Anticonvulsivantes en la terapéutica de la impulsividad - Uniad

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S. Ros Montalbán, et al. se manifiesta por una ausencia de respuestas agresivas, sobre todo con la extirpación conjunta de la corteza del lóbulo temporal periamigdalino (síndrome de Klüver-Bucy) 20 . Paralelamente, la estimulación de la región basolateral se caracteriza por agresividad no planificada 21 . La amígdala se encuentra en contacto con las regiones encefálicas que intervienen en los procesos de regulación endocrina, autonómica y respuesta motora, lo que permite regular las conductas afectivas inmediatas y sus lesiones dan lugar a toma de decisiones alteradas y modulación compleja de conductas agresivas e impulsivas. El papel de la corteza prefrontal es fundamentalmente inhibidor conductual. Las lesiones de la corteza prefrontal orbitaria se han relacionado con dificultad en la inhibición de los impulsos y un descenso en la capacidad de valoración de las consecuencias de los actos 22 . En epilepsias con lesiones de este área se han observado alucinaciones visuales de contenido violento y conductas agresivas. El área tegmental ventral del mesencéfalo junto con la sustancia negra representan la mayor concentración de dopamina del encéfalo. Esta región junto con el NACC podría Fascículo uncinado Corteza prefrontal Anticonvulsivantes en la terapéutica de la impulsividad Amígdala estar implicada en la inhibición de conductas emocionales y agresivas 23 . Por último algunos modelos animales lesionales y de manipulación farmacológica de neurotransmisores han correlacionado conductas impulsivas con una disminución de la neurotransmisión serotoninérgica 24 ; las neuronas que contienen serotonina se encuentran en todo tronco cerebral formando núcleos definidos, que en su conjunto se denominan núcleos del rafe (fig. 1). Genética Actas Esp Psiquiatr 2008;36(Suppl. 3):46-62 Como tantas otras características complejas en el ser humano, la impulsividad o la agresividad, en su amplia manifestación fenotípica, son el resultado de interacciones aditivas y no aditivas entre variabilidad genética e influencia ambiental. Los estudios de gemelos y de familias son contradictorios respecto al papel que desempeñan los genes en la agresividad humana, y más coherentes, sin embargo, respecto a la importancia de los factores hereditarios en el control de la impulsividad. A este respecto un trabajo basado en la comparación de muestras de gemelos monozigóticos criados conjunta o separadamente ha estimado que la Corteza prefrontal Núcleo accumbens Área tegmental ventral Amígdala Núcleo del rafe magno Núcleo accumbeus Ganglios basales (caudado/putamen, globo pálido) Fascículo telencefálico Área tegmental ventral Núcleo del rafe Neurotransmisores Glutamato Ácido γ-aminobutírico Acetilcolina Dopamina Serotonina Endorfinas Otros neuropéptidos Figura 1 Localización anatómica de las regiones encefálicas relacionadas con la conducta impulsiva y las conexiones que reciben. De García Ribas G. Neuroanatomía de la impulsividad en impulsividad. En: Ros S, Peris MD, Gracia R, editores. Barcelona: Ars Médica, 2004. 51
S. Ros Montalbán, et al. Anticonvulsivantes en la terapéutica de la impulsividad heredabilidad para la impulsividad se situaría en torno al 45%, siendo la influencia del ambiente compartido por ambos gemelos en la familia muy pequeño para este rasgo 25 . Influenciados por genotipos, y en menor medida por factores ambientales, los comportamientos mediados por serotonina pueden ser expresados de manera diversa y pueden fluctuar en rangos que van desde grados bajos de impulsividad, hostilidad o irritabilidad a niveles elevados y sostenidos que se asocian a trastornos psicopatológicos de diferente naturaleza 26 . Diversos estudios 27 han demostrado la existencia de una asociación entre el alelo S de la región polimórfica del gen del transportador de la 5-HT (5HTTLPR) y el neuroticismo, rasgo ligado a la ansiedad, hostilidad y depresión. Los individuos con una o dos copias de la variante corta del alelo (grupo S) presentaban mayores niveles de neuroticismo que los individuos homozigóticos para el genotipo largo (grupo L). Los individuos con el genotipo 5HTTLPR-S también presentaban menor «agradabilidad», una dimensión que refleja un amplio espectro de rasgos, desde la cooperación a la agresividad. Estos hallazgos muestran que el 5HTTLPR influye en el neuroticismo y la agradabilidad, rasgos de emocionalidad negativa relacionados con la hostilidad y la agresividad. Por otra parte, estudios efectuados en ratones sin el gen que codifica el receptor 5-HT 1B (knockout) constituyen un buen modelo animal para el estudio de la impulsividad y agresividad, ya que muestran ataques más rápidos, intensos y frecuentes y consumen de forma autoadministrada más cantidad de cocaína y de alcohol 28 . En un estudio reciente realizado en 107 hombres y 28 mujeres con criterios de dependencia de alcohol y subdivididos según el grado de impulsividad determinado mediante la escala de Barratt, se demostró una asociación significativa entre el alelo 1438 A del receptor 5-HT 2A y la existencia de mayor grado de impulsividad, independiente de la presencia de un diagnóstico comórbido de trastorno límite o antisocial de la personalidad 29 . Por otra parte, los hombres con una mayor puntuación en escalas de agresividad e irritabilidad parecen ser homozigóticos para el alelo L (LL) de la enzima triptófano hidroxilasa en comparación con los genotipos UU y UL 30 . Variantes genéticas en las zonas promotoras serían potencialmente moduladoras de la expresión de los genes involucrados tanto en la síntesis de serotonina (triptofanohidroxilasa, TPH) como en receptores presinápticos y postsinápticos y, en definitiva, de la capacidad de disponibilidad de serotonina por parte del individuo en situaciones basales o en circunstancias específicas de estrés. El gen de la monoaminooxidasa A (MAOA) constituye quizás el ejemplo más paradigmático de cómo una mutación puntual puede afectar a la conducta del ser humano. En 1993 el grupo de Brunner 31 identificó la mutación C936T, localizada en el gen de la MAOA, y en su posible relación con trastornos psicopáticos de la personalidad, alcoholismo, juego patológico y síndrome de Tourette. En cuanto al sistema dopaminérgico, desde el punto de vista genético uno de los receptores mejor estudiado y más relacionado con la adicción es el DRD2; la ausencia o disminución de este tipo de receptores implicaría un aumento del riesgo individual para múltiples comportamientos adictivos, impulsivos y violentos 32 . Por otro lado, y en relación a la personalidad buscadora de sensaciones, el gen que parece desempeñar un papel más determinante es el gen del receptor de la dopamina D 4 33 . Neuroquímica 52 Actas Esp Psiquiatr 2008;36(Suppl. 3):46-62 Varios neurotransmisores han sido implicados en las bases bioquímicas de la impulsividad, serotonina, noradrenalina, dopamina y más recientemente ácido γ-aminobutírico (GABA) y glutamato. Los estudios realizados en humanos parecen indicar la existencia de una disfunción serotoninérgica, tanto en los déficits del control de impulsos como en el comportamiento agresivo. Se han observado niveles reducidos de serotonina en pacientes psiquiátricos agresivos, en víctimas de suicidio violento, en pirómanos impulsivos, en jugadores patológicos y en delincuentes violentos 34 . Se han descrito bajas concentraciones de 5HIAA en pacientes con conductas autoagresivas y heteroagresivas 35 ; en grupos clínicos diferentes, no necesariamente depresivos, con conductas violentas 36 ; en trastornos de personalidad y adicción a alcohol y drogas 37 , y en trastornos límite de personalidad con conducta suicida recurrente 38 . Stanley 39 en un grupo de 64 pacientes con diferentes diagnósticos psiquiátricos subdivididos en impulsivos/agresivos o no observa menor concentración de 5HIAA en líquido cefalorraquídeo (LCR) en el subgrupo impulsivo. Existen datos sobre la implicación de los receptores 5HT 1A , 5HT 1B y 5HT 2 en la conducta impulsiva. Así, los agonistas 5HT 1A inhiben el comportamiento agresivo en modelos animales 40 . En estudios post mortem en suicidios violentos se ha descrito un aumento de la densidad de receptores postsinápticos 5HT 1A y 5HT 2A en áreas corticoventrales de la corteza prefrontal. Algunos modelos sugieren que el agonismo 5HT 1A disminuye la impulsividad, mientras que el 5HT 2 la aumenta. Mann 41 y Coccaro 42 observan que los rasgos impulsivos se correlacionan inversamente con el número de lugares de recaptación de serotonina marcados con 3H-paroxetina en plaquetas. Los estudios neuroendocrinos con estimulación han observado una disminución de la respuesta de la prolactina a la estimulación con fenfluramina en el trastorno de la personalidad 43,44 y una disminución de la prolactina a la estimulación con fenfluramina 45 , al MCPP 46 y a la buspirona 47 en pacientes impulsivos agresivos.
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