Trastornos del Aparato Digestivo (III) Trastornos del ... - Gador SA

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Trastornos del Aparato Digestivo (III) Trastornos del ... - Gador SA

Colección

Acontecimientos Terapéuticos

Serie

Trastornos del

Aparato Digestivo (III)

Eficacia del Tratamiento a Demanda con Pantoprazol para el Control

a Largo Plazo de los Síntomas de Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

University Hospital of Witten-Herdecke, Hagen

y otros centros participantes; Alemania. Pág. 3

Analizan la Seguridad y la Eficacia del Pantoprazol en Adolescentes

con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

Children’s Hospital of The King’s Daughter, Norfolk;

Children’s Hospital of Buffalo, Buffalo; Wyeth Research, Collegeville

y otros centros participantes; EE.UU. Pág. 6

Nuevos Fármacos para los Trastornos de la Motilidad Gastrointestinal

Washington University School of Medicine, St Louis, EE.UU.

y otros centros participantes Pág. 8

La Preparación para Colonoscopia de Fosfato de Sodio es más Eficaz

y Mejor Tolerada que la de Polietilenglicol Combinada con Bisacodyl

St George Hospital, Sydney, Australia. Pág. 11

Comparan la Eficacia del Pantoprazol y del Esomeprazol

en Pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

Hanover, Winsen, Constance, Alemania. Pág. 12

ATSociedad

Iberoamericana

de Información Científica

Joan Miró «Nature morte au vieux soulier», óleo sobre tela, 1937.


Acontecimientos Terapéuticos, Trastornos del Aparato Digestivo (III)

Eficacia del Tratamiento a Demanda con Pantoprazol

para el Control a Largo Plazo de los Síntomas

de Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo

Pantoprazole On-Demand Effectively Treats Symptoms in Patients

with Gastro-Oesophageal Reflux Disease

de los autores

Scholten T, Teutsch I, Bohuschke M, Gatz G

integrantes del

University Hospital of Witten-Herdecke, Hagen

y otros centros participantes; Alemania

El artículo original, compuesto por 10 páginas, fue editado por

Clinical Drug Investigation

27(4):287-296, 2007

La terapia a demanda con 20 mg de pantoprazol o esomeprazol

constituye una estrategia terapéutica eficaz para el manejo a largo plazo

de la enfermedad por reflujo gastroesofágico leve y no erosiva

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es un trastorno

crónico cuyos síntomas comprenden pirosis, regurgitación

de ácido y dolor al tragar. La pirosis aparece en aproximadamente

el 20% a 40% de los adultos. Los síntomas varían en

gravedad y frecuencia, pero presentan correlación significativa

con el pH del material de reflujo. No obstante, la mayoría de los

pacientes con síntomas de ERGE no tiene pruebas endoscópicas

de esofagitis. Además, en los pacientes con endoscopia negativa,

la gravedad de los síntomas es similar a la de aquellos con

enfermedad erosiva.

La naturaleza crónica con recaídas de la ERGE tiene un impacto

negativo sobre la calidad de vida. La gravedad de los síntomas se

correlaciona de manera estrecha con esa calidad, independientemente

de la presencia o ausencia de esofagitis. La recaída de los

síntomas es muy frecuente luego de la interrupción del tratamiento

en los pacientes con ERGE erosiva o con endoscopia negativa.

Aproximadamente el 75%, cualquiera sean los hallazgos

endoscópicos, presentará recaída dentro de los 6 meses de interrupción

de la terapia con inhibidores del ácido. Por lo tanto, el

alivio de los síntomas y la prevención de la recaída son las metas

principales del tratamiento para la mayoría de los pacientes con

ERGE, mientras que la curación constituye un objetivo importante

en los pacientes con esofagitis erosiva o complicaciones.

La terapia con inhibidores de la bomba de protones (IBP) es

superior a las medicaciones alternativas en los pacientes con

síntomas de ERGE. Los IBP atraviesan la membrana de las células

secretoras de ácido de la mucosa gástrica y forman, en los

canalículos, uniones disulfuro covalentes con residuos cisteína

en la subunidad α de la H+K+ATPasa. Los IBP son los fármacos

más eficaces para alcanzar la resolución de los síntomas, la curación

de la esofagitis y la prevención de la recaída.

En muchos pacientes con síntomas leves e infrecuentes, la

terapia a demanda ofrece una estrategia razonable para el tratamiento

a largo plazo. En los pacientes con ERGE leve es común

el empleo de IBP sólo en presencia de síntomas. Por ejemplo,

la terapia a demanda con 20 mg de pantoprazol es eficaz

en los pacientes con ERGE sintomática o esofagitis leve y la terapia

más eficaz probablemente sea la más costosa. El tratamiento

inicial con IBP seguido de estos agentes a demanda parece

ser la estrategia más costo-eficaz para el tratamiento a largo

plazo de la ERGE leve a grave.

3

Los autores realizaron un estudio piloto y multicéntrico para

investigar el patrón sintomático en pacientes con ERGE leve en

tratamiento prolongado (24 semanas) con terapia a demanda.

Además, compararon la intensidad y la duración promedio de

los síntomas en pacientes con enfermedad no erosiva y con reflujo

leve durante 6 meses de tratamiento a demanda con 20 mg

de pantoprazol o igual dosis de esomeprazol.

Materiales y métodos

El estudio fue realizado en 21 centros de Alemania. Los participantes

fueron hombres y mujeres ≥ 18 años con enfermedad

por reflujo con endoscopia negativa (ERGE-EN) o esofagitis por

reflujo grado A o B confirmada por endoscopia (basada en la

clasificación de Los Angeles [LA]). Los participantes debían presentar

pirosis de intensidad al menos moderada durante un mínimo

de 3 días consecutivos durante la semana anterior a la

inclusión. También debían mostrar antecedentes de episodios

frecuentes de síntomas de ERGE en los 3 meses previos.

Fueron excluidos los individuos con signos que indicaran otras

enfermedades gastrointestinales (GI), como ERGE grados C y D,

esófago de Barrett, úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison,

complicaciones de úlcera o estenosis pilórica. También fueron

excluidos aquellos con antecedentes quirúrgicos GI (excepto

apendicectomía, colecistectomía o polipectomía), aquellos que

requerían terapia de erradicación de Helicobacter pylori y las

embarazadas.

No se permitieron fármacos adicionales (IBP, bloqueantes H 2 ,

sucralfato o procinéticos) para el tratamiento de molestias GI o

consumo de IBP en combinación con antibacterianos para la

erradicación de H. pylori antes o durante el estudio. No se admitieron

medicaciones con absorción dependiente de pH, como el

ketoconazol. Tampoco se permitió la administración regular de

corticoides sistémicos, inhibidores de la ciclooxigenasa 2 o antiinflamatorios

no esteroides (> 3 días consecutivos durante los

28 días previos), con la excepción del consumo regular de aspirina

hasta 150 mg/día. La terapia con antiácidos se autorizó durante

la fase a largo plazo del estudio (FLP) como tratamiento de

rescate.

Durante la fase abierta aguda, los participantes recibieron

20 mg/día de pantoprazol durante 28 días. Posteriormente, aquellos

sin pirosis (alivio de la pirosis luego de la fase aguda durante


Sociedad Iberoamericana de Información Científica

al menos 3 días consecutivos antes del inicio de la FLP) fueron

asignados al azar a tratamiento a demanda con 20 mg de pantoprazol

o esomeprazol durante 6 meses más. Durante la FLP, el

diseño del estudio fue aleatorizado y a doble ciego. Los pacientes

debían tomar la medicación asignada (pantoprazol o esomeprazol)

en caso de síntomas. Se permitió un máximo de un

comprimido por día. En caso de control insuficiente de los síntomas,

se autorizó un máximo de 8 comprimidos de magaldrato

diarios.

Cada paciente tenía programadas 4 visitas. En la visita inicial

(V0 en día 0) se realizó examen físico y análisis de sangre y se

determinó la presencia de síntomas GI. Además, se efectuó una

endoscopia para determinar la gravedad de la esofagitis, con

toma de biopsias para investigar infección por H. pylori. La segunda

visita fue programada para el día 28 (V1). En ella se interrogó

sobre síntomas GI y eventos adversos (EA). Los pacientes

que no informaron síntomas fueron incluidos en la FLP y asignados

al azar a uno de los grupos de tratamiento. Las visitas tercera

y cuarta (V2 y V3) fueron programadas para las semanas 12 y

24, respectivamente, luego del ingreso en la FLP. En ambas, el

investigador registró los síntomas GI y EA. En la última visita (V3)

se realizó examen físico y análisis de laboratorio.

Durante el período de tratamiento a demanda, los pacientes

completaron un diario para registrar la aparición e intensidad de

los síntomas de pirosis, regurgitación de ácido o dolor al tragar

en un diario de acuerdo con una escala de 4 puntos (0 ausente,

1 leve, 2 moderado y 3 grave). También se documentaron el

estado general y el consumo de medicación.

Durante la endoscopia inicial, los investigadores determinaron

el grado de ERGE de acuerdo con la clasificación de LA. Para

evaluar la infección por H. pylori, se tomaron al menos 4 biopsias

–2 del cuerpo y 2 del antro– y se determinó la infección

mediante una prueba rápida de ureasa. También se evaluó la

intensidad de los síntomas GI, pirosis, regurgitación de ácido y

dolor epigástrico en una escala de 4 puntos. La inclusión o la

exclusión de la FLP dependieron de esta evaluación. Sólo los

pacientes sin pirosis en los últimos 3 días, antes de la visita luego

de 4 semanas de tratamiento, fueron asignados al azar a los

grupos de tratamiento a demanda.

El alivio de los síntomas al final de la fase aguda fue definido

por la ausencia de síntomas en el diario durante al menos 3 días

consecutivos antes de la primera visita de seguimiento. Los análisis

de los parámetros de eficacia se realizaron en las 2 poblaciones:

la población por intención de tratar (ITT [intention-to-treat])

y la población por protocolo (PP). La primera comprendió a todos

los pacientes que presentaron alivio de la pirosis luego de la

fase aguda, mientras que la segunda abarcó a todos los sujetos

que finalizaron el estudio de acuerdo con el protocolo o por EA

relacionados con los fármacos en estudio.

Resultados

Un total de 236 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión

para el estudio; de éstos, 36 no ingresaron en la FLP, 9

abandonaron en forma prematura, 1 fue incluido en la FLP por

error y fue retirado del análisis y 27 fueron excluidos del estudio

al final de la fase aguda. En 20 de estos 27 pacientes no se logró

el alivio de la pirosis, mientras que 8 comunicaron otras razones

para la interrupción.

Un total de 46 pacientes de los 199 incluidos en la población

ITT no cumplieron con el protocolo de estudio (n = 17) o lo

terminaron en forma prematura sin relación aparente con la medicación

(n = 29). Por lo tanto, la población PP comprendió 153

pacientes, incluidos 9 que fueron retirados por un EA relacionado

con la medicación (n = 2) o por ausencia de eficacia (n = 7).

Los grupos de pantoprazol y esomeprazol presentaron características

demográficas similares. De acuerdo con la prueba rápida

de ureasa, el 83.9% y 16.1% de los pacientes mostraron

resultados negativos y positivos para H. pylori.

4

En la población ITT del grupo de pantoprazol, 60.6% de los

pacientes presentaban ERGE grado A, 34.3% grado B y 5.1%

no mostraron lesiones erosivas al inicio, mientras que en la población

ITT del grupo de esomeprazol, 58% de los pacientes

presentaban ERGE grado A, 33% grado B y 9%, ERGE-NE. En

ambos grupos, las 3 enfermedades concomitantes/previas más

frecuentes fueron –para pantoprazol y esomeprazol, respectivamente–

hipertensión esencial (19%/27%), otras cirugías previas

(13%/12%) y trastornos del metabolismo de las lipoproteínas y

otras dislipidemias (12%/11%).

Luego de 4 semanas de tratamiento regular con 20 mg/día

de pantoprazol durante la fase aguda, 87.3% de los pacientes

lograron alivio de la pirosis, 74.1% alivio del dolor epigástrico y

80.8%, alivio de la regurgitación de ácido. El 74.2% de los pacientes

obtuvo el alivio de los 3 síntomas asociados con la ERGE.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas

respecto del alivio de los síntomas entre pacientes positivos y

negativos para H. pylori.

Las intensidades promedio de la pirosis fueron significativamente

diferentes entre los grupos de pantoprazol y esomeprazol

durante los 6 meses del tratamiento a demanda. En la población

ITT, la intensidad media de la pirosis fue de 1.32 en el

grupo de esomeprazol en comparación con 1.12 en el grupo de

pantoprazol (p = 0.012). Las intensidades medias de la regurgitación

de ácido y del dolor al tragar fueron similares en ambos

grupos. Cuando se combinaron los puntajes de síntomas para

pirosis, regurgitación de ácido y dolor al tragar, la intensidad

media del puntaje total resultó numéricamente diferente entre

los grupos (1.72 para pantoprazol y 1.99 para esomeprazol,

población ITT). No hubo diferencia significativa entre ambos grupos

respecto de la duración de los síntomas y del número de

intervalo entre ellos.

En la población PP, los pacientes tratados con pantoprazol

tomaron un promedio de 52.6 comprimidos (0.31 comprimidos/día)

y los pacientes de esomeprazol, 59.9 comprimidos

(0.36 comprimidos/día). Los pacientes en el grupo de pantoprazol

tomaron un promedio de 52.7 comprimidos de magaldrato

(0.31 comprimidos/día) y los del grupo de esomeprazol, un promedio

de 38 comprimidos (0.23comprimidos/día). No hubo diferencias

significativas respecto del consumo de fármacos y de

la medicación de rescate. Los resultados para la población ITT

fueron similares.

Los EA más frecuentes durante la fase aguda fueron dispepsia,

gripe, flebitis y trastornos del sueño, cada uno en

0.8% de los pacientes. En la FLP, los EA más habituales fueron

bronquitis (6%), dolor de espalda (2.5%), diarrea y eccema

(cada uno en 1.5% de los pacientes), depresión, enterocolitis,

migraña, artrosis, bronquitis, tonsilitis y venas varicosas

(1% cada uno). Un paciente abandonó el estudio en forma

prematura debido a un EA durante la fase aguda y 5 pacientes,

durante la FLP.

Discusión

En la mayoría de los casos, la terapia a demanda con IBP es

eficaz y puede reducir los costos en forma sustancial. El pantoprazol

y el esomeprazol demostraron similar eficacia para curar

las lesiones esofágicas y aliviar los síntomas de la ERGE. Sin

embargo, el tratamiento con pantoprazol se asoció con un alivio

inicial significativamente más rápido de los síntomas diurnos

y nocturnos de ERGE. En el presente estudio, luego de

20 mg/día de pantoprazol durante 4 semanas (fase aguda), la

mayoría de los pacientes presentó alivio de los síntomas de

ERGE. El 87.3% logró el alivio de la pirosis y el 74.2%, de los 3

síntomas.

Durante la FLP, la intensidad media de la pirosis fue significativamente

inferior en el grupo de pantoprazol respecto del grupo

de esomeprazol. Probablemente la pirosis es el síntoma de

reflujo descrito con mayor asiduidad y su gravedad y frecuencia


son determinantes independientes importantes de la satisfacción

del paciente con el tratamiento.

Las intensidades promedio de los síntomas de pirosis, regurgitación

de ácido y dolor al tragar fueron similares entre ambos

grupos, aunque se observó una diferencia numérica (1.72 pantoprazol

frente a 1.99 esomeprazol, población ITT). Esto concuerda

con estudios previos, que mostraron que tanto el pantoprazol

como el esomeprazol como terapia a demanda son eficaces

para controlar los síntomas de ERGE.

Para controlar los síntomas durante la fase a demanda, los

pacientes en el grupo de pantoprazol tomaron un comprimido

de pantoprazol y uno de magaldrato cada 3.2 días. Los pacientes

en el grupo de esomeprazol tomaron un comprimido cada

2.8 días y uno de magaldrato cada 4.4 días.

Acontecimientos Terapéuticos, Trastornos del Aparato Digestivo (III)

5

Se observó un número similar de pacientes con EA en ambos

grupos durante la fase a demanda. En todo el período, el 25%

de los pacientes experimentaron un EA.

Conclusión

La terapia a demanda con IBP es una estrategia simple y eficaz

para el manejo a largo plazo de la ERGE leve. Los tratamientos

a demanda con 20 mg de pantoprazol e igual dosis de esomeprazol

resultaron similarmente eficaces respecto del alivio de

los síntomas de ERGE. No obstante, la intensidad de la carga de

los síntomas de pirosis fue significativamente inferior en el grupo

de tratamiento a demanda con pantoprazol frente a esomeprazol.

Ambos tratamientos fueron bien tolerados, con buen

perfil de seguridad.

Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2008

www.siicsalud.com


Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Analizan la Seguridad y la Eficacia del Pantoprazol

en Adolescentes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo

Multicenter, Randomized, Double-Blind Study Comparing 20 and 40 mg of Pantoprazole for Symptom

Relief in Adolescents (12 to 16 Years of Age) with Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)

de los autores

Tsou VM, Baker R, Comer GM y colaboradores

integrantes del

Children’s Hospital of The King’s Daughter, Norfolk; Children’s Hospital of Buffalo, Buffalo;

Wyeth Research, Collegeville y otros centros participantes; EE.UU.

El artículo original, compuesto por 9 páginas, fue editado por

Clinical Pediatrics

45(8):741-749, Oct 2006

El empleo de dosis de 20 mg o de 40 mg de pantoprazol representa

un recurso seguro y eficaz para la reducción de la sintomatología asociada

con la enfermedad por reflujo gastroesofágico en adolescentes

de entre 12 y 16 años.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es un problema

pediátrico relativamente frecuente que aparece en la infancia

hasta la adolescencia; si bien su fisiopatología es similar

en niños y adultos, las manifestaciones clínicas en los primeros

pueden ser diferentes e incluyen vómitos y regurgitación, escaso

aumento de peso, disfagia, dolor abdominal o torácico y alteraciones

respiratorias. A diferencia de los niños menores, en

los adolescentes con ERGE, los síntomas y la presentación clínica

son muy similares a los de los adultos; además, están más

predispuestos a que aparezca en la adultez.

Si bien se cuenta con numerosos métodos de diagnóstico,

como la endoscopia y la pHmetría, en la mayoría de los pacientes

se prescribe un tratamiento empírico supresor de la acidez

con inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de los

receptores H 2 . Hasta hace poco, casi todos los estudios en los niños

incluían el uso de omeprazol y lansoprazol; sin embargo, debido

a su excelente perfil de seguridad y a la ausencia de interacción

con otros fármacos, el pantoprazol es un agente de gran

utilidad para niños y adolescentes. Las recomendaciones de la

Food and Drug Administration que hacen referencia a la necesidad

de que los medicamentos que se utilizan en los niños cuenten

con la debida información, han impulsado la realización de

estudios de investigación en estos grupos de edad; en este marco,

se realizó el presente estudio para la evaluación de la eficacia,

la seguridad y la tolerabilidad de una dosis de pantoprazol

por vía oral (20 mg y 40 mg 1 vez por día) en pacientes de

12-16 años que presentan ERGE sintomática.

Métodos

Diseño del estudio. Tuvo un diseño multicéntrico, ambulatorio,

aleatorizado, a doble ciego y se realizó en niños de 12-16

años. Se condujo de acuerdo con las regulaciones locales y los

principios de la Declaración de Helsinki. La aprobación del comité

de ética de la investigación se acompañó por la solicitud de

consentimiento de los padres y el asentimiento en los niños,

mientras que los datos de los participantes se mantuvieron en

forma confidencial.

Población de pacientes. Los participantes (n =136) que cumplieron

con los criterios de inclusión y con ninguno de los de

exclusión fueron asignados en forma aleatoria a recibir 20 mg

6

(n = 68) o 40 mg (n = 68), y se los denominó grupo de tratamiento.

Ambos grupos recibieron el fármaco en estudio 1 vez

por día durante 8 semanas.

Criterios de inclusión/exclusión. Los participantes varones y

las mujeres no embarazadas o en período de lactancia, de entre

12-16 años, con peso y estatura en el percentil 10 o mayor para

la edad, con una valoración de síntomas a través del cuestionario

GASP, niveles de 16 o más en el índice de síntomas CSS y

diagnóstico clínico de sospecha de ERGE, sintomática o confirmada

por endoscopia, tuvieron la posibilidad de ser seleccionados

para el estudio. Fueron excluidos los pacientes con esofagitis

eosinofílica, enfermedad por úlcera péptica, gastritis o duodenitis

erosiva, enfermedad gastrointestinal significativa u otras

enfermedades graves o aquellos que hubieran recibido antagonistas

de los receptores H 2 o procinéticos los 3 días anteriores a

la aleatorización, o los tratados con inhibidores de la bomba de

protones en los últimos 28 días.

Medidas de eficacia. El cuestionario GASP-Q se utilizó a fin de

demostrar la eficacia del pantoprazol para el alivio de los síntomas

asociados con la ERGE. Se valoró la intensidad de los síntomas

y las evaluaciones clínicas se efectuaron en la semana anterior

al inicio, y en las semanas 0, 2, 4, 6 y 8; se realizaron contactos

telefónicos en las semanas 1, 3, 5 y 7. El contacto telefónico

posterior al tratamiento se concretó a las 2 semanas luego de la

última visita. Los índices de síntomas se valoraron semanalmente

con 2 escalas: individual y colectiva (ISS y CSS); un umbral de

16, con una sensibilidad del 83% y una especificidad del 79%,

basado en la selección de 8 síntomas, fue el elegido para la

realización de la escala CSS por su mayor facilidad en la utilización.

La valoración total del profesional se efectuó en la última

visita con la escala Likert de 7 puntos, que comparó la línea inicial

con el final del tratamiento.

Seguridad. Los informes de seguridad se basaron en la comunicación

de eventos adversos (EA), los resultados de los exámenes

clínicos de rutina, las determinaciones de laboratorio y

las mediciones de los signos vitales. Los análisis de laboratorio

incluyeron determinaciones en sangre y orina. Se efectuaron

preguntas relacionadas con el tiempo de aparición de las ma-


nifestaciones en relación con el inicio de la fase activa del estudio,

a fin de poder diferenciar los EA de los relacionados con el

tratamiento.

Análisis. La cantidad de antiácidos utilizados y el número de

pacientes que los recibieron fueron las 2 variables determinadas

y comparadas, según las dosis, con la prueba de la t de

Student. El médico efectuó una evaluación general en la semana

8, que luego se analizó en un modelo que incluyó la

cantidad de dosis/edad.

Resultados

Fueron seleccionados 159 pacientes; 136 fueron aleatorizados

y recibieron 20 mg o 40 mg de pantoprazol/día (68 pacientes/grupo).

La mayoría eran niñas y adolescentes mujeres y caucásicas,

con una media de edad de 14 años (12-16 años). Ciento

treinta pacientes completaron el estudio, 6 lo abandonaron

debido a cefaleas, falta de eficacia y, en 1 caso, por dificultades

con la venopunción.

Los índices de eficacia fueron definidos como el cambio en la

media del CSS de la línea inicial a la evaluación posterior al tratamiento

en la semana 8. Ambos grupos mostraron una reducción

significativa en el CSS en la semana 8 en comparación con

el inicio y un número significativamente mayor de sujetos en el

grupo de 40 mg alcanzó niveles en el CSS de menos de 16 en la

semana 1. Al mismo tiempo, los valores medios del ISS para

cada síntoma fueron significativamente menores en la semana

8 en comparación con los iniciales en ambos grupos, pero no

hubo diferencia entre estos últimos.

Uso de antiácidos

Se emplearon cápsulas de antiácido como medicación de rescate;

la media en el uso de este agente fue menor de 4 en cada

período de 4 semanas y no se detectaron diferencias en ambos

grupos.

Valoración total por parte del médico

En la semana 8 se determinó una mejoría en la mayoría de los

pacientes (≥ 75%) y ninguno de ellos mostró desmejora.

Dosis por peso

En el grupo tratado con 20 mg, la mayoría de los pacientes

recibió 0.3 mg/kg de pantoprazol, mientras que los incorporados

en el grupo de 40 mg fueron tratados con 0.6-0.9 mg/kg;

sin embargo, la superposición considerable entre ambos grupos

según las dosis hizo muy difícil la medición de esta diferencia.

Adhesión

Los pacientes incluidos en el estudio por 56 días recibieron 51

tabletas de pantoprazol; no se observaron diferencias significa-

Acontecimientos Terapéuticos, Trastornos del Aparato Digestivo (III)

7

tivas entre ambos grupos. Veintiún pacientes (15.4%) de los

136 no adhirieron a la propuesta del estudio, dado que ingirieron

menos del 80% de las dosis.

Seguridad

Un total de 112 pacientes (82.4%) informó haber presentado

1 o más EA relacionados con el tratamiento; la incidencia fue

similar en ambos grupos. No se registraron efectos secundarios

de gravedad ni fallecimientos en el curso del estudio. Los eventos

relacionados con mayor frecuencia de aparición fueron la

cefalea moderada y el dolor abdominal, intenso en 2 de 3 pacientes

en los que apareció y se consideró relacionado con el

fármaco. En cuanto a los parámetros de laboratorio, se observaron

fluctuaciones menores en las pruebas hepáticas en 5 pacientes;

la de mayor frecuencia de aparición fue el hallazgo asintomático

de incremento del ácido úrico. No obstante, durante

el estudio, 64 pacientes presentaron pruebas anormales de laboratorio

de posible importancia clínica, si bien ninguna de estas

alteraciones se consideró clínicamente significativa y no significaron

riesgos para los pacientes. Otro dato de interés fue el

hallazgo de un incremento en la media de peso producida durante

el estudio, estadísticamente significativo en comparación

con los valores iniciales, como es esperable en adolescentes en

crecimiento. Esta medición pudo ser una expresión de la reducción

en los síntomas gastrointestinales, que a su vez mejoró la

ingesta de alimento y la tolerancia.

Discusión

Los resultados de este estudio y de otros anteriores ofrecen

información de importancia referida al uso de pantoprazol para

el tratamiento de la ERGE en los adolescentes. Tanto la dosis de

20 mg como la de 40 mg fueron eficaces en la reducción de la

sintomatología; sin embargo, la superposición entre ambos grupos

y el tamaño reducido de la población evaluada generaron

dificultades para el análisis. Si bien ambas dosis mostraron iguales

niveles de eficacia para la reducción de los síntomas y en el

tipo y la gravedad de los efectos adversos, la dosis de 40 mg se

asoció con descenso más rápido de los síntomas y, a la vez, con

mayor incremento de la aparición de cefaleas y del número de

pacientes que informaron la presencia de diarrea.

En relación con la utilización de los cuestionarios, el GASP-Q

fue un instrumento eficaz para la valoración de los síntomas,

simple en su respuesta y de fácil acceso para los adolescentes, a

veces reacios a completar un registro diario, pero que pueden

hacerlo con uno de tipo semanal. La intermitencia en los síntomas

de la ERGE es otro factor a favor del cuestionario que requiere

respuestas semanales.

En conclusión, ambas dosis de pantoprazol, la de 20 mg y la

de 40 mg, resultaron eficaces para la reducción de la sintomatología

de la ERGE en adolescentes de entre 12 y 16 años.

Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2008

www.siicsalud.com


Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Nuevos Fármacos para los Trastornos

de la Motilidad Gastrointestinal

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo

Development of Drugs for Gastrointestinal Motor Disorders:

Translating Science to Clinical Need

de los autores

Sanger GI, Alpers DH

integrantes de la

Washington University School of Medicine, St Louis, EE.UU.

y otros centros participantes

El artículo original, compuesto por 8 páginas, fue editado por

Neurogastroenterology and Motility

20(3):177-184, Mar 2008

Los agentes actualmente en estudio incluyen los de mayor selectividad

de acción a nivel de los receptores 5-HT 4 y de motilina, y nuevas ideas

para modificar la secreción intestinal de líquido (activación GC-C)

o el eje intestino-cerebro (agonistas del receptor de grelina).

Los fármacos indicados para incrementar la motilidad gastrointestinal

(GI) incluyen el agonista no selectivo del receptor de

serotonina 5-HT 4 y el antagonista del receptor de dopamina D 2

metoclopramida, el antagonista D 2 periférico domperidona y el

agonista del receptor de motilina eritromicina. Recientemente

se ha sumado el activador del canal de cloro lubiprostone, que

aumenta la secreción de líquido hacia la luz intestinal y estimula

en forma secundaria la peristalsis debido al incremento del contenido

luminal. El agonista no selectivo del receptor 5-HT 4 fue

retirado del mercado en los EE.UU. por cuestiones de seguridad.

Los medicamentos empleados para reducir la motilidad GI

incluyen el agonista parcial del receptor de opiáceos loperamida

y el bloqueante cálcico mebeverina. El antagonista del receptor

5-HT3 alosetrón fue introducido recientemente para el tratamiento

del síndrome del intestino irritable (SII) con predominio

de diarrea en las mujeres. Todos estos agentes presentan algún

inconveniente o actividad adicional que evita su uso amplio y

hasta podría actuar en contra del empleo terapéutico.

¿Qué defectos presentan los fármacos actuales?

Procinéticos gástricos

La domperidona –bloqueante D 2 periférico– puede aumentar

el vaciado gástrico en voluntarios sanos y en pacientes con trastornos

como gastroparesia, en los que se ha informado mejoría

de los síntomas. Se desconoce cuál es el mecanismo exacto involucrado,

dado que la domperidona no facilita directamente la

actividad colinérgica gástrica en la misma medida que la metoclopramida.

Una posibilidad reside en que el aumento del vaciado

gástrico se logre por la remoción de la inhibición al estómago,

tal vez a través del sistema nervioso simpático. Además, la

actividad antiemética de los bloqueantes D 2 (acción sobre el área

postrema, una zona del tallo cerebral no protegida por la barrera

hematoencefálica [BHE]) a veces puede aumentar secundariamente

el vaciado gástrico luego de la reducción de síntomas

como las náuseas. Cualquiera sea el mecanismo, la relativa debilidad

de la actividad procinética de la domperidona y su

aparente corta actividad, sumadas al incremento de las concentraciones

séricas de prolactina por el bloqueo de los receptores

D 2 hipofisarios, pueden ser algunas de las razones que limitan

los intentos de formular agentes procinéticos alternativos con

acción limitada al receptor D 2 .

8

Se considera que la metoclopramida –otro bloqueante D 2 –

incrementa el vaciado gástrico, dada su capacidad para actuar

como agonista del receptor 5-HT 4 , facilita la actividad colinérgica

y nitrérgica y, por lo tanto, incrementa los componentes excitatorios

ascendentes e inhibitorios descendentes del reflejo peristáltico.

A diferencia de la domperidona, la metoclopramida

atraviesa la BHE y el bloqueo central de los receptores D 2 puede

causar acatisia y otros efectos motores extrapiramidales. No

obstante, se la emplea ampliamente como procinético gástrico.

Además, su uso ha aumentado en forma sustancial desde la

prohibición en 2000 de la cisaprida, un agonista alternativo

5-HT 4 que no bloqueaba el receptor D 2 . La cisaprida fue retirada

del mercado por su actividad sobre el canal hERG. Más recientemente,

también se retiró un segundo bloqueante 5-HT 4 empleado

para el SII con predominio de estreñimiento en las mujeres

(tegaserod). La causa fue una relación riesgo-beneficio desfavorable,

observada luego del análisis de un estudio que mostró

que 13 de 11 600 pacientes tratados presentaron efectos adversos

(EA) cardíacos isquémicos. No puede argumentarse que

las actividades adversas de la cisaprida y del tegaserod necesariamente

tengan relación con la activación del receptor 5-HT 4 .

La eritromicina se emplea en forma extraoficial para facilitar

el vaciado gástrico durante la alimentación enteral y mejorar el

control glucémico en pacientes diabéticos y tratar a aquellos

con gastroparesia. Como procinético gástrico, podría ser más

eficaz que los antagonistas 5-HT 4 . Sin embargo, a pesar de esta

eficacia, no se han realizado estudios para identificar la dosis

óptima de eritromicina para mejorar el vaciado gástrico en ausencia

de efectos colaterales graves o tolerancia a las dosis repetidas.

En un estudio realizado en voluntarios, 40 mg de eritromicina

incrementaron la actividad propulsiva gástrica a través de

un mecanismo sensible a la atropina, mientras que una dosis

más elevada (200 mg, empleada con mayor frecuencia como

antibiótico) estimuló contracciones no propulsivas resistentes a

la atropina y aumentó la saciedad inducida por los alimentos.

También se observa tolerancia con estas altas dosis de eritromicina,

lo cual podría no suceder con dosis más bajas, como

50 mg a 100 mg (3 veces por día y al acostarse). No obstante,

persiste la preocupación respecto del empleo continuo de este

fármaco, dado el grave riesgo de presentar resistencia a los

antibióticos.


Fármacos que modifican el tiempo de tránsito intestinal

Fármacos empleados contra la diarrea. Los opiáceos pueden

actuar en forma central y periférica para inhibir el tránsito intestinal

y estimular la secreción de muchas sustancias. Por lo tanto,

su control de la función intestinal no se comprende por completo.

La loperamida es el antagonista de los receptores opioides

más ampliamente utilizado que demora el tránsito intestinal y

altera la secreción y la motilidad. Tiene eficacia razonable contra

la diarrea aguda.

El antagonista selectivo del receptor 5-HT 3 alosetrón fue aprobado

en 2000 para el tratamiento del SII con predominio de

diarrea en las mujeres. Se estima que actúa principalmente mediante

la reducción de la motilidad colónica inapropiada y la

reducción de la hipersensibilidad colónica y rectal asociadas con

este trastorno. El estreñimiento es un efecto colateral reconocido

y tolerado de este medicamento. No obstante, una pequeña

incidencia de colitis isquémica reversible posterior a la comercialización

condujo al retiro inicial del alosetrón, seguido de su reintroducción,

pero con uso restringido.

Fármacos empleados contra el estreñimiento. La única alternativa

al tegaserod –antagonista no selectivo 5-HT 4 retirado del

mercado– aumenta la propulsión intestinal como consecuencia

de la estimulación de la secreción de líquido hacia la luz y no

mediante la estimulación directa de la motilidad intestinal. El

lubiprostone, derivado de la prostaglandina E 1 y aprobado en

los EE.UU. para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico,

logra su actividad mediante la activación de los canales del

cloro ClC-2, que se expresan ampliamente, sobre todo en la

superficie luminal de las células epiteliales intestinales. Su activación

conduce a la salida del cloro y, como consecuencia, al

movimiento del agua hacia la luz. El efecto neto consiste en

ablandar las heces y, por lo tanto, mejorar la frecuencia de los

movimientos intestinales, el tiempo hasta la primera deposición,

la consistencia de las heces y, así, la gravedad del estreñimiento.

El lubiprostone es eficaz dada su escasa absorción luego de la

administración oral, de modo que sus efectos aparecen localmente

en el intestino. Sin embargo, en hasta 31% de los pacientes

se observaron náuseas y tiene categoría C para el embarazo.

Los mecanismos involucrados en las náuseas pueden conllevar

efectos no selectivos del lubiprostone en los receptores EP

de las prostaglandinas.

Identificación de nuevos fármacos que afecten

la motilidad GI, con perfil riesgo-beneficio superior

Procinéticos GI

Varios agonistas 5-HT 4 se encuentran en desarrollo, como

TD-5 108 y prucaloprida. El perfil riesgo-beneficio de estos compuestos

se vería incrementado si se mejorara la selectividad de

acción. Actualmente, los agonistas del receptor de motilina en

estudio son los derivados de la eritromicina. El mitemcinal

(GM-611) incrementó la tasa de vaciado gástrico, pero no mejoró

la tasa de respuesta para síntomas clínicos en los pacientes

con gastroparesia diabética. Los pacientes diabéticos no obesos

con buen control de su enfermedad presentaron una tasa de

respuesta de 22%. Los síntomas característicos de retraso del

vaciado gástrico comprenden plenitud posprandial grave y vómitos

en ausencia de dolor. La causa de falta de respuesta al

mitemcinal podría ser que sus síntomas no obedecieran al retraso

del vaciado gástrico.

Las múltiples acciones de la grelina sobre las funciones intestinales

superiores han sugerido que un agonista del receptor de

grelina podría conferir un tratamiento más completo de los trastornos

complejos, como la dispepsia funcional (DF). En los pacientes

con DF se han detectado niveles séricos elevados de grelina;

ésta incrementa el vaciado gástrico, el apetito o el consumo

de alimentos y reduce la emesis. Se ha demostrado la

capacidad de la grelina para incrementar el vaciado gástrico en

Acontecimientos Terapéuticos, Trastornos del Aparato Digestivo (III)

9

los pacientes con gastroparesia. La dificultad radica en sus múltiples

acciones, como el control de la presión arterial y la frecuencia

cardíaca y la capacidad de aumentar la liberación endocrina.

La infusión intravenosa de grelina puede provocar la disminución

de la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, podría

ser de utilidad en los pacientes con cáncer con esquemas de

administración corta para aliviar la emesis asociada con la quimioterapia

y para aumentar el consumo de alimentos. Los agonistas

del receptor de grelina en estudio para los trastornos GI

incluyen TZP-101 y TZP-102. En un estudio piloto, TZP-101 mejoró

los síntomas en los pacientes con gastroparesia diabética.

La itoprida es un antagonista del receptor D 2 de la dopamina

y un inhibidor de la acetilcolinesterasa que produjo mejoría de

los síntomas en un estudio en fase II de pacientes con DF.

Fármacos que modifican el tiempo de tránsito intestinal

Una nueva estrategia consiste en formular un agonista del

receptor de guanilatociclasa C(GC-C), expresado en la superficie

luminal de las células intestinales epiteliales. La activación de

este receptor desencadena la elevación del GMP cíclico y la secreción

de cloro y bicarbonato a la luz intestinal. El aumento de

la secreción hídrica en el intestino delgado reduce la absorción

colónica de líquidos y promueve el tránsito GI.

La linaclotida es un potente agonista selectivo del receptor

GC-C, sin exposición sistémica luego de la administración oral.

En un estudio de fase II en mujeres con SII con predominio de

estreñimiento, la linaclotida aumentó el tránsito colónico, el vaciado

del colon ascendente, la frecuencia y la consistencia de las

deposiciones y el tiempo hasta la primera deposición. Estos efectos

se produjeron en ausencia de EA graves, lo que sugiere que

puede ser un agonista GC-C de primera clase para el alivio de

los síntomas de estreñimiento, con un perfil de seguridad relativamente

benigno.

Otros agentes en formulación para aumentar la motilidad intestinal

son los antagonistas de los receptores opioides periféricos

metilnaltrexona y alvimopan. Estos agentes son predominantemente

procinéticos porque superan la inhibición de la

motilidad GI provocada por la cirugía abdominal o el empleo de

analgésicos opioides.

Indicaciones clínicas de los fármacos que actúan

sobre la motilidad

Un problema con la formulación de los fármacos que actúan

sobre la motilidad es que, aunque la regulen, los síntomas sobre

los que actúan son limitados.

En los pacientes con DF se describieron alteraciones motoras

gástricas frecuentes. Los múltiples síntomas posteriores a la ingesta

de alimento (plenitud, dolor epigástrico y náuseas) han

sido relacionados con el trastorno de la motilidad GI subyacente.

Los procinéticos gástricos mejoran el vaciado gástrico, pero

la mejoría sintomática parece ser independiente de la presencia

de retraso en ese vaciado. Una revisión sistemática Cochrane de

2004 concluyó que los estudios con procinéticos gástricos no

podían ser interpretados debido a múltiples sesgos de publicación.

Además, muchos de los medicamentos más antiguos presentan

problemas adicionales respecto de la farmacología, que

también puede entorpecer el éxito del resultado.

Para evaluar los procinéticos gástricos sería razonable seleccionar

los trastornos de la motilidad GI en los que sea necesario

el incremento del vaciado gástrico, como los pacientes que requieren

alimentación enteral en terapia intensiva o los individuos

diabéticos en los que puede alcanzarse mejor control glucémico

con mejor regulación del vaciado gástrico. También podrían

ser útiles en los pacientes que presentan síntomas

relacionados con alteración de la motilidad GI, como diarrea

asociada con tránsito acelerado, estreñimiento asociado con tránsito

lento y náuseas o vómitos asociados con retraso del vaciado

gástrico.


Sociedad Iberoamericana de Información Científica

El retraso del vaciado gástrico es un patrón característico en

los pacientes con diabetes (DBT) tipos 1 y 2. Aquellos con signos

de neuropatía autonómica cardiovascular de cualquiera de ambos

grupos presentan mayor retraso del vaciado. Es posible que

los pacientes con retraso del vaciado gástrico más grave –como

aquellos con DBT1 con neuropatía autonómica– deban ser evaluados

inicialmente para determinar el efecto de la mejoría del

vaciado sobre el control glucémico. Sin embargo, es probable

que no respondan a los procinéticos que requieren un sistema

nervioso entérico intacto para su efecto.

Respecto de los trastornos como la diarrea, la loperamida es

adecuada pero no ideal. Si bien tiene una vida media larga (10

horas), no resulta tan eficaz en los trastornos crónicos. Una razón

probable para la falta de eficacia es que la modificación de

la motilidad puede actuar sólo parcialmente cuando la causa

principal de la diarrea es el aumento de la secreción que conduce

al un incremento secundario del tránsito.

10

Conclusiones

Se necesitan terapias seguras y eficaces que aumenten el tránsito

GI superior e inferior en los pacientes que requieren alimentación

enteral o mayor absorción oral de fármacos y control glucémico

(DBT) y para aquellos con reflujo gastroesofágico resistente

a los inhibidores de la bomba de protones, con diversas

formas de gastroparesia, como la idiopática o la observada en

pacientes diabéticos o en tratamiento quimioterápico, o aun la

pérdida del apetito en los ancianos. Otros pacientes que requieren

fármacos que modifiquen el tránsito son aquellos con obstrucción

parcial, estreñimiento y diarrea.

En la actualidad se evalúan agentes que puedan modificar la

actividad secretoria intestinal y el eje intestino-cerebro (agonistas

del receptor de grelina). Los autores concluyen que se espera

con gran interés el progreso de estas ideas, como también

otras nuevas respecto de los mecanismos moleculares de trastornos

como la gastroparesia.

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Acontecimientos Terapéuticos, Trastornos del Aparato Digestivo (III)

La Preparación para Colonoscopia de Fosfato de Sodio

es más Eficaz y Mejor Tolerada que la de Polietilenglicol

Combinada con Bisacodyl

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo

Oral Sodium Phosphate Solution is a Superior Colonoscopy Preparation

to Polyethylene Glycol with Bisacodyl

de los autores

Young CJ, Simpson RR, King DW, Lubowski DZ

integrantes del

St George Hospital, Sydney, Australia

El artículo original, compuesto por 4 páginas, fue editado por

Diseases of the Colon & Rectum

43(11):1568-1571, 2000

La preparación de fosfato de sodio, en comparación con la de polietilenglicol

con bisacodyl, requiere menor volumen de administración, es mejor tolerada

y tiene mayor cumplimiento y eficacia en la visualización de la mucosa intestinal.

Existe gran dificultad en lograr un balance adecuado entre los

requerimientos de los pacientes y los médicos respecto de la

preparación previa a un estudio de colonoscopia. Numerosos

trabajos han demostrado la mayor eficacia de la preparación de

fosfato de sodio (PNa) sobre la de polietilenglicol (PEG).

El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos producidos

al administrar una preparación de PNa en comparación

con otra de PEG combinada con bisacodyl. Para ello, se realizó

un estudio de diseño prospectivo, aleatorizado y a simple ciego,

en el que se tuvo en cuenta la información aportada por los

pacientes y los profesionales.

Materiales y métodos

Todos los pacientes completaron un formulario en el que informaban

cuál de las 2 preparaciones habían ingerido y si habían

experimentado náuseas, vómitos y dolor abdominal, además de

una calificación general de la preparación con una escala del 1 al

5: 1 = fácil de tolerar, 2 = tolerable, 3 = desagradable, 4 = muy

desagradable, 5 = intolerable. Por su parte, los médicos encargados

de realizar la colonoscopia informaron acerca de la eficacia

de las distintas preparaciones con una escala del 1 al 5: 1 = visualización

de toda la mucosa intestinal, 2 = presencia de materia

fecal líquida a lo largo del colon fácilmente aspirable, 3 = presencia

de materia fecal sólida y líquida no aspirable con facilidad,

4 = presencia de abundante cantidad de materia fecal sólida,

5 = procedimiento interrumpido por ineficacia de la preparación.

Se consideró que la preparación en los grupos 1 y 2 fue “eficiente”,

en el grupo 3 “regular” y en los grupos 4 y 5, “ineficiente”.

Resultados

Fueron evaluados 323 pacientes, de los cuales 169 recibieron

PNa y 154, PEG. No hubo diferencias significativas de sexo y

11

edad entre ambos grupos. Un total de 181 pacientes completó

el formulario.

El grupo que recibió PNa informó menor malestar general

(p < 0,0002). Dentro de este grupo, el 73 % de los pacientes

calificó la preparación con 1 o 2, mientras que en el grupo de

PEG lo hizo un 59 % del total. No se hallaron diferencias significativas

en la incidencia de náuseas, vómitos o dolor abdominal

entre ambos grupos.

Los médicos señalaron que la preparación de PNa resultó más

eficiente: en 85% de los pacientes que recibieron PNa y en el

68% de los asignados a PEG (p < 0.000001). La clasificación 3 y

4 fue ligeramente mayor en el último grupo.

Discusión

En el presente trabajo, se observó que la preparación de PNa,

en comparación con la de PEG, fue mejor tolerada y resultó más

eficaz en la limpieza intestinal. Si bien en general la preparación

de PEG resulta satisfactoria (clasificación 2), dista de ser excelente

(clasificación 1), como el caso de PNa (p < 0.000001), dado

que permanecen residuos fecales sólidos en el intestino.

Los resultados del presente estudio señalan que, para los pacientes

sin contraindicaciones y aquellos menores de 65 años,

se recomienda la administración de PNa, mientras que la de PEG

puede administrarse en sujetos ancianos, en mal estado de salud

y en aquellos que presentan insuficiencia renal o cardíaca.

Asimismo, cabe destacar el riesgo de deshidratación y desequilibrio

electrolítico que presenta la administración de PNa en determinados

pacientes.

En conclusión, señalan los autores, algunas de las ventajas de

la preparación de PNa abarcan el menor volumen administrado,

la mejor tolerancia, la mayor adhesión y la eficacia en la visualización

de la mucosa intestinal.

Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2008

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Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Comparan la Eficacia del Pantoprazol y del Esomeprazol

en Pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo

Pantoprazole 40 mg Is as Effective as Esomeprazole 40 mg to Relieve Symptoms of Gastroesophageal

Reflux Disease After 4 Weeks of Treatment and Superior Regarding the Prevention of Symptomatic Relapse

de los autores

Glatzel D, Abdel-Qader M, Gatz G, Pfaffenberger B

Hanover, Winsen, Constance, Alemania

El artículo original, compuesto por 10 páginas, fue editado por

Digestion

75(Supl. 1):69-78, May 2007

En pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico, el pantoprazol

en dosis de 40 mg por día tiene la misma eficacia sintomática que el esomeprazol

en igual dosis; sin embargo, luego de interrumpido el tratamiento, el primero

se asocia con menor riesgo de recidiva y menos episodios sintomáticos.

“La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es un trastorno

crónico muy frecuente.” El pasaje del contenido gástrico

hacia el esófago ocasiona pirosis, regurgitación ácida, náuseas,

diarrea y constipación; además, puede ser causa de trastornos

respiratorios y se asocia con compromiso considerable de la calidad

de vida. La eficacia de la terapia contra el reflujo es difícil

de evaluar, dado que la lesión de la mucosa no se relaciona con

la gravedad de los síntomas; además, se considera que en aproximadamente

el 70% de los pacientes con ERGE, la endoscopia

es normal. Por lo tanto, para determinar si un fármaco es eficaz

en general se evalúa no sólo el índice de cicatrización de las

lesiones del esófago sino también la mejoría sintomática, que se

refleja en una mejor calidad de vida.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son los fármacos

de primera línea para el tratamiento de la ERGE. Estos agentes

suprimen la secreción ácida gástrica, con lo cual las manifestaciones

clínicas y endoscópicas desaparecen rápidamente.

Sin embargo, debido a que la causa del reflujo no se modifica

con el tratamiento, la recidiva clínica es frecuente después de

interrumpida la terapia. Se considera que aproximadamente el

70% de los pacientes con ERGE presenta recidiva sintomática

en el transcurso de los 6 meses que siguen al inicio del tratamiento,

una situación que obliga a prolongarlo o a mantenerlo

durante largos períodos. Si bien la recurrencia es frecuente,

el curso de la enfermedad, después de finalizada la terapia, es

poco conocido.

El objetivo de la presente investigación fue comparar la eficacia

de 2 IBP durante la fase activa de tratamiento y la evolución

posterior de la enfermedad, una vez que éste se interrumpe.

Para ello, los autores efectuaron una investigación

que abarcó un período de lavado de 7 días, una fase de tratamiento

activo de 28 días con 40 mg diarios de pantoprazol

(P40) o igual dosis de esomeprazol (E40) y una etapa final de

7 días, sin tratamiento. Los expertos utilizaron el cuestionario

de ERGE (ReQuest TM ), que permite conocer con precisión la

evolución de una amplia variedad de síntomas asociados con

la enfermedad.

Pacientes y métodos

El estudio tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y de

grupos paralelos. Se llevó a cabo en 43 centros de Alemania.

Se incluyeron hombres y mujeres de por lo menos 18 años,

12

con ERGE de grado A a D, según la endoscopia. Fueron excluidos

los individuos con síntomas de ERGE sin hallazgos endoscópicos

que sugirieran la enfermedad, sujetos con otros trastornos

asociados con aumento de la secreción ácida (por ejemplo,

el síndrome de Zollinger Ellison), aquellos sometidos

previamente a cirugía antirreflujo, esofágica o gástrica (pudieron

incluirse los que habían sido sometidos a polipectomía y a

colecistectomía) y los pacientes con estrechez del esófago, divertículos,

várices, acalasia o esófago de Barrett. Tampoco fueron

evaluados los individuos con úlcera péptica aguda o complicaciones

ulcerosas, con estenosis pilórica o enfermedades

inflamatorias del intestino, entre otros criterios de exclusión.

No fueron analizados los sujetos que habían recibido IBP, agentes

proquinéticos, antagonistas del receptor H 2 de histamina o

misoprostol en los 5 días anteriores al estudio, tampoco los

pacientes tratados con corticoides por vía sistémica, drogas

antiinflamatorias o IBP en el contexto del tratamiento de erradicación

de Helicobacter pylori en los 28 días previos a la investigación.

Se permitió el uso de ácido acetilsalicílico en dosis

de hasta 150 mg por día.

Durante el período inicial de 7 días, los participantes registraron

diariamente los síntomas con el ReQuest. Luego, fueron asignados

en forma aleatoria a P40 o E40; la medicación debía ingerirse

1 hora antes del desayuno. Los pacientes fueron controlados

al inicio y al final de esta primera fase, al mes de iniciada la

terapia (día 28) y el día 35, 1 semana después de finalizado el

tratamiento. Antes de la inclusión, los sujetos fueron sometidos

a examen clínico y pruebas de laboratorio. Se efectuó endoscopia,

que permitió clasificar la ERGE según la escala de Los Angeles,

y se explicó a los participantes cómo debían completar el

cuestionario. Se tomaron en cuenta el cumplimiento del tratamiento

y la aparición de efectos adversos.

El ReQuest es un interrogatorio específico que permite conocer

la evolución de los síntomas de la ERGE confirmada por endoscopia

o sin hallazgos de este tipo. Se lo considera el principal

instrumento para estudios clínicos de esta naturaleza; incluye 2

subescalas: la de síntomas gastrointestinales (ReQuest GI) y la

de bienestar general y trastornos del sueño (ReQuest-WSO). La

intensidad de las manifestaciones se refleja en una escala visual

analógica de 100 mm, mientras que la frecuencia de los síntomas

se expresa en una escala Likert de 7 puntos. En este trabajo

sólo se aplicó la subescala GI.


Resultados

Se incorporaron 585 sujetos y 561 integraron la población

con intención de tratar. En la población por protocolo (PP) se

excluyeron 85 pacientes, fundamentalmente por violación del

estudio, por el uso de medicaciones prohibidas o por no completar

de manera correcta el cuestionario. Las características

demográficas de inicio de los pacientes de ambos grupos fueron

semejantes. El índice de adhesión también fue similar: 100%

en el grupo P40 y 99% en el grupo E40. El puntaje del ReQuest

antes del inicio del tratamiento fue de 4.20 y de 4.56 (mediana),

respectivamente (p = 0.455). La mediana del puntaje promedio

fue mayor en los pacientes con infección por H. pylori respecto

de los sujetos sin esta infección (5.94 y 4.01, en igual orden, en

la PP). Antes del inicio del tratamiento, el número promedio de

episodios y la cantidad de días con síntomas fueron semejantes

en ambos grupos. El puntaje máximo del cuestionario también

fue similar en los pacientes de P40 y E40 (8.5 y 8.7).

Durante el período de tratamiento, el criterio principal de análisis

fue la mediana del puntaje promedio del ReQuest GI en los

últimos 3 días de terapia. La mediana fue de 0.22 en el grupo

P40 y de 0.30 en el grupo E40. El análisis estadístico confirmó la

ausencia de inferioridad del pantoprazol respecto del esomeprazol.

En un paso posterior, se evaluó el puntaje del ReQuest

según el estado de infección por H. pylori. Los pacientes de ambos

grupos sin infección presentaron un puntaje semejante, mientras

que en aquellos con infección, el puntaje fue mayor en el

grupo E40 respecto de los pacientes que recibieron P40 (mayor

sintomatología en el primer grupo).

El número promedio de episodios y el puntaje máximo del

ReQuest disminuyeron con la terapia (de 1.2 eventos en la primera

semana a 0.7 en la semana 4 y de 3.2 y 3.7 puntos en el

grupo P40 y E40, respectivamente, a 1.0 y 1.1, en igual orden,

al mes). Durante el período que siguió al de tratamiento activo,

el número de episodios sintomáticos fue significativamente más

bajo en los pacientes asignados a P40, en comparación con los

que recibieron E40. Los pacientes del primer grupo presentaron

2.1 días con síntomas de reflujo, mientras que los asignados a

E40 tuvieron 2.3 días sintomáticos. Asimismo, la mediana del

puntaje máximo del ReQuest fue sustancialmente inferior en el

grupo P40 en comparación con el grupo E40 (1.44 y 2.18, respectivamente,

p = 0.0313). El índice de recidiva (proporción de

pacientes con síntomas clínicamente relevantes) fue considerablemente

menor en el grupo P40 respecto del grupo E40 (PP:

46.3% y 56.9%, respectivamente, p = 0.0221). El tiempo hasta

la recurrencia fue mayor en los pacientes del grupo P40 (5.7

días) en comparación con el grupo E40 (4.8 días). La mediana

del puntaje promedio del ReQuest durante la fase que siguió al

tratamiento fue más bajo en el grupo P40 (PP: 0.56 en comparación

con 1.01 en el grupo E40, p = 0.084).

Los 2 tratamientos fueron bien tolerados. El 1.3% de los pacientes

(7 de 561) abandonó el protocolo de manera prematura

por la aparición de efectos adversos (1.1%, 3 de 284 en el grupo

P40 y 1.4%, 4 de 277 en el grupo E40). En conjunto, 93

sujetos refirieron algún evento adverso (49 en el grupo P40 y 44

en el grupo E40). Las manifestaciones adversas más frecuentes

fueron el agravamiento de la hipertensión (1.2%), la bronquitis

(1.2%) y la diarrea (1.2%). El análisis estadístico no reveló diferencias

sustanciales entre los grupos en términos del perfil de

seguridad. Más de la mitad de los 116 eventos adversos registrados

no se relacionaron con la terapia (57%, 35 de 61 en el

grupo P40 y 58%, 32 de 55 en el grupo E40); 16 de los 61

eventos (o el 26% en el grupo P40) y 15 de los 55 (o el 27% en

el grupo E40) se consideraron probablemente no relacionados,

mientras que 10 de los 61 (o el 16% en el grupo P40) y 8 de los

55 eventos (o el 15% en el grupo E40) se clasificaron como

posiblemente relacionados. En ningún caso pudo establecerse

una relación definitiva con el fármaco. El 91% de las manifestaciones

adversas fue de intensidad leve o moderada. En el trans-

Acontecimientos Terapéuticos, Trastornos del Aparato Digestivo (III)

13

curso de todo el estudio se registraron 3 efectos adversos graves:

1 paciente asignado a pantoprazol presentó linfoma angioinmunoblástico

de células T no relacionado con el tratamiento,

1 de los que recibieron esomeprazol tuvo una reacción de hipersensibilidad

(aparentemente no relacionada con la terapia) y

otro paciente tratado con esomeprazol presentó una crisis hipertensiva,

cuya relación se consideró improbable.

Discusión

Independientemente de la intensidad del daño que el reflujo

ocasiona en la mucosa esofágica, la ERGE genera deterioro sustancial

en la calidad de vida. De hecho, los pacientes con resultados

negativos en la endoscopia suelen referir la misma gravedad

sintomática que aquellos que presentan patología erosiva.

Los fármacos utilizados deben inducir alivio sintomático rápido

y sostenido. Sin embargo, la mayoría de las investigaciones al

respecto no tiene en cuenta los episodios de menos de 3 días;

por este motivo, la valoración diaria de los síntomas (y no sólo

los hallazgos endoscópicos) brindan un panorama más real de

la eficacia de una terapia determinada.

En general, los síntomas de reflujo reaparecen tiempo después

de interrumpido el tratamiento; no obstante, ninguna investigación

evaluó en particular la evolución de la enfermedad

en la fase que sigue directamente a su interrupción. Sin embargo,

esta información puede ser de mucha utilidad para conocer

mejor el efecto del tratamiento y predecir el curso de la enfermedad;

además, es de ayuda para conocer cuál será el comportamiento

del paciente a largo plazo si se decide continuar con

terapia a demanda. En la presente investigación, los autores

determinaron la evolución diaria de los síntomas atribuibles a la

ERGE, mediante el cuestionario ReQuest que los pacientes completaron

antes, durante y después de la terapia con 40 mg diarios

de pantoprazol o esomeprazol.

Durante la fase de pretratamiento de 7 días, las manifestaciones

clínicas fueron semejantes en ambos grupos, un fenómeno

que indica que la población evaluada fue homogénea. Los pacientes

asignados a 40 mg de pantoprazol por día presentaron

un puntaje promedio más bajo en el ReQuest GI durante los

últimos 3 días de tratamiento (el puntaje más bajo refleja mayor

alivio sintomático).

El alivio rápido de la sintomatología es un aspecto importante

a tener en cuenta porque influye de manera directa en la calidad

de vida. En este trabajo, la primera mejoría sintomática se

comprobó a los 2 días (mediana) en ambos grupos de terapia. El

alivio sostenido se observó a los 16.5 días en el grupo de P40 y

a los 16 días en el grupo de E40.

En la fase postratamiento, el puntaje promedio del cuestionario

fue numéricamente más bajo en el grupo asignado a

pantoprazol en comparación con los sujetos que recibieron esomeprazol.

Asimismo, un porcentaje significativamente más bajo

de pacientes tratados con pantoprazol presentó una recaída

clínicamente relevante después de finalizado el tratamiento (PP:

46.3 y 56.9%, respectivamente); el número de episodios también

fue sustancialmente más bajo en el primer caso (puntaje

promedio de 0.55 y de 0.71 en los grupos P40 y E40, respectivamente).

El puntaje máximo del cuestionario refleja el pico

sintomático, añaden los autores, y la mediana de este valor

indicó que al menos la mitad de los participantes asignados a

P40 tuvo un puntaje inferior en comparación con los sujetos

del grupo E40, un resultado que sugiere mejor calidad de vida

en el primer grupo. El número de días con episodios sintomáticos

disminuyó de 5.8 días antes de la terapia a 2.1 días en

promedio en el grupo P40 y a 2.3 días en el grupo E40. Según

los investigadores, quizá las diferencias puedan atribuirse a

variaciones en las características farmacocinéticas de ambos

agentes. Por ejemplo, el esomeprazol (como sucede con todos

los IBP) se une a una única cisteína, mientras que el pantoprazol

se une a 2, un fenómeno que explicaría la acción más pro-


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longada de este último. Los estudios anteriores sugirieron que

el pantoprazol es muy eficaz cuando se lo utiliza a demanda

(la forma de terapia que suelen elegir los pacientes) en sujetos

con ERGE con resultados negativos en la endoscopia y en la

enfermedad leve. Las ventajas del pantoprazol, en términos de

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Información Científica (SIIC)

Directora PEMC-SIIC

Rosa María Hermitte

SIIC, Consejo de Dirección:

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Los textos de Acontecimientos Terapéuticos (AT) fueron seleccionados de la base

de datos SIIC Data Bases por Gador SA.

Los artículos de AT fueron resumidos objetivamente por el Comité de Redacción

Científica de SIIC. El contenido de AT es responsabilidad de los autores que

escribieron los textos originales. Los médicos redactores no emiten opiniones o

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Prohibida la reproducción total o parcial por cualquier medio o soporte editorial

sin previa autorización expresa de SIIC. Impreso en la República Argentina, marzo

de 2008.

Colección Acontecimientos Terapéuticos (AT), Registro Nacional de la Propiedad

Intelectual en trámite. Hecho el depósito que establece la Ley Nº 11.723.

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la mejoría clínica más importante y de la calidad de vida, aseguran

mayor nivel de satisfacción por parte del paciente. En

términos de alivio sintomático, una vez interrumpido el tratamiento,

el presente estudio revela que el pantoprazol es superior

al esomeprazol, concluyen los expertos.

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