Trastornos del Aparato Digestivo (III) Trastornos del ... - Gador SA

Fármacos que modifican el tiempo de tránsito intestinal
Fármacos empleados contra la diarrea. Los opiáceos pueden
actuar en forma central y periférica para inhibir el tránsito intestinal
y estimular la secreción de muchas sustancias. Por lo tanto,
su control de la función intestinal no se comprende por completo.
La loperamida es el antagonista de los receptores opioides
más ampliamente utilizado que demora el tránsito intestinal y
altera la secreción y la motilidad. Tiene eficacia razonable contra
la diarrea aguda.
El antagonista selectivo del receptor 5-HT 3 alosetrón fue aprobado
en 2000 para el tratamiento del SII con predominio de
diarrea en las mujeres. Se estima que actúa principalmente mediante
la reducción de la motilidad colónica inapropiada y la
reducción de la hipersensibilidad colónica y rectal asociadas con
este trastorno. El estreñimiento es un efecto colateral reconocido
y tolerado de este medicamento. No obstante, una pequeña
incidencia de colitis isquémica reversible posterior a la comercialización
condujo al retiro inicial del alosetrón, seguido de su reintroducción,
pero con uso restringido.
Fármacos empleados contra el estreñimiento. La única alternativa
al tegaserod –antagonista no selectivo 5-HT 4 retirado del
mercado– aumenta la propulsión intestinal como consecuencia
de la estimulación de la secreción de líquido hacia la luz y no
mediante la estimulación directa de la motilidad intestinal. El
lubiprostone, derivado de la prostaglandina E 1 y aprobado en
los EE.UU. para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico,
logra su actividad mediante la activación de los canales del
cloro ClC-2, que se expresan ampliamente, sobre todo en la
superficie luminal de las células epiteliales intestinales. Su activación
conduce a la salida del cloro y, como consecuencia, al
movimiento del agua hacia la luz. El efecto neto consiste en
ablandar las heces y, por lo tanto, mejorar la frecuencia de los
movimientos intestinales, el tiempo hasta la primera deposición,
la consistencia de las heces y, así, la gravedad del estreñimiento.
El lubiprostone es eficaz dada su escasa absorción luego de la
administración oral, de modo que sus efectos aparecen localmente
en el intestino. Sin embargo, en hasta 31% de los pacientes
se observaron náuseas y tiene categoría C para el embarazo.
Los mecanismos involucrados en las náuseas pueden conllevar
efectos no selectivos del lubiprostone en los receptores EP
de las prostaglandinas.
Identificación de nuevos fármacos que afecten
la motilidad GI, con perfil riesgo-beneficio superior
Procinéticos GI
Varios agonistas 5-HT 4 se encuentran en desarrollo, como
TD-5 108 y prucaloprida. El perfil riesgo-beneficio de estos compuestos
se vería incrementado si se mejorara la selectividad de
acción. Actualmente, los agonistas del receptor de motilina en
estudio son los derivados de la eritromicina. El mitemcinal
(GM-611) incrementó la tasa de vaciado gástrico, pero no mejoró
la tasa de respuesta para síntomas clínicos en los pacientes
con gastroparesia diabética. Los pacientes diabéticos no obesos
con buen control de su enfermedad presentaron una tasa de
respuesta de 22%. Los síntomas característicos de retraso del
vaciado gástrico comprenden plenitud posprandial grave y vómitos
en ausencia de dolor. La causa de falta de respuesta al
mitemcinal podría ser que sus síntomas no obedecieran al retraso
del vaciado gástrico.
Las múltiples acciones de la grelina sobre las funciones intestinales
superiores han sugerido que un agonista del receptor de
grelina podría conferir un tratamiento más completo de los trastornos
complejos, como la dispepsia funcional (DF). En los pacientes
con DF se han detectado niveles séricos elevados de grelina;
ésta incrementa el vaciado gástrico, el apetito o el consumo
de alimentos y reduce la emesis. Se ha demostrado la
capacidad de la grelina para incrementar el vaciado gástrico en
Acontecimientos Terapéuticos, Trastornos del Aparato Digestivo (III)
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los pacientes con gastroparesia. La dificultad radica en sus múltiples
acciones, como el control de la presión arterial y la frecuencia
cardíaca y la capacidad de aumentar la liberación endocrina.
La infusión intravenosa de grelina puede provocar la disminución
de la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, podría
ser de utilidad en los pacientes con cáncer con esquemas de
administración corta para aliviar la emesis asociada con la quimioterapia
y para aumentar el consumo de alimentos. Los agonistas
del receptor de grelina en estudio para los trastornos GI
incluyen TZP-101 y TZP-102. En un estudio piloto, TZP-101 mejoró
los síntomas en los pacientes con gastroparesia diabética.
La itoprida es un antagonista del receptor D 2 de la dopamina
y un inhibidor de la acetilcolinesterasa que produjo mejoría de
los síntomas en un estudio en fase II de pacientes con DF.
Fármacos que modifican el tiempo de tránsito intestinal
Una nueva estrategia consiste en formular un agonista del
receptor de guanilatociclasa C(GC-C), expresado en la superficie
luminal de las células intestinales epiteliales. La activación de
este receptor desencadena la elevación del GMP cíclico y la secreción
de cloro y bicarbonato a la luz intestinal. El aumento de
la secreción hídrica en el intestino delgado reduce la absorción
colónica de líquidos y promueve el tránsito GI.
La linaclotida es un potente agonista selectivo del receptor
GC-C, sin exposición sistémica luego de la administración oral.
En un estudio de fase II en mujeres con SII con predominio de
estreñimiento, la linaclotida aumentó el tránsito colónico, el vaciado
del colon ascendente, la frecuencia y la consistencia de las
deposiciones y el tiempo hasta la primera deposición. Estos efectos
se produjeron en ausencia de EA graves, lo que sugiere que
puede ser un agonista GC-C de primera clase para el alivio de
los síntomas de estreñimiento, con un perfil de seguridad relativamente
benigno.
Otros agentes en formulación para aumentar la motilidad intestinal
son los antagonistas de los receptores opioides periféricos
metilnaltrexona y alvimopan. Estos agentes son predominantemente
procinéticos porque superan la inhibición de la
motilidad GI provocada por la cirugía abdominal o el empleo de
analgésicos opioides.
Indicaciones clínicas de los fármacos que actúan
sobre la motilidad
Un problema con la formulación de los fármacos que actúan
sobre la motilidad es que, aunque la regulen, los síntomas sobre
los que actúan son limitados.
En los pacientes con DF se describieron alteraciones motoras
gástricas frecuentes. Los múltiples síntomas posteriores a la ingesta
de alimento (plenitud, dolor epigástrico y náuseas) han
sido relacionados con el trastorno de la motilidad GI subyacente.
Los procinéticos gástricos mejoran el vaciado gástrico, pero
la mejoría sintomática parece ser independiente de la presencia
de retraso en ese vaciado. Una revisión sistemática Cochrane de
2004 concluyó que los estudios con procinéticos gástricos no
podían ser interpretados debido a múltiples sesgos de publicación.
Además, muchos de los medicamentos más antiguos presentan
problemas adicionales respecto de la farmacología, que
también puede entorpecer el éxito del resultado.
Para evaluar los procinéticos gástricos sería razonable seleccionar
los trastornos de la motilidad GI en los que sea necesario
el incremento del vaciado gástrico, como los pacientes que requieren
alimentación enteral en terapia intensiva o los individuos
diabéticos en los que puede alcanzarse mejor control glucémico
con mejor regulación del vaciado gástrico. También podrían
ser útiles en los pacientes que presentan síntomas
relacionados con alteración de la motilidad GI, como diarrea
asociada con tránsito acelerado, estreñimiento asociado con tránsito
lento y náuseas o vómitos asociados con retraso del vaciado
gástrico.