterolona, la
metiltestosterona y la fluoximesterona se deben administrar
diariamente, pues sus semividas oscilan entre 2,5 y
10 horas.
Entre los llamados anabolizantes, muchos de ellos son
preparados 19-nor con alquilación en C17, lo que permite
su administración por vía oral. A su vez, la esterificación
con ácidos grasos les confiere capacidad de absorción
lenta para formas de administración depot.
5. Reacciones adversas
Los andrógenos producen virilización, que resulta inconveniente
en niños por la inducción de seudopubertad
precoz y cierre de epífisis óseas, y en la mujer, en la que
puede producir hirsutismo, gravedad de voz, acné, alopecia,
agrandamiento de clítoris o irregularidades menstruales
por inhibición de gonadotropinas. Recuérdese
que algunos gestágenos poseen propiedades androgénicas.
El acné y el vello labiofacial pueden ser los primeros
síntomas de sobredosificación. En el hombre adulto
pueden agrandar la próstata y producir obstrucción uretral,
provocar comportamiento agresivo y apneas del
sueño.
Dosis altas, como las que se administran en la terapéutica
de ciertos cánceres, llegan a producir retención
líquida y edemas. A dosis normales, también pueden
aumentar la retención de líquidos en pacientes con síndromes
edematosos (insuficiencia cardíaca, cirrosis, etc.).
Es preciso recordar que los anabolizantes mantienen
cierta capacidad androgénica.
Los derivados 17a-alquilo pueden producir disfunción
hepática, con o sin ictericia, a los 2-5 meses de tratamiento.
Su administración prolongada puede causar adenocarcinoma
hepático y peliosis hepática.
La administración mantenida llega a reducir la secreción
de gonadotropinas y por consiguiente, inhiben la espermatogénesis.
En los niños, en los que hay aumento de
la actividad de la enzima aromatasa que transforma el andrógeno
en estrógeno, la administración de testosterona
puede ocasionar signos feminizantes, como ginecomastia;
lo mismo ocurre en varones con insuficiencia hepática.
Administrados a mujeres embarazadas pueden provocar
masculinización de fetos femeninos.
6. Aplicaciones terapéuticas
a) Hipogonadismo masculino. En el hipogonadismo
secundario a insuficiencia hipofisaria o hipotalámica, la
utilización de andrógenos consigue una masculinización
adecuada, pero sin que se produzca espermatogénesis, ya
que para ello se necesitan niveles mínimos de FSH y concentraciones
muy altas de testosterona intratesticular.
Si estos pacientes desean tener hijos, se tratarán temporalmente
con gonadotropina coriónica o mediante una
perfusión pulsátil de GnRH (v. cap. 49, II, D, 1.1).
Si el hipogonadismo es primario, se prefiere utilizar los
ésteres de testosterona de acción prolongada (enantato
o cipionato) y evitar los preparados 17a-alquilo porque
su acción virilizante es algo inferior y entrañan el riesgo
de la hepatotoxicidad. Para provocar la pubertad se administran
50-100 mg cada 2-4 semanas durante 2 años,
para pasar luego a la dosis completa de 250 mg de enantato
o cipionato de testosterona cada 2 semanas, un parche
escrotal de 10-15 mg/día o 2 parches no escrotales de
12,2 mg/día. La dosis de mantenimiento en el adulto es
la última citada. En adultos de edad avanzada puede ser
conveniente comenzar con un esteroide de acción corta
porque si hay hipertrofia de próstata con obstrucción urinaria,
será más fácilmente reversible.
b) Niños con micropene. Se utiliza testosterona tópica
en forma de crema.
c) Anemias. Al estimular la síntesis de eritropoyetina
en el riñón y, en menor grado, en otros tejidos, los andrógenos
favorecen la formación de hematíes e incrementan
los niveles de hemoglobina. Su acción es evidente
en personas con hipogonadismo e incluso en individuos
normales, tanto varones como mujeres. Es mucho más
dudosa su eficacia en las anemias con insuficiencia de médula
ósea (anemias aplásicas) y en las mielofibrosis; dada
la imprecisión de los resultados, está plenamente justificado
iniciar su utilización y decidir su continuidad en función
de la respuesta. La disponibilidad de los factores estimulantes
de granulocitos y de granulocitos/macrófagos
(v. cap. 58), hace de ellos los fármacos de elección en muchas
de estas anemias. En la anemia de la insuficiencia
renal y en enfermos en hemodiálisis, la eficacia de los és-

teres de testosterona es variable, probablemente porque
la síntesis de eritropoyetina se encuentra afectada. La eritropoyetina
obtenida por métodos de ADN recombinante
ha representado un claro avance en el tratamiento
de esta alteración (v. cap. 58, III).
d) Edema angioneurótico hereditario. Está producido
por la carencia o la escasa actividad de un factor encargado
de inhibir la esterasa que actúa sobre C1, el primer
componente del complemento. Como consecuencia
de esta anomalía deficitaria, la esterasa desencadena la
cascada de reacciones que originan factores que incrementan
la permeabilidad vascular. Los andrógenos
17a-alquilo son capaces de aumentar la síntesis de dicho
inhibidor de la esterasa. El danazol también lo consigue,
por lo que, al tener débil acción androgénica y no presentar
riesgo hepatotóxico, se ha convertido en el fármaco
de elección (v. más adelante).
e) Carcinoma de mama (v. cap. 62). En casos refractarios
a otras terapéuticas o adicionado como terapéutica
adyuvante, la testosterona o alguno de sus derivados (p.
ej., la fluoximesterona) puede ser útil.
f) Acción anabolizante. A pesar de su promoción en
épocas recientes, su eficacia anabólica en enfermedades
agudas y crónicas resulta escasa o nula y no va más allá
de lo que pueda conseguir el andrógeno con el aumento
de apetito. Si los niveles endógenos de testosterona son
normales, los anabolizantes no conseguirán más de lo que
ella misma esté favoreciendo. A dosis suprafisiológicas
(600 mg de enantanto de testosterona/semana) aumentan
la masa y la fuerza muscular en personas sanas, especialmente
si practican ejercicio físico, pero a causa de
los efectos adversos a corto y largo plazo, su uso está absolutamente
injustificado en atletas. El estanozolol y la
nandrolona pueden aumentar la masa ósea en la osteoporosis
posmenopáusica, pero no hay estudios a largo
plazo.
g) Liquen escleroso. Se emplea crema de testosterona
al 2 %.
7. Danazol
Es un derivado isoxazólico de la etisterona (fig. 50-6)
que se comporta como agonista moderado del receptor
androgénico, como agonista parcial del gestagénico y sin
afinidad por el estrogénico. En consecuencia, inhibe la
secreción de GnRH y gonadotropinas FSH y LH, inhibiendo,
por lo tanto, la síntesis de estrógenos en el
ovario. Las acciones antiestrogénica y proandrogénica
ocasionan la atrofia del tejido estrógeno-dependiente.
Suprime la menstruación, inhibe la ovulación y provoca
regresión de la mucosa endometrial y vaginal. De ello derivan
su acción anticonceptiva y su capacidad para controlar
la endometriosis. Como los demás andrógenos,
actúa también sobre el inhibidor de la esterasa de C1 en
el edema angioneurótico.
Se absorbe bien por vía oral, con un t máx de 1-2 horas
y una semivida de 4-5 horas. Se metaboliza en el hígado
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 883
produciendo conjugados sulfato y glucurónidos.
Puede producir aumento de peso, edema y signos de
virilización (reducción de mamas, hirsutismo, voz grave,
acné y seborrea), sofocos y cambios en la libido. Puede
exacerbar la porfiria aguda y alterar en ocasiones la tolerancia
a la glucosa. Puede elevar las transaminasas hepáticas.
Durante el embarazo puede ocasionar virilización
del feto femenino.
Sus principales indicaciones son: a) la endometriosis a
dosis que oscilan entre 200 y 800 mg/día; cuando existe
infertilidad asociada, la suspensión del danazol después
de varios meses de tratamiento puede estar seguida de
embarazo; b) enfermedad mamaria benigna, incluida la
enfermedad fibroquística, a la dosis de 200-400 mg/día; c)
pubertad precoz a razón de 100-400 mg/día, y d) edema
angioneurótico en dosis de 200-400 mg/día.
VIII. ANTIANDRÓGENOS
Son sustancias que inhiben la acción de los andrógenos
sobre la célula diana. Unos son de naturaleza esteroidea,
como el acetato de ciproterona y la espironolactona
(v. cap. 47), y otros son no esteroideos, como la flutamida
(fig. 50-6), la nilutamida y la bicalutamida.
1. Mecanismo de acción
y acciones farmacológicas
Bloquean la fijación de los andrógenos (tanto la testosterona
como la DHT) al receptor androgénico del citoplasma
y probablemente también interfieren en la fijación
de este complejo receptor-andrógeno al sitio
específico del núcleo donde debe ejercer su acción, inhibiendo
así su capacidad para transcribir los genes sensibles
a andrógenos. La ciproterona, por su estructura esteroidea,
posee propiedades de agonista androgénico
parcial, así como cierta actividad gestágena y glucocorticoidea;
en cambio, los no esteroideos carecen de tales acciones,
por lo que se les considera antagonistas puros. En
el caso de la flutamida, la actividad antiandrogénica total
se debe también a la de su metabolito activo 2-hidroxiflutamida,
que llega a alcanzar altas concentraciones en
el organismo.
Como consecuencia de la acción antagonista, reducen
el tamaño de órganos andrógeno-dependientes, en especial
la próstata y las vesículas seminales, inhiben la espermatogénesis,
reducen la libido y pueden producir ginecomastia.
El bloqueo de receptores androgénicos a
nivel hipotálamo-hipofisario ocasiona un aumento de la
LH y, en consecuencia, de la testosterona; este efecto
puede ser algo menor con la bicalutamida porque parece
que atraviesa en menor grado la barrera hematoencefálica.
Pero la ciproterona, por su acción simultáneamente
gestágena, puede inhibir en la mujer la secreción de
gonadotropinas y la ovulación. El aumento de LH y tes-

884 Farmacología humana
tosterona podría representar, a la larga, cierta restricción
en la eficacia sobre el cáncer de próstata; asimismo, la acción
gestágena de la ciproterona podría favorecer el crecimiento
del tejido prostático que posee receptores gestagénicos.
Además, la utilización exclusiva de un agonista
GnRH en el cáncer de próstata indicada en el capítulo
anterior (v. II, B, 6), si bien suprime la secreción androgénica
del testículo, no suprime la secreción en las suprarrenales
de los andrógenos débiles androstenodiona
y deshidroepiandrosterona que, en los tejidos, se convierten
en testosterona y DHT. Esto explica que, a la larga,
la eficacia de los agonistas GnRH tampoco sea completa.
Por consiguiente, la asociación de antiandrógenos y de
agonistas GnRH presenta acciones netamente complementarias
que refuerzan su acción en la terapéutica
del cáncer de próstata: los agonistas GnRH, porque impiden
la acción provocada por el antagonismo androgénico,
a nivel hipofisario, y los antiandrógenos, porque
impiden la acción de los andrógenos producidos localmente
por metabolismo de los andrógenos de origen suprarrenal.
2. Características farmacocinéticas
La ciproterona se absorbe bien, aunque lentamente,
por vía oral, con un t máx de 3-4 horas; los niveles plasmáticos
descienden con relativa rapidez porque pasa
con facilidad a los tejidos, pero la t l/2b se prolonga a 30-
40 horas.
La flutamida se absorbe completa y rápidamente por
vía oral; es metabolizada en su totalidad en diversos metabolitos,
uno de los cuales es un derivado a-hidroxilado
biológicamente activo cuya semivida de eliminación varía
según la dosis de flutamida: 4-6 horas para 250 mg y
8-22 horas para 500 mg. La semivida de la nilutamida es
de 43 horas y la de la bicalutamida es de 6 días.
3. Reacciones adversas
La ciproterona suele producir sensación de cansancio
y sedación. En el varón reduce la libido, la espermatogénesis
y el volumen del eyaculado, de manera reversible,
y puede producir ginecomastia. En la mujer que está en
la madurez sexual debe asegurarse que no está embarazada,
pues podría causar feminización en un feto masculino;
además, por su acción gestágena puede provocar
sangrado uterino y por su acción corticoide puede reducir
la actividad endógena hipófiso-suprarrenal.
La flutamida produce con frecuencia ginecomastia y
tensión o dolor mamario; no suele afectar, en cambio, la
libido. En ocasiones puede provocar mareo, náuseas o
diarrea; rara vez produce disfunción hepática. La nilutamida
puede ocasionar, además, impotencia, intolerancia
al alcohol y problemas de visión (colores y adaptación
luz-oscuridad). La bicalutamida produce molestias mamarias
y diarrea.
4. Aplicaciones terapéuticas
a) Carcinoma de próstata: la dosis de flutamida es de
250 mg, 3 veces al día; la de ciproterona, 100 mg, 2-3 veces
al día; la de nilutamida, 100-300 mg/día, y la de bicalutamida,
50 mg/día. Por lo expuesto anteriormente, es
recomendable la asociación de un antiandrógeno con un
agonista GnRH, al menos en el caso de la flutamida, para
suprimir la hiperactividad LH compensadora.
En la hipertrofia benigna de próstata también pueden
resultar beneficiosos.
b) Pubertad precoz: la ciproterona retrasa el comienzo
de la pubertad y sus manifestaciones orgánicas y funcionales;
inhibe el desarrollo de los caracteres sexuales,
retrasa el cierre de las epífisis y la aparición de la menstruación.
La dosis es en función del peso y la estatura del
niño, siendo en general de 50-150 mg/m 2 , aunque puede
llegar a veces hasta 200 mg/m 2 .
c) Estados de virilización en la mujer: hirsutismo,
alopecia androgénica, acné y seborrea graves. Aunque
generalmente se deben a hiperproducción androgénica
en suprarrenales u ovarios, no se descarta la posibilidad
de que exista hipersensibilidad de receptores androgénicos;
en cualquier caso, la ciproterona resulta útil. Dada la
acción gestagénica del producto, inhibirá también la secreción
de gonadotropinas y la ovulación, y puede producir
irregularidades menstruales, de ahí que a menudo
se administre en asociación con estrógenos: del día 5.° al
15.° del ciclo, 100 mg de ciproterona en asociación con estrógeno,
que se mantiene del día 5.° al 25.° del ciclo (pauta
secuencial inversa). Los ciclos se repiten cada 4 semanas
durante varios meses, pero si hay mejoría se pueden reducir
antes las dosis de ciproterona. La eficacia de la flutamida
se encuentra en estudio. También se utiliza la espironolactona
a la dosis de 75-200 mg/día.
d) Estados de hipersexualidad o sexualidad desviada
en el varón: 50-150 mg de ciproterona, 2 veces al día según
gravedad y evaluación. Una vez conseguido el resultado,
hay que reducir la dosis en cuanto sea posible.
e) Neurosis obsesivo-compulsiva: la ciproterona ha
mostrado cierta acción beneficiosa en algunos casos por
razones desconocidas; las dosis son de 25-100 mg/día.
5. Inhibidores de la 5a-reductasa
No son antagonistas androgénicos en sentido estricto,
pero dado el papel esencial de la DHT en algunas de las
acciones de la testosterona, el bloqueo de la formación
de la DHT mediante inhibición selectiva de la 5a-reductasa
puede ser un mecanismo adicional para suprimir la
actividad androgénica sin necesidad de bloquear receptores
androgénicos.
5.1. Inhibidores de la 5a-reductasa de tipo 2
La finasterida es un 4-azo-esteroide sintético que presenta
una configuración estable en el anillo A similar al

estado de transición de la testosterona a la dihidrotestosterona,
lo que permite que se fije al sitio activo de la
5a-reductasa de tipo 2 y actúe como un inhibidor competitivo
(v. 2). La finasterida a las dosis terapéuticas habituales
(5 mg en dosis única diaria) produce un descenso
del 65-75 % de los niveles plasmáticos de DHT, mientras
que la testosterona se eleva aproximadamente el 10 %.
Esto implica que la 5a-reductasa de tipo 1 es responsable
del 30 % restante de los niveles plasmáticos de DHT.
En la próstata, en cambio, la DHT se reduce el 90 %,
mientras que la testosterona se eleva hasta 7 veces. Pese
a todo, se estima que la actividad androgénica total en la
próstata disminuye, teniendo en cuenta la mayor actividad
de la DHT en este órgano. En consecuencia, la finasterida
reduce el tamaño de la próstata en pacientes
con hiperplasia prostática benigna, aunque su utilidad
real comparada con otras terapias médicas (bloqueantes
a 1-adrenérgicos) o quirúrgicas no está bien establecida.
No se ha demostrado su eficacia en el cáncer de próstata.
También se ha comprobado que la finasterida produce
una elevación de los niveles de LH del orden del 20 %,
lo cual sugiere que la DHT ejerce un efecto inhibitorio
fisiológico de la secreción de gonadotrofinas. Reduce el
volumen de líquido seminal, pero no tiene efecto sobre
el número, la forma o la motilidad de los espermatozoides.
Se absorbe bien por vía oral. Tiene una semivida de
6 horas en varones de mediana edad y de 8 horas en ancianos,
aunque sus efectos biológicos son mucho más prolongados
(los niveles de DHT no retornan a cifras normales
hasta 2 semanas después de suspender el fármaco).
Se excreta por orina y heces, pero no es necesario ajustar
la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Produce disminución de la libido e impotencia en un
pequeño grupo de pacientes. Su utilización durante el embarazo
interferiría con la normal virilización de la próstata
y los genitales externos de los fetos varones. No se
ha demostrado que tenga efectos sobre los lípidos séricos
o sobre el hueso.
5.2. Inhibidores de la 5a-reductasa de tipo 1
Existen dos tipos de sustancias que inhiben esta isoenzima,
el 4-azo-esteroide MK386 y la benzoquinolinona
LY191704. Estas sustancias asociadas a la finasterida bajan
los niveles plasmáticos de DHT en más del 90 % y se
pueden administrar por vía oral o local. Su utilidad potencial
estaría en el tratamiento de los trastornos dermatológicos
andrógeno-dependientes (acné, hirsutismo y
calvicie), ya que al ser inhibidores selectivos de esta enzima,
carecen de efectos sobre los órganos sexuales accesorios.
IX. ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
FEMENINOS
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 885
La actividad anticonceptiva de naturaleza farmacológica
se lleva a cabo, principalmente, con sustancias de carácter
hormonal o antihormonal que llegan a modificar
de manera sustancial los mecanismos de ovulación, fecundación
o implantación del huevo fecundado en la mujer
e inhiben la espermatogénesis o modifican la actividad
de los espermatozoides en el varón. No siempre es
fácil y en ocasiones resulta imposible separar la acción
estrictamente antifecundatoria de una acción propiamente
abortiva; incluso surgen preparados que asocian
una sustancia hormonal con otras con claro carácter abortivo,
como son las prostaglandinas.
A. ESTRÓGENOS Y GESTÁGENOS
1. Características generales
1.1. Tipos de fármacos
De los estrógenos orales el que más se utiliza es el etinilestradiol
y, en menor grado, el mestranol cuyas potencias
estrogénicas son similares en la especie humana.
El etinilestradiol tiene un tmáx de 1-2 horas, se metaboliza
por conjugación y desaparece del plasma casi en su totalidad
a las 24 horas. Con el fin de reducir la toxicidad del
estrógeno, se ha disminuido la dosis de etinilestradiol a
menos de 50 µg (30-40 µg). Por ello debe tenerse muy en
cuenta que la biodisponibilidad varía de un individuo a
otro (entre el 20 y el 65 %), así como la semivida (de 13
a 27 h); esto repercute en las amplias diferencias que se
observan en los niveles estacionarios del producto, con
su lógica repercusión sobre la eficacia anticonceptiva. El
mestranol es transformado en etinilestradiol.
De los gestágenos son muchos los utilizados (tabla
50-2), bien en forma combinada con estrógenos (linestrenol,
norgestrel, levonorgestrel, desogestrel y gestodeno),
bien en forma unitaria (medroxiprogesterona).
Como se explica en V, 3.2., su acción androgénica es variable.
La absorción oral suele ser completa, con un tmáx de 1-3 horas, y las semividas oscilan entre 5 y 25 horas.
Se unen a la globulina fijadora de hormonas sexuales
(SHBG); si los gestágenos se administran solos, esta proteína
disminuye con el tiempo, mientras que si se administran
combinados con estrógenos, la proteína aumenta
y, simultáneamente, lo hace la concentración de gestágeno.
La absorción del acetato de medroxiprogesterona
por vía IM en forma depot es muy lenta, lo que permite
administrarlo cada 2-3 meses.
1.2. Formas de administración
a) Forma combinada. Es la más utilizada; en ella se
asocian el estrógeno y el gestágeno en tres posibles
combinaciones; las dosis son muy variadas según el preparado
utilizado (tabla 50-2).

886 Farmacología humana
a) Preparados monofásicos: mantienen una dosificación
fija y constante del estrógeno y el gestágeno; se administran
diariamente por vía oral desde el 5.° día a partir
de la menstruación y se mantienen durante 3 semanas. La
suspensión está seguida de menstruación.
b) Preparados bifásicos: son secuenciales. En los primeros
10-14 días se emplea un estrógeno solo o asociado
a una dosis pequeña de gestágeno, en los días restantes
hasta completar las 3 semanas se mantiene la misma dosis
de estrógeno, pero se aumenta la de gestágeno.
g) Preparados trifásicos: son también secuenciales.
Las dosis de estrógeno y gestágeno se administran a
dosis distintas en los períodos inicial, medio y final del
tratamiento. Se intenta con ello conseguir un patrón de
relación estrógeno/gestágeno más fisiológico. Con los
preparados bifásicos y trifásicos se reduce la cantidad total
de gestágeno administrado y la incidencia de manchados
uterinos que ocurren a mitad de ciclo cuando se
emplean dosis muy bajas de estrógenos.
b) Forma unitaria. Contienen gestágenos solos; se
pueden administrar de forma continuada, es decir, diaria
por vía oral, o de forma plurimensual cuando se administran
formas depot por vía IM. En algunas países se utilizan
implantes subcutáneos de silastic con levonorgestrel
(36 mg), que producen anticoncepción efectiva durante
5 años. El implante puede ser extraído, de manera que su
efecto es reversible. Carece de los efectos indeseables de
los estrógenos, pero puede provocar sangrados irregulares
debidos a descamación errática del endometrio hipotrófico.
c) Preparados poscoito. Se han empleado gestágenos
Tabla 50-2. Composición hormonal de anticonceptivos femeninos
Estrógeno (µg) Gestágeno (mg) Nombre comercial
Combinados monofásicos, por vía oral
Etinilestradiol (50) Levonorgestrel (0,25) Neogynona, Ovoplex
Etinilestradiol (50) Linestrenol (2,5) Neo Lyndiol
Etinilestradiol (50) Norgestrel (0,5) Eugynon
Mestranol (75) Linestrenol (2,5) Lyndiol 2,5
Etinilestradiol (30) Levonorgestrel (0,15) Microgynon, Ovoplex 30/150
Etinilestradiol (30) Desogestrel (0,15) Microdiol, Planum
Etinilestradiol (30) Gestodeno (0,075) Gynovin, Minulet
Combinados trifásicos, por vía oral
Etinilestradiol (30/40/30) Levonorgestrel (0,05/0,075/0,125) Triagynon, Triciclor
Etinilestradiol (30/40/30) Gestodeno (0,05/0,07/0,1) Trigynovin, Try Minulet
Combinado unimensual, IM
Estradiol (10) Dihidroxiprogesterona (150) Topasel
Unitario plurimensual, IM
— Medroxiprogesterona (150) Depo-Progevera
Administración poscoito, por vía oral
Etinilestradiol (100) Norgestrel (1,0) Eugynon (2 comp.)
solos o altas dosis de estrógenos (p. ej., 2-5 mg/día de etinilestradiol).
En la actualidad se prefiere la combinación
de 100 µg de etinilestradiol con 1 mg de norgestrel, administrada
dentro de las 72 horas poscoito, repitiendo las
mismas dosis 12 horas después.
2. Mecanismos de acción
Se admite de forma universal que la eficacia anticonceptiva
casi completa de los fármacos hormonales se
debe a su acción conjunta a todos los niveles: la función
hipotálamo-hipofisaria, la ovárica y la tubo-endometrio-vaginal.
Sin embargo, el grado o la intensidad con
que cada una de estas funciones resulta alterada varía con
cada preparado o forma de administración, de manera
que un preparado determinado puede modificar sobre
todo una de ellas y sólo secundariamente las demás (tabla
50-3). Los anticonceptivos combinados actúan fundamentalmente
en el hipotálamo y la hipófisis, donde inhiben
la secreción de gonadotropinas. El estrógeno inhibe
la liberación de FSH, suprimiendo así el crecimiento y el
desarrollo foliculares; estabiliza además el endometrio,
con lo que evita la aparición de hemorragias o manchados.
El gestágeno suprime la secreción de LH y su característico
pico a mitad del ciclo, impidiendo, por lo tanto,
la ovulación. Lógicamente se inhibe la secreción endógena
de estradiol y progesterona. El gestágeno, además,
produce un engrosamiento del moco cervical que
perturba la penetrabilidad y la motilidad de los espermatozoides.
De forma complementaria, el desequilibrio
hormonal provocado por el anticonceptivo altera el en-

dometrio, en el que ocasiona atrofia glandular y reacción
seudotemporal de la estroma, que impiden la anidación
del blastocisto, y modifica la motilidad de las trompas.
Los anticonceptivos orales que sólo contienen gestágenos
presentan un mecanismo de acción más complejo
y no siempre previsible, ya que, a su acción gestágena, se
pueden añadir acciones estrogénicas, antiestrogénicas y
androgénicas, con acciones a múltiples niveles: hipotálamo-hipofisario,
ovárico, uterocervical. A su vez, las
dosis y las vías de administración añaden nuevas variables.
En general, predomina la profunda modificación
que ejercen tanto sobre el endometrio, al que atrofian,
impidiendo la anidación del óvulo si es fecundado, como
sobre la secreción del moco cervical, según se ha expuesto
antes. Dosis pequeñas, como las que se emplean en la llamada
«minipíldora», inciden principalmente sobre el endometrio
y las trompas, sin inhibir la ovulación, por lo
que son menos seguras. En cambio, dosis altas, como las
que se utilizan con el acetato de medroxiprogesterona depot,
reducen los niveles de gonadotropinas y evitan sus
picos a mitad del ciclo; no afectan, en cambio, los niveles
endógenos de estradiol, que permanecen al nivel propio
de la fase folicular; el ovario, pues, no está inactivo del
todo, si bien no se aprecian folículos maduros ni cuerpos
lúteos. Con el enantato de noretisterona, en una primera
fase (30-40 días) puede inhibir la ovulación aunque los
folículos ováricos son todavía capaces de segregar estrógenos,
pero después se recupera la capacidad ovulatoria
y la acción anticonceptiva se empareja con la de la «minipíldora»,
con modificación de la secreción del cuello
uterino y modificación del endometrio.
En las formas poscoito se combina la acción antiimplantatoria
en endometrio con la modificación de la motilidad
tubárica.
3. Efectos farmacológicos, reacciones adversas
e interacciones
La consecuencia más evidente es la acción anticonceptiva.
Junto a ello, estos preparados tienen efectos beneficiosos:
regularizan las menstruaciones, alivian la dismenorrea
y el síndrome de tensión premenstrual, y suelen
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 887
Tabla 50-3. Mecanismos de acción anticonceptiva de las principales formas de anticoncepción hormonal
Efectos Influencia Inhibición
Inhibición Inhibición sobre transporte sobre de la formación
de la ovulación del factor cervical del huevo el endometrio de gestágenos
Forma combinada monofásica ++ + + + +
Forma combinada unimensual ++ + + + +
Forma combinada bifásica ++ – + (+) +
Gestágeno «minipíldora» (±) (±) + (+) (±)
Gestágeno depot plurimensual + ++ + ++ +
Gestágeno en cápsula de silicona – (+) + (+) –
Gestágeno a dosis altas en fase – – + + +
luteínica
Forma poscoito – – + (±) –
disminuir las pérdidas menstruales, por lo que protegen
contra la anemia ferropénica, disminuyen la incidencia
de adenomas benignos y de enfermedad fibroquística de
mama, reducen la incidencia de hiperplasia endometrial,
protegen contra el cáncer de endometrio y la endometritis,
reducen la incidencia de quistes foliculares benignos
y protegen contra el cáncer de ovario.
Puesto que las dosis son claramente suprafisiológicas,
producen numerosas modificaciones metabólicas, que,
en algunos casos, son graves. La mayoría de ellas al parecer
se debe a los estrógenos, por lo que se ha puesto especial
interés en: a) reducir al mínimo la dosis de estrógeno;
b) analizar las condiciones fisiopatológicas en las
que el estrógeno presenta mayor riesgo de originar complicaciones;
c) utilizar cada vez más los gestágenos sin actividad
androgénica, y d) incrementar la utilización de
otros métodos anticonceptivos. Con todo ello parece que
ha disminuido la incidencia de complicaciones graves.
Las reacciones más frecuentes, aunque menos graves,
son náuseas, que a veces llegan a vómitos, cefaleas, molestias
de mama, mareo o aturdimiento, aumento de peso
y manchados irregulares; en general, estos síntomas desaparecen
tras las primeras administraciones.
Los estudios sobre efectos adversos mejor conocidos
se refieren a los anticonceptivos de primera generación,
que utilizaban dosis altas de estrógenos y gestágenos con
efectos androgénicos. En la actualidad, las dosis de estrógenos
son mucho más bajas y los gestágenos carecen
de efectos androgénicos o incluso tienen efectos antiandrogénicos,
por lo que las complicaciones reales de los
anticonceptivos actuales probablemente son mucho menores
que las de los anteriores.
3.1. Complicaciones cardiovasculares
Pueden tomar la forma de trombosis coronaria con infarto
de miocardio, enfermedad tromboembólica venosa
y arterial, accidentes cerebrovasculares agudos e hipertensión.
Los anticonceptivos elevan 2-3 veces el riesgo relativo
de que aparezca enfermedad isquémica del miocardio;
este riesgo aumenta con la edad, con el tabaco y con otras

888 Farmacología humana
complicaciones, como la diabetes y la hiperlipoproteinemia;
por ello se aconseja no utilizar los anticonceptivos
hormonales en mujeres mayores de 40 años o de 35
si son fumadoras. El mecanismo puede residir en el aumento
de las LDL y VLDL provocado por el estrógeno
en dosis iguales o mayores de 50 µg, pero es posible que
también influyan las modificaciones en las HDL, como
se explica en el capítulo 55. En este sentido, los gestágenos
ocasionan cambios variables de aumento o disminución
de HDL que puede contribuir a la acción vascular.
Aumenta la incidencia de tromboembolia venosa y arterial,
si bien ha disminuido al reducir la dosis de estrógenos.
Parece que se debe a varios factores: proliferación
endotelial, reducción del flujo venoso, aumento de factores
de la coagulación y cambios en la actividad plaquetaria.
El riesgo relativo de accidentes cerebrovasculares, incluida
la hemorragia subaracnoidea, está también aumentado
en particular en mujeres de edad avanzada, fumadoras
y con hipertensión. El riesgo guarda relación con la
dosis de estrógeno y, probablemente, con la de progesterona.
La hipertensión clínicamente manifiesta (> 140 mm Hg
de presión sistólica y > 90 mm Hg de diastólica) aparece
con un riesgo relativo de 2,6 en mujeres que toman anticonceptivos.
Parece que guarda relación con la dosis de
gestágeno y el riesgo aumenta con la edad. El mecanismo
puede deberse a la acción sobre el mecanismo renina-angiotensina-aldosterona,
al aumentar la síntesis del sustrato
angiotensinógeno.
3.2. Intolerancia a los carbohidratos
En algunas mujeres aparece intolerancia a la glucosa,
observándose aumento de los niveles de glucosa e insulina
en plasma después de una sobrecarga, lo que sugiere
la aparición de cierto grado de resistencia a la insulina;
de hecho se ha apreciado una reducción en el número de
receptores insulínicos en algunos sistemas celulares. Esta
alteración puede deberse a la progesterona, ya que se observa
también con anticonceptivos gestágenos.
3.3. Desarrollo de tumores
Puesto que hay tumores hormono-dependientes, estos
fármacos están contraindicados en los casos en que
aparecen o existen sospechas pendientes de confirmación.
En cuanto a la posibilidad de que ellos mismos
promuevan su aparición, no existen conclusiones definitivas.
Cuando se administran en asociación al parecer
no aumentan el riesgo de aparición de cáncer de mama,
endometrio y ovario; por el contrario, muchos informes
muestran una reducción del riesgo. Pueden favorecer el
desarrollo, por otra parte muy infrecuente, de ciertos tumores
hepáticos que, aunque benignos, originan fuertes
hemorragias.
3.4. Otras reacciones
Pueden incrementar la concentración de colesterol en
la bilis y provocar colelitiasis; en ocasiones reducen la absorción
de folatos. Algunas pacientes muestran cierta resistencia
a la ovulación espontánea, una vez interrumpida
la administración; puede ser necesario utilizar clomifeno,
gonadotropinas o bromocriptina si hay hiperprolactinemia.
El 5 % presenta depresión y trastornos psíquicos
que mejoran con 40-50 mg/día de piridoxina.
La ingestión de anticonceptivos en caso de embarazo
puede ocasionar teratogenia en forma de virilización,
criptorquidia o deformación de extremidades.
3.5. Interacciones
a) De carácter farmacocinético. Dada la tendencia a
reducir al máximo la dosis de estrógeno para evitar sus
complicaciones, aumenta el riesgo de que una interacción
que disminuya el nivel plasmático reste eficacia al producto.
La biodisponibilidad de los productos orales es
muy variable de una persona a otra, debido a la abundante
metabolización en el intestino y el hígado; esta variabilidad
se traduce en la individualidad con que se pueden
presentar las interacciones.
La vitamina C facilita la absorción de los estrógenos
al competir con ellos en reacciones de conjugación a nivel
intestinal. En general incrementan la metabolización
de los estrógenos por fenómenos de inducción y reducen
su concentración: la rifampicina, el fenobarbital, la
primidona, la fenitoína y la carbamazepina. La modificación
de la flora intestinal con antibióticos puede repercutir
sobre los fenómenos de hidrólisis de glucurónido
y sulfato de etinilestradiol, alterando la circulación
enterohepática y reduciendo sus niveles plasmáticos; la
relevancia de este fenómeno en la clínica anticonceptiva
es discutible.
Los anticonceptivos orales pueden inhibir el metabolismo
oxidativo de los antidepresivos tricíclicos, algunos
b-bloqueantes, el diazepam y la cafeína, y aumentar la
conjugación con glucurónido del oxazepam y el lorazepam.
b) De carácter farmacodinámico. Las modificaciones
metabólicas explicadas anteriormente pueden alterar la
acción farmacológica de los fármacos anticoagulantes,
hipoglucemiantes, diuréticos y antihipertensores.
B. OTROS ANTICONCEPTIVOS
FEMENINOS
1. Análogos de la GnRH
Como se explica en el capítulo 49 (v. II, B, 3), modificaciones
de la molécula de GnRH originan sustancias que
se comportan como antagonistas y como agonistas. La acción
mantenida de los agonistas llega a desensibilizar los

eceptores de GnRH, tanto hipofisarios como gonadales,
provocando así inhibición de la liberación de gonadotropinas
e, incluso, interfiriendo en la acción de éstas sobre
la esteroidogénesis gonadal. Se comprende, pues, que
puedan presentar actividad anticonceptiva.
Los fármacos ensayados en la clínica humana pertenecen
al grupo de los agonistas (superagonistas). Su eficacia
en la práctica, sin embargo, es muy limitada, como se
explica en el capítulo 49 (v. II, B, 6).
2. Antagonistas de la progesterona
Se ha demostrado la eficacia de la mifepristona (v. VI),
administrada una vez al mes hacia el final de la fase
lútea. Su posible acción luteolítica, anteriormente comentada,
y la acción antigestágena manifestada sobre el
endometrio provocan una clara incapacidad para que
el cigoto pueda anidar en el útero, por lo que su acción
se convierte en abortiva.
3. Gestágeno incorporado en dispositivos
intrauterinos
Los dispositivos intrauterinos ocasionan una respuesta
inflamatoria del endometrio que impide la implantación
del óvulo ya fecundado; a ello se suma la acción fagocítica
de células plasmáticas y macrófagos capaces de fagocitar
el blastocisto y los espermatozoides. La adición
de gestágenos al dispositivo intrauterino interfiere en la
adecuada respuesta hormonal del endometrio, incrementando
así la inviabilidad de la posible concepción. En el
caso de que se incluya cobre, este producto favorece la
respuesta inflamatoria.
Entre las reacciones adversas más frecuentes destacan:
hemorragias, dolor, infección pélvica, obstrucción tubárica
y, en caso de embarazo por fallo del sistema (1,5-4%),
aborto espontáneo. Posibles causas de hemorragia pueden
ser: aumento de actividad fibrinolítica, alteración de
los vasos o aumento de la actividad de los mastocitos
con liberación local de heparina. La adición de gestágenos
puede reducir el riesgo de hemorragias. En cuanto a
las infecciones pélvicas, su frecuencia es 4,5 veces mayor
que en mujeres que toman anticonceptivos orales; los
gérmenes responsables suelen ser: Neisseria gonorrhoeae,
clamidias, Escherichia coli, Bacteroides, Peptostreptococcus
y, raramente, Actinomyces. También se pueden usar
anillos intravaginales que liberan gestágenos solos o asociados,
que pueden extraerse sin riesgo antes del coito,
aunque este método es el menos seguro de los hormonales.
4. Agentes espermicidas
Se utilizan solos o incorporados a diafragmas vaginales.
Los más utilizados son el nonoxinol-9 (nonilfenoxipolioxietilén-etanol),
el cloruro de benzalconio y otros
agentes surfactantes o iónicos. Los espermicidas pene-
50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 889
tran la membrana lipoproteica del espermatozoide, aumentan
su permeabilidad y provocan pérdida irreversible
de su motilidad. Disminuyen la incidencia de infecciones
vaginales. Pueden ocasionar reacciones alérgicas
locales e irritación. Se ha descrito un ligero aumento del
riesgo de anomalías congénitas, pero este extremo está
sin confirmar.
X. ANTICONCEPTIVOS MASCULINOS
1. Fármacos con acción hormonal
La administración de testosterona exógena suprime la
secreción de gonadotropinas en el hombre e inhibe la espermatogénesis;
al mismo tiempo, contrarresta la inhibición
de la secreción de testosterona endógena, evitándose
así la pérdida de la libido y de la potencia. La acción anticonceptiva
requiere una inhibición completa de la espermatogénesis:
azoospermia; hasta el momento, esto no
se consigue en todos los casos. Se utiliza el enantato de
testosterona, en dosis de 200 mg IM a la semana, o dosis
equivalentes de buciclato (600 mg/12 semanas) que no alteran
la libido ni la potencia, aumentan el peso, favorecen
el desarrollo de acné y aumentan los niveles de estradiol
que, en ocasiones, pueden producir ginecomastia. También
se utiliza la asociación del enantato de testosterona
(200-500 mg) con el gestágeno acetato de medroxiprogesterona
(150-200 mg), en inyección mensual. Esta
asociación puede producir acné, ginecomastia, aumento
de peso y reducción de la libido. La eficacia de estos métodos
para alcanzar azoospermia es de alrededor del 50%.
Los análogos superagonistas de GnRH, aunque eficaces
para reducir la secreción de testosterona (v. cap. 49,
II, B, 6), no consiguen inhibir adecuadamente la espermatogénesis.
2. Fármacos no hormonales
El gossypol es un naftalfenol que se encuentra en la
planta de algodón y actúa sobre los tubos seminíferos.
Administrado a la dosis de 20 mg durante 60 días, produce
reducción del número total de espermatocitos (pero
no azoospermia) y pérdida de la motilidad; una vez conseguida
la reducción de espermatozoides, se puede disminuir
la dosis. La acción es reversible al cabo de un año
de tratamiento, pero puede no serlo después de 2-3 años,
lo que limita su uso práctico. Produce fatiga, pérdida de
la libido, reducción de apetito e hipopotasemia, que al parecer
alcanza casi el 5 % de los tratados debido a la pérdida
renal de potasio.
Otros fármacos en fase de ensayo son los ácidos indazolcarboxílicos,
como la lonidamina, que afectan el epitelio
germinal del testículo de manera selectiva.
Los métodos de inmunización pasivos, en forma de
anticuerpos específicos desarrollados frente a la FSH o
frente a diversos componentes del testículo o del propio

890 Farmacología humana
espermatozoide, presentan dificultades de diverso tipo en
la práctica, por lo que resultan pocos útiles en el momento
actual.
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