Hormonas Tiroideas y Cerebro. Notas Sobre La Relación Bocio y ...
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<strong>Hormonas</strong> <strong>Tiroideas</strong> y <strong>Cerebro</strong>. <strong>Notas</strong> <strong>Sobre</strong> <strong>La</strong> <strong>Relación</strong><br />
<strong>Bocio</strong> y Cretinismo<br />
Carlos Valverde-R.<br />
Departamento de Neurobiología Celular y Molecular. Instituto de<br />
Neurobiología. UNAM, México.<br />
<strong>La</strong> neuroendocrinología contemporánea, cuyos inicios se remontan a las nociones seminales<br />
de Claude Bernard (1813-1878), acaba de celebrar el primer centenario del revolucionario concepto<br />
planteado por Ernest Henry Starling (1866-1927) acerca de los mensajeros químicos u hormonas que<br />
coordinan las funciones del organismo. En su propuesta, Starling dice: “These chemical messengers,<br />
however, or “hormones” (from, hormôn, I excite or arouse) as we might call them, have to be carried<br />
from the organ where they are produced to the organ which they affect by means of the blood<br />
stream…” (1-4). El conocimiento actual acerca de la relación funcional que existe entre la glándula<br />
tiroides y sus singulares mensajeros químicos yodados por un lado, y el desarrollo y función del<br />
cerebro por el otro, se inserta en este fértil paradigma de mensajeros químicos y comunicación<br />
intercelular. Sin embargo, los antecedentes de esa relación son milenarios y tienen sus orígenes en la<br />
más lejana antigüedad. En este trabajo me propongo revisar brevemente los aspectos más<br />
significativos de esa historia. El estado actual de ese conocimiento se revisa y discute en el resto de<br />
los trabajos que componen estas memorias.<br />
El <strong>Bocio</strong>. El Signo de una Glándula Desconocida<br />
Entrelazado con el mito, la magia, el arte y la religión, el bocio o crecimiento anormal de la<br />
glándula tiroides se describe por primera vez hace poco más de 30 siglos. Efectivamente, durante un<br />
primer periodo que podríamos llamar protocientífico, y con nombres como galaganda, gongrona,<br />
guttur, struma, tumor gutturis, choiron, y bronchocele, se identifica la alteración mas frecuente de una<br />
glándula aun desconocida. El bocio es un signo conspicuo y patognomónico; es decir, es una<br />
manifestación claramente visible y característica o definitoria, de disfunción tiroidea. Este crecimiento,<br />
evidente aun para el lego, explica porque antes de que se conociera la glándula, el bocio y algunos<br />
remedios para su tratamiento, se registren ya en los escritos de la antigua medicina china, egipcia e<br />
hindú. Por ejemplo, hacia el 1600 a. C., los antiguos tratados de farmacopea y herbolaria china<br />
indican el uso de cenizas de algas y esponjas para el tratamiento del bocio. <strong>La</strong> prescripción, en la<br />
forma de polvo en cápsulas, o bien, disuelto en vino, debía tomarse dos veces al día en primavera y<br />
verano, y tres veces en el otoño y el invierno. Igualmente, en el famoso bajo relieve del templo de<br />
Dendera dedicado a Hathor, la diosa del amor, la figura de Cleopatra (69-30 a. C), la muestra con un<br />
evidente abultamiento del cuello (5-8).<br />
Ya en nuestra era, el bocio y su tratamiento, sobretodo quirúrgico, aparece referido en la obra<br />
de diversos autores que reúnen y sistematizan el conocimiento medico de su época. Sin embargo,<br />
solo unos cuantos de estos autores aportan información nueva y/o relevante al tema que nos ocupa.<br />
Así, por ejemplo, en su Historia Naturalis, que se compone de 37 volúmenes, Gaius Plinius Cecilius<br />
Secundus (Plinio el Viejo, 23-79 d. C) afirma: “Guttur homini tantum et suibus intumescit, aquarum<br />
qae potantu plerumque vitio” (la garganta del hombre y el cerdo se hincha, por el agua que ellos<br />
beben). Por cierto, este Plinio es mejor conocido porque llevado por su curiosidad y teniendo a su<br />
cargo la flota Romana en la bahía de Nápoles, ordeno que lo trasladaran a tierra firme adonde muere<br />
durante la erupción del Vesuvio (5, 9).<br />
<strong>Bocio</strong> y Cretinismo. Entre el Cielo y el Infierno<br />
Habrán de pasar varios siglos para que en los llamados manuscritos eruditos de la época,<br />
asomen los primeros informes documentados acerca de la prevalencia endémica del bocio en
diferentes partes de Europa, principalmente en las regiones montañosas de Italia, Germania, Galia y<br />
Bretaña. Escritas por viajeros y enciclopedistas que no son médicos, estas obras aportan<br />
esencialmente un catalogo de fenómenos, monstruos y deformaciones. Por ejemplo, el extenso<br />
trabajo de Thomas de Cantimpré (1201-1272): De monstruosis hominibus, ampliamente difundido y<br />
que fue re-copiado e iluminado en varias ocasiones; es decir, una especie de “best-seller” para su<br />
tiempo, relata e ilustra profusamente el encuentro de jorobados, mendigos y cretinos, con grandes<br />
bocios, muchos de ellos multinodulares. Así, inmersa en el temor religioso, la superstición y el mito<br />
imperantes, prolifera una rica iconografía no médica del bocio y el cretinismo, signo y síntoma de la<br />
relación entre la glándula, aun desconocida, y el cerebro. Es importante enfatizar que en este periodo<br />
y durante varios siglos adelante, reprimido y glorificado a la vez, el cuerpo humano y sus<br />
enfermedades, son gobernados por la iglesia. Por ello, la representación del binomio bocio/cretinismo<br />
y su asociación con la simpleza y lo grotesco a la vez que con la fealdad, la maldad y lo demoníaco,<br />
son parte del imaginario colectivo que percibe a la enfermedad como un castigo. <strong>La</strong> Bula Papal de<br />
Paulo III (1537) en la que autoriza el bautismo de los cretinos, ilustra ese doloroso transito del<br />
binomio entre la perversidad y la inocencia. Es hasta los siglos XIV y XV, que el bocio vuelve a<br />
ocupar la atención en algunos manuscritos médicos. En Inventarium et Collectorium Chirugia Magna,<br />
publicada en 1363 y traducida al francés en 1478, Gui de Chauliac (1300-1368) afirma que el bocio es<br />
una enfermedad local y hereditaria para la cual no existe tratamiento medico eficaz. Mas tarde, el<br />
catalán Arnoldo de Villanova (1235-1311) en su Breviare (Milan, 1483) refiere al bocio como una<br />
enfermedad endémica en la provincia de Lucca. Para su tratamiento, Villanova recomienda la<br />
milenaria prescripción china a base de polvo de algas, esponjas y crustáceos (5-6, 10-12).<br />
Aquí, es importante subrayar un hecho notable. Hacia 1475, Wang Hsi en su tratado I Ling Chi<br />
Yao añadió dos nuevos ingredientes a la vetusta prescripción china: conchas y moluscos marinos y,<br />
sorprendentemente, el polvo de 50 glándulas tiroides de puerco o de borrego. <strong>La</strong> adición de las<br />
glándulas, que tenían que desecarse y molerse sobre una laja de barro, constituye el antecedente<br />
más antiguo de la opoterapia (del griego, opós, jugo y therapeía, tratamiento). Transcurrieron mas de<br />
400 años para que la opoterapia, también conocida como organoterapia, fuera redescubierta y<br />
ampliamente debatida a raíz de los trabajos del neurólogo Charles Édouard Brown-Séquard (1817-<br />
1894) sobre el uso de extractos testiculares. Sin embargo, es hasta octubre de 1891, con los trabajos<br />
del medico inglés George Redmayne Murray (1865-1939), cuando el empleo terapéutico de extractos<br />
de algunos órganos adquiere legitimidad en el campo de la medicina, especialmente en el caso de la<br />
endocrinología. En efecto, inyectando extractos de glándula tiroides de borrego, Murray trato con<br />
éxito y por primera vez, el hipotiroidismo de sus pacientes (cuadro 1). Administrados por vía oral, los<br />
extractos de glándulas tiroides de cerdo desecadas fueron hasta mediados del siglo XX el tratamiento<br />
de elección para el hipotiroidismo. Mas tarde, con la síntesis industrial de las hormonas tiroideas, esta<br />
forma terapéutica se abandonó (5, 9, 13-14).<br />
<strong>La</strong> Tiroides. Una Glándula en Busca de Función<br />
<strong>La</strong>s obras de Leonardo da Vinci (1452-1519) y Miguel Ángel Buonarroti (1475-1564) son el<br />
ejemplo mas acabado de la teoría estética que rige al renacimiento, y en ellas se encuentra el germen<br />
de la ilustración anatómica que habrá de revolucionar la enseñanza y practica de las ciencias<br />
medicas. Entre los estudiosos del tema existe acuerdo en atribuir a Leonardo la primera descripción<br />
anatómica de la tiroides. Se trata de un bosquejo ejecutado en 1510; en cuyo margen el artista anoto:<br />
“This gland is made to fill up the space where there are no muscles and it contains trachea, far from<br />
the sternal notch” (5, 11-12). Recientemente, en la primera escena del génesis que muestra la<br />
separación de la luz de las tinieblas, se descubrió que Miguel Ángel pinto al Creador exhibiendo un<br />
claro bocio nodular. Los diferentes estudios sobre la personalidad del artista han llevado a proponer<br />
que se trata de un autorretrato. Además, existe un soneto manuscrito por Miguel Ángel en el que<br />
relata a un amigo: “I have grown a goitre by dwelling in this den. As cats from stagnant stream in<br />
Lombardy. Or in what other land they hap to be” (15).<br />
2
Uno de los libros más importantes en la historia científica de la medicina es “De Humanis<br />
Corporis Fabrica”. En el, Andreas Vesalius (Bruselas, 1514-1564), describió, sin especular acerca de<br />
su función, a la glándula tiroides de la siguiente manera: “… dos glándulas, una a cada lado de la raíz<br />
(base) de la laringe, grandes, de aspecto fungoso (sic!) y del color de la carne aunque un poco mas<br />
oscuras, y con muchas venas prominentes…”. Por esta razón, las llamo “Glandes laryngis radici<br />
adnatae”, es decir, glándulas en contacto (adyacentes) con la raíz de la laringe (5, 16). El libro de<br />
Vesalius marca el inicio de la anatomía moderna y por una curiosa coincidencia fue publicado en<br />
1543, es decir el mismo año en que se publico “De Revolutionibus Orbitum Coelestium” de Nicolás<br />
Copernicus (1473-1543). <strong>La</strong> coincidencia estriba no solamente en el año de publicación. Al derribar<br />
los añejos y pesados dogmas de la antigua escuela griega, Vesalio y Copernico revolucionan sus<br />
respectivos campos del conocimiento y con ellos da inicio el renacimiento científico propiamente<br />
dicho. Un siglo mas tarde la glándula es bautizada como “thyreoidea” (del gr., thyreos, escudo<br />
oblongo). El nombre fue acuñado por el médico inglés Thomas Wharton (1614-1673), quien lo utilizó<br />
por primera vez en su obra Adenographia: sive glandularum totius corporis descriptio (Adenografía:<br />
Descripción de las glándulas de todo el cuerpo) publicada en Londres en 1656. <strong>Sobre</strong> su función,<br />
Wharton señala que (la tiroides): “…contribuye a la redondez y belleza del cuello…, funciona como<br />
una esponja para recoger la humedad sobrante del nervio recurrente…, y lubrica la laringe para hacer<br />
la voz mas dulce” (5, 8).<br />
<strong>Bocio</strong>, Cretinismo y Función Cerebral. Primeros Indicios<br />
Corresponde al celebre médico y alquimista suizo: Aureolus Philippus Theophrastus<br />
Bombastus Ab Hohenheim (1493-1541), mejor conocido como Paracelso, establecer la relación entre<br />
bocio endémico y cretinismo. Este controvertido personaje estudio en la Universidad de Viena y<br />
escribió más de 300 libros, incluyendo 40 sobre medicina. También llamado Lutherus medicorum,<br />
Paracelso es considerado el Hipócrates del renacimiento y el precursor de la microquímica, la<br />
homeopatía, la antisepsia, y la psiquiatría. Sagazmente, en su obra De generatione stultorum,<br />
publicada póstumamente (1603), Paracelso enfatiza: “…aunque el bocio no es una característica de<br />
los idiotas, es frecuente observar su presencia entre ellos”. Atribuyo el bocio a las impurezas del agua<br />
y fue el primero en postular una relación hereditaria entre este y la idiocia congénita (5, 9, 17). En<br />
1602, el medico suizo Felix Platter (1536-1614) en su Praxeos Medicinae, hace una descripción breve<br />
pero precisa de la sordomudez que caracteriza a algunos cretinos en los cantones de la región (5, 8,<br />
12).<br />
El primero en establecer que el bocio corresponde al crecimiento anormal de la glándula<br />
tiroides fue el neurofisiólogo suizo Albrecht von Haller (1708-1777), quien entre 1757 y 1766 publico<br />
los 8 volúmenes de Elementa Physiologiae Corporis Humani. Para los expertos, esta obra representa,<br />
después de la de Galeno, la mayor sistematización del conocimiento fisiológico del cuerpo humano<br />
lograda hasta ese entonces, y en ella von Haller agrupo al timo, a la tiroides y al bazo como<br />
“glándulas sin conductos”, señalando que se trata de órganos ricamente vascularizados, “… que<br />
vierten una sustancia especial hacia las venas y por lo tanto a la circulación general” .También hace<br />
una descripción detallada de los cretinos en la región de los Alpes, destacando que su aspecto<br />
difícilmente parece humano (fascies ipsis vix humana) (5, 7, 12).<br />
El primer libro sobre bocio endémico: “Sui gozzi e sulla stupidita… dei cretini”, se publico en<br />
1789 (Turín). Su autor es el patólogo y neuroanatomista piamontes Michaele Vincenzo Giacinto<br />
Malacarne (1744-1816), quien, un año mas tarde y utilizando material de necropsias, comparo el peso<br />
del cerebro y el cerebelo de sujetos sanos y de cretinos; así como el número de lamellae de las olivas<br />
cerebelosas. En “Lettre sur l’Ëtat des Crétins”, informo que el cerebelo de los cretinos es hipoplásico y<br />
que los huesos de la base del cráneo están reducidos de tamaño. Estos hallazgos le llevaron a<br />
proponer que el cretinismo es secundario al daño cerebral causado por el compromiso de la<br />
3
circulación cerebral provocada por el bocio. Este es el primer estudio que asocia bocio, cretinismo y<br />
función cerebral, y que ofrece una explicación anatomofisiológica al respecto (5, 12, 18).<br />
Pocos años después, el medico forense de origen francés Francois Emmanuel Fodéré (1764-<br />
1835) publico: “Essai sur le goitre et le cretinage” (1792) y “Traité du goitre et du crétinisme” (1800).<br />
En estos trabajos, Fodére, quien tenía bocio, estableció la relación de este con el cretinismo; así<br />
como su distribución geográfica y familiar. También describió los cambios óseos, particularmente los<br />
observados en la base del cráneo. <strong>Sobre</strong> el aspecto y características intelectuales de los cretinos,<br />
dice: “Ici on ne reconnait pas l’homme. Frappé dans se caractères distinctifs, la pense et la parole, ce<br />
n’est plus ce maitre de la terre, qui calcule l’immenssite des cieux… Le mot crétin vient lui-meme de<br />
chrétien… titre qu’on donne a ces idiots, parce que, dit-on, ils sont incapables de commetre aucun<br />
péché” (En ellos, uno no reconoce a un ser humano. Despojado de sus características distintivas, el<br />
pensamiento y la palabra, ya no es mas el dueño de la tierra, que calcula la inmensidad de los<br />
cielos…<strong>La</strong> palabra cretino viene de cristiano… titulo que uno da a estos idiotas porque son incapaces<br />
de cometer pecado alguno), (5, 12).<br />
Así, terminando el siglo XVIII, la glándula tiroides y el bocio obtienen carta de naturalización en<br />
la nosología médica. Sin embargo, será a partir de la segunda mitad del siguiente siglo y hasta el<br />
actual, cuando la función endocrina de la glándula y su relación con el cretinismo empiecen a<br />
develarse.<br />
Tiroides, Yodo y la Sustancia Necesaria para la Nutrición Apropiada del<br />
Sistema Nervioso<br />
<strong>La</strong> carencia nutricional de yodo es un problema de salud pública mundial y es la causa más<br />
frecuente –aunque inexcusable por ser prevenible- de bocio endémico y de daño cerebral y retardo<br />
mental o cretinismo. El yodo fue descubierto accidentalmente en 1811 por Bernard Courtois (1777-<br />
1838), un fabricante de salpeter (nitrato de potasio) que estudió farmacia en la École Polytechnique<br />
de París. En noviembre de 1813, se informo del hallazgo en el Instituto Imperial de Francia. Joseph<br />
Luís Gay-Lussac (1778-1850) en Francia, y (Sir) Humphry Davy (1778-1829) en Inglaterra,<br />
confirmaron el descubrimiento, y fue el químico inglés quien propuso el nombre de iodine que en<br />
griego (ιωδής) significa violeta. En 1820 el medico genoves Jean Francois Coindet (1774-1834),<br />
mostró que el yodo era el principio activo de la milenaria prescripción china a base de cenizas de<br />
algas y esponjas marinas. El éxito en pacientes con bocio rápidamente popularizo su uso para el<br />
tratamiento de un sin fin de enfermedades. Sin embargo, dado el conocimiento de ese entonces, las<br />
observaciones pioneras de Coindet estaban condenadas al descrédito, principalmente por las dosis<br />
utilizadas. Faltaban por venir los descubrimientos de Magnus-Levy, Baumann, Gudernatsch y<br />
Kendall, entre otros (cuadro 1), para empezar a comprender que el yodo, el halógeno natural más<br />
escaso en la biosfera, es un bioelemento esencial y el factor limitante en la biosíntesis de las<br />
hormonas tiroideas. Igualmente, era necesario establecer, de manera incuestionable, la función<br />
endocrina de la glándula o, como lo propuso originalmente (Sir) Víctor Alexander Haden Horsley<br />
(1857-1916): “que (la tiroides) debe secretar una sustancia necesaria para la nutrición apropiada del<br />
sistema nervioso”. Esto último ocurrió como sigue. En 1850, y basado en los hallazgos posmortem de<br />
un paciente de 6 meses de edad y otro de 10 años, el cirujano ingles Thomas Blizzard Curling (1811-<br />
1888), asocio, por primera vez, la ausencia total de la tiroides y el cretinismo. En 1873, (Sir) William<br />
Withey Gull (1816-1890) refirió el “estado cretinoide” de mujeres maduras, con o sin bocio. Unos años<br />
después (1877), William Miller Ord (1834-1902) propuso el vocablo “mixedema” para describir ese<br />
aspecto cretinoide que exhibían algunos pacientes adultos. En 1878, el extraordinario cirujano suizo<br />
Emil Theodor Kocher (1841-1917; recibió el premio Nóbel en 1909), acuño el término “cachexia<br />
strumipriva” para describir la secuela -mixedema- que provoca la tiroidectomía total en pacientes con<br />
4
ocio (struma). <strong>La</strong>s observaciones de Kocher, basadas en 1000 tiroidectomias, coincidían con las que<br />
en 1859 el fisiólogo Moritz Schiff (1823-1896) había reportado en perros y con las que entre 1884-<br />
1886 y trabajando con monos tiroidectomizados, informaría Horsley (vide supra). Finalmente, ya para<br />
concluir el siglo XIX, con la información aportada por la fisiología experimental y la medicina clínica,<br />
se demostraba que cretinismo, cachexia strumipriva y mixedema, eran, con diferentes nombres, una<br />
sola y la misma entidad nosológica secundaria a la deficiente función de la glándula tiroides (5, 9, 12-<br />
13).<br />
Estos son los antecedentes inmediatos que abonaron el terreno y precipitaron el vertiginoso<br />
progreso en el conocimiento sobre la fisiología de la glándula tiroides que se resume en el cuadro 1.<br />
En estas memorias se da cuenta de los avances mas recientes y huelga decir que la historia aun no<br />
termina, continuara.<br />
FISIOLOGÍA TIROIDEA. PRINCIPALES CONTRIBUCIONES AL CONOCIMIENTO<br />
A Ñ O C O N T R I B U C I Ó N R E F E R E N C I A<br />
1888 Informe del Comité ad hoc Sociedad Ord WM (Chairman), Trans Clin Soc Lond<br />
Clínica de Londres<br />
(suppl) 21: 1-215<br />
1891 Rx Mixedema con extractos glándulas Murray GR. Brit Med J 2: 796-797<br />
tiroides de borrego<br />
1895 Extractos tiroideos aumentan consumo Magnus Levy A. Berlin Klin Wochenschr 32:<br />
de oxigeno (Q0 2 )<br />
650-652<br />
1895 Descubrimiento del yodo en la glándula Bauman E. Hoppe-Seyler’s Z Physiol Chemie 1:<br />
tiroides<br />
319-330<br />
1913-14 Metamorfosis. Renacuajos alimentados Gudernatsch JF. Am J Anat 15: 431-443<br />
con g. tiroides de caballo<br />
1915 Aislamiento de T 4 Kendall EC. JAMA 64: 2042-2043<br />
1919 Yodación sal de mesa y profilaxis bocio Marine D & Kimball OP. Arch Intern Med 4: 440-<br />
endémico<br />
457<br />
1927 Síntesis química de T 4 Harington CR & Barger G. Biochem J 21: 168-<br />
183<br />
1929 Descubrimiento de la TSH Loeb L & Basset RB. Proc Soc Exp Biol Med<br />
26: 860-862<br />
1938 Radioyodo en el estudio de la función Hertz S et al. Proc Soc Exp Biol Med 38: 510-<br />
tiroidea<br />
513<br />
1951 Control hipotalámico sobre la secreción Greer MA. Proc Soc Exp Biol Med 77: 603-608<br />
de TSH hipofisiaria<br />
1952 Descubrimiento de la T 3 Gross J & Pitt-Rivers R. <strong>La</strong>ncet 1: 439-441<br />
1969 Extracción, purificación y síntesis de Folkers et al. BBRC 37: 123-126; Burgus et al.<br />
TRH hipotalámico<br />
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1970-71 Radioinmunoensayos para T 4 y T 3 Brown BL et al. Nature 226: 359-366; Chopra IJ<br />
et al. JCEM 33: 865-868<br />
1972 Descubrimiento receptores nucleares Oppenheimer JH et al. JCEM 35: 330-333<br />
para T 4 y T 3<br />
1986 Clonación de receptores nucleares para Sap J et al. Nature 324: 635-640; Weinberger C<br />
T 3<br />
et al. Nature 324: 641-646<br />
1991 Clonación desyodasa tipo 1, D1 Berry MJ et al. Nature 343: 438-440<br />
1996 Clonación del simportador sodio/iodo, Dai G et al. Nature 379, 458-460<br />
NIS<br />
1997 Clonación de la Pendrina, PDS Everett LA et al. Nat Genet |7: 411-422<br />
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6
Thyroid hormone synthesis<br />
Peter Kopp, Liuska Pesce, Sabine Schnyder, Juan Carlos Solis-S<br />
Division of Endocrinology, Metabolism and Molecular Medicine,<br />
Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago IL<br />
60611, USA<br />
Overview on Thyroid Hormone Synthesis<br />
Thyroid hormone biosynthesis, storage, and secretion require a series of highly regulated<br />
steps (1, 2). Iodide, the rate-limiting substrate for thyroid hormone synthesis, is actively transported<br />
into thyroid follicular cells by the sodium-iodide symporter (NIS) at the basolateral membrane (Figure<br />
1) (3). At the apical membrane, iodide efflux into the follicular lumen is mediated, at least in part, by<br />
pendrin (PDS/SLC26A4) (4). On the luminal side of the apical membrane, iodide is oxidized by<br />
thyroperoxidase (TPO), a reaction that requires the presence of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) (1, 2). H 2 O 2<br />
is generated by a calcium-dependent flavoprotein enzyme system that includes the NADPH oxidase<br />
THOX2 (5, 6). In the follicular lumen, thyroglobulin (TG) serves as matrix for the synthesis of T4 and<br />
T3 (7). In a first step, TPO iodinates selected tyrosyl residues on TG, a process referred to as<br />
organification or iodination. This results in the formation of mono- and diiodotyrosines (MIT, DIT). In<br />
the subsequent coupling reaction, which is also catalyzed by TPO, two iodotyrosines are coupled to<br />
form T4 or T3. Iodinated TG is stored as colloid in the follicular lumen. In response to demand for<br />
thyroid hormone secretion, TG is internalized into the follicular cell by micro- and macropinocytosis,<br />
and digested in lysosomes. Subsequently, the thyronines T4 (~80%) and T3 (~20%) are released into<br />
the blood stream. MIT and DIT are deiodinated by the intracellular iodotyrosine dehalogenase 1<br />
(DEHAL1) (8), and the released iodide is recycled for hormone synthesis.<br />
Thyroid hormone synthesis is dependent on the nutritional availability of iodine and<br />
predominantly regulated by TSH. TSH binds to its cognate receptor, a member of the G protein<br />
coupled seven trans-membrane<br />
receptors, which is expressed at the<br />
basolateral membrane (Figure 1).<br />
Binding of TSH to its receptor<br />
leads primarily to coupling to<br />
Gsαand subsequent activation of<br />
adenylyl cyclase. The increase in<br />
cAMP leads to phosphorylation of<br />
protein kinase A and to activation of<br />
targets in the cytosol and the<br />
nucleus. The TSH-dependent cAMP<br />
cascade is the major regulator of<br />
growth, differentiation, and hormone<br />
secretion of thyroid follicular cells. At<br />
higher doses of TSH, stimulation of<br />
Gq and the phospholipase C-<br />
dependent inositol phosphate Ca 2+ -<br />
diacylglycerol pathway acti-vates<br />
H 2 O 2 generation and iodination.<br />
Figure 1<br />
H 2 O 2 Generation<br />
Iodination<br />
IP3<br />
PKC<br />
DAG<br />
PLC<br />
Gq<br />
CREB<br />
CREM<br />
PAX8<br />
TTF1<br />
TTF2<br />
PIP2<br />
TSH<br />
Differentiation<br />
Growth<br />
Hormone Synthesis<br />
ATP<br />
Gs<br />
PKA<br />
cAMP<br />
AC<br />
I - or HOI<br />
PDS<br />
I -<br />
I -<br />
Organification TG<br />
TPO<br />
H2O2<br />
Dehalogenase<br />
NIS<br />
MIT<br />
DIT<br />
Thox2<br />
NADPH + NADPH<br />
MIT<br />
DIT<br />
Na/K-ATPase<br />
Na<br />
K<br />
Coupling<br />
TPO<br />
O2<br />
TG<br />
MIT<br />
DIT<br />
T4<br />
T3<br />
Hydrolysis<br />
T3<br />
T4<br />
T3<br />
T4<br />
7
In addition to TSH, iodide uptake is inversely regulated by the intracellular iodide<br />
concentration, and the organification process is transiently blocked at high doses of intracellular iodide<br />
(Wolff-Chaikoff effect) (9). These autoregulatory mechanisms protect the thyroid from iodide while<br />
ensuring adequate iodide uptake for hormone synthesis.<br />
Defects in Thyroid Hormone Synthesis<br />
Congenital hypothyroidism<br />
Congenital hypothyroidism affects about 1:3000-1:4000 infants . Congenital hypothyroidism is<br />
usually sporadic; in only 2% it occurs in a familial fashion. Screening programs now permit early<br />
recognition and treatment, thus avoiding the disastrous consequences of thyroid hormone deficiency<br />
on brain development.<br />
A wide spectrum of genetic defects provides a molecular explanation for a relatively small<br />
subset of the sporadic and<br />
familial defects in pituitary and<br />
thyroid development, and for<br />
defects in thyrotropin and thyroid<br />
hormone synthesis (Figure 2)<br />
(10). In about 85%, congenital<br />
hypothyroidism is associated with<br />
developmental defects referred<br />
to as thyroid dysgenesis. They<br />
include thyroid (hemi)agenesis,<br />
ectopic tissue and thyroid<br />
hypoplasia. Dyshormogenesis,<br />
defects in normal hormone<br />
synthesis, account for about 10-<br />
15% of congenital<br />
hypothyroidism. This syllabus<br />
provides a short summary of the<br />
known genetic defects in thyroid<br />
hormone synthesis.<br />
Genetic defects associated with congenital hypothyroidism<br />
With hypoplastic gland<br />
TRH secretion<br />
Combined pituitary hormone deficiency<br />
(PROP1, POUF1, Midline defects)<br />
TRH Receptor<br />
TSH β<br />
Developmental defects<br />
Agenesis<br />
Hemiagenesis<br />
Ectopic gland<br />
Hypoplasia<br />
PAX8, TTF-2, TTF-1<br />
TSH receptor<br />
Gsα<br />
Other inherited defects<br />
Figure 2<br />
Defects of iodide transport<br />
Normal iodide uptake at the basolateral membrane by the perchlorate-sensitive sodium/iodide<br />
symporter (NIS) is a rate-limiting step in thyroid hormone synthesis (Figure 1) (3). Following the<br />
cloning of the NIS gene, several homozygous or compound heterozygous mutations have been<br />
identified in individuals with hypothyroidism due to iodine trapping defects. Most patients with iodide<br />
trapping defects have a diffuse or nodular goiter, little or no uptake of radioiodide, and a decreased<br />
saliva/serum radioiodine ratio. In children, the thyroid may be initially of normal size and often enlarges<br />
later in life.<br />
The precise molecular mechanisms by which NIS mutations directly cause iodide transport<br />
defects have been identified in a subset of cases. The T354P mutation, an alteration that has been<br />
found in several patients from Japan, causes NIS to lose its functional ability to transport iodide (11).<br />
In contrast, the functional defects of two other NIS mutations (Q267E, S515X) are the consequence of<br />
defective cellular trafficking and failure of the mutant proteins to reach the plasma membrane (12).<br />
Thyroperoxidase<br />
Thyroperoxidase (TPO), a glycosylated hemoprotein, catalyzes several essential reactions of<br />
thyroid hormone synthesis: oxidation of iodide, the iodination of tyrosine residues in thyroglobulin and<br />
the coupling of iodinated tyrosines to generate T4 and T3 (Figure 1) (1). TPO is the protein historically<br />
8<br />
TRH<br />
TSH<br />
T4, T3<br />
With goiter<br />
Thyroid hormone biosynthesis<br />
Sodium iodide symporter<br />
Thyroperoxidase<br />
Thyroglobulin<br />
THOX2 (H 2 O 2 generation)<br />
Pendrin (Pendred ’s syndrome)<br />
Dehalogenase 1<br />
Resistance to thyroid hormone
eferred to as microsomal antigen in autoimmune thyroid disease. It is anchored in the membrane and<br />
has its catalytic site in the follicular lumen. The enzyme is closely related to myeloperoxidase and it is<br />
thought that they share a common ancestor; their chromosomal localizations are, however, distinct.<br />
TPO defects are among the most frequent causes of inborn abnormalities of thyroid hormone<br />
synthesis (13). Due to the defective organification of iodide, these patients typically have a significant<br />
discharge of radioiodine after the administration of perchlorate. Mutations in the TPO gene have been<br />
reported in numerous families with a partial or total iodide organification defect (TIOD). While the<br />
overall incidence of congenital hypothyroidism is on average ~1:3,000, TIOD is thought to occur in<br />
~1:66,000 of all infants with congenital hypothyroidism and almost all of these patients have<br />
homozygous or compound heterozygous mutations in the TPO gene (14).<br />
Pendred syndrome<br />
Pendred syndrome is an autosomal, recessive disorder characterized by sensorineural<br />
deafness, goiter, and a positive perchlorate test (15). This disorder represents one of the most<br />
common forms of syndromic deafness, with an incidence estimated at 7.5 to 10 per 100,000<br />
individuals (16). Although the classic presentation of the syndrome consists of the triad of deafness,<br />
goiter, and partial organification defect, the phenotypic expression of these components is highly<br />
variable among families and even within the same family. Sensorineural hearing loss, in most<br />
instances profound prelingual deafness, is the hallmark of Pendred syndrome. More rarely, the<br />
hearing impairment manifests itself later in life as a progressive hearing loss. High resolution magnetic<br />
resonance imaging of the inner ear reveals malformations of the vestibular aqueduct, endolymphatic<br />
duct, and endolymphatic sac in nearly 100% of individuals with a clinical diagnosis of Pendred<br />
syndrome. Goiter is the most variable component of the disorder, with some individuals developing<br />
very large goiters, while others present with minimal to no enlargement. While many patients with<br />
Pendred syndrome are euthyroid, others have subclinical or overt hypothyroidism.<br />
Pendred syndrome is caused by mutations in the PDS gene, now officially designated<br />
SCL26A4 (17). It encodes pendrin, a member of the Solute Carrier Family 26A, which contains several<br />
anion transporters and the motor protein prestin. Pendrin is predominantly expressed in the thyroid,<br />
the inner ear, and the kidney. In thyroid follicular cells, pendrin is inserted into the apical membrane<br />
and functional studies suggest that it is involved in apical iodide efflux from thyrocytes (4). These<br />
observations are consistent with the clinical phenotype, which is characterized by impaired iodide<br />
organification. In the kidney, pendrin is thought to act as a chloride-bicarbonate exchanger in β-<br />
intercalated cells of the cortical collecting duct, a subpopulation of cells that mediate bicarbonate<br />
secretion (18, 19). The critical role of pendrin in the inner ear has been corroborated by targeted<br />
disruption of the PDS gene in mice (20). Pds-/- mice develop early onset deafness and exhibit signs of<br />
vestibular dysfunction. In line with the enlargement of the endolymphatic system observed in human<br />
patients, analysis of the inner ear in these mice reveal dilated endolymphatic ducts and sacs beyond<br />
embryonic day 15, presumably as a consequence of defects in anion and fluid transport.<br />
During the last few years, more than 100 PDS gene mutations have been described, indicating<br />
marked allelic heterogeneity (See Pendred Syndrome Homepage (21)). The majority of PDS<br />
mutations are missense mutations and some of these mutants appear to be retained in the<br />
endoplasmic reticulum. A smaller number of mutations result in premature truncations or in alterations<br />
of splice donor or acceptor sites. Individuals with Pendred syndrome from consanguineous families<br />
are homozygous for PDS mutations, whereas sporadic cases typically harbor compound heterozygous<br />
mutations. Mutations in the PDS gene are not only found in patients with classic Pendred Syndrome,<br />
but also in individuals afflicted with familial enlarged vestibular aqueduct (EVA).<br />
Hydrogen peroxide generation<br />
H 2 O 2 is an essential factor in the iodination and coupling reactions (1, 2). The ability of follicular<br />
cells to produce H 2 O 2 has been known for more than three decades, but the first insights into the<br />
9
composition of this enzyme system are recent (5, 6). Among the two recently cloned NADPH<br />
oxidases, THOX1 and THOX2 (also referred to as DUOX1 and DUOX2), THOX2 is essential for<br />
thyroidal H 2 O 2 generation. Structurally, these proteins contain seven putative transmembrane<br />
domains, four NADPH binding sites, one FAD binding site, and in line with the predicted regulation by<br />
calcium an EF (everted finger) motif (5, 6).<br />
Heterozygous loss of function mutations in the THOX2 gene result in mild transient congenital<br />
hypothyroidism (22). Biallelic THOX2 mutations are associated with a severe phenotype and confirm<br />
that H 2 O 2 is essential for iodide organification (22).<br />
THOX2 (DUOX2) requires a maturation factor, DUOXA2, an ER-resident transmembrane<br />
protein, in order to translocate to the cell membrane (23). Mutations in DUOX2 result in impaired<br />
trafficking to the cell membrane (24).<br />
Thyroglobulin<br />
Thyroglobulin (TG) is produced by thyroid follicular cells and secreted into the follicular lumen<br />
(7). Some of its tyrosine residues are iodinated by TPO (organification/iodination), and the tyrosines<br />
MIT and DIT are subsequently coupled to form T3 and T4 (coupling). TG is therefore considered to be<br />
a thyroid hormone precursor. Besides its importance for hormone synthesis, TG allows storage of<br />
iodine and thyroid hormone and thus to adapt to scarce iodine supply.<br />
The human TG gene is very large, spans about 270 kb and contains 48 exons. The<br />
transcription of the TG gene is controlled by transcription factors such as TTF-1 (NKX2.1), TTF-2<br />
(FOXE1) and PAX 8. The TG protein monomer is composed of a 19-amino acid signal peptide<br />
followed by 2749 residues containing 66 tyrosines. TG contains an average number of tyrosine<br />
residues, altogether 67, but only a minority of these residues localized in the carboxy- and<br />
aminoterminus are hormonogenic sites. Complete hydrolysis of iodinated TG yields only 2 to 4<br />
molecules of the iodothyroxines T4 and T3. The mature protein is formed by two units in noncovalent<br />
linkage (19 S TG). 10 % of the total weight is formed by carbohydrates and glycosylation plays an<br />
important role in the structure of the protein. The primary structure of the TG protein contains three<br />
regions with repetitive sequences with internal homology and the carboxy-terminal part shares<br />
remarkable homology with acetylcholinesterase. This structure suggests the possibility of a<br />
convergent origin of the TG gene from two different ancestral DNA sequences (7).<br />
Defects of TG synthesis or secretion have been studied in several animal strains and human<br />
patients (25). TG gene defects are inherited in an autosomal recessive manner. The phenotype is<br />
typically characterized by goitrous enlargement of the thyroid. The metabolic status is variable and,<br />
depending on the severity of the defect, the patients are hypothyroid, subclinically hypothyroid, or<br />
euthyroid. Unless treated with levothyroxine, goiters are often remarkably large and display continuous<br />
growth. Symptoms caused by compression of adjacent neck structures can occur. The radioiodine<br />
uptake is elevated indicating an activation of the iodine concentration mechanism, due to chronic<br />
stimulation of TSH. In patients evaluated with a perchlorate discharge test, there is no increased<br />
release of radioiodine after administration of the competitor, indicating that the organification process<br />
itself is not affected. The serum TG levels can vary from low to low normal, and the presence of an<br />
abnormal TG level in a goitrous individual is suggestive for defective TG synthesis. An abnormal TG<br />
synthesis may also be suggested by the presence of abnormal iodoproteins in the serum. Since there<br />
is no normal intrathyroidal TG, albumin as well as other proteins are iodinated, generating<br />
iodotyrosines and iodohistidines.<br />
Molecular analysis of several TG point mutations found in patients with congenital<br />
hypothyroidism and in the cog/cog mouse, which all present with goiters, reveal that at least some of<br />
these alterations result in a secretory defect and thus an endoplasmic reticulum storage disease<br />
(ERSD) (26, 27).<br />
10
It has been proposed that TG mutations may be associated with non-endemic simple goiter.<br />
These results await, however, further confirmation; the TG gene contains multiple polymorphisms, and<br />
in the absence of functional data it remains unclear whether these reported alterations are indeed<br />
causally involved in the abnormal phenotype.<br />
Dehalogenase 1 defects<br />
After entering the follicular cell, TG is hydrolyzed and T4 and T3 are secreted into the blood<br />
(Figure 1). The iodotyrosines, MIT and DIT, which are much more abundant in the TG molecule, are<br />
deiodinated by the intrathyroidal dehalogenase 1 (DEHAL1) and recycled for hormone synthesis. The<br />
intrathyroidal dehalogenase has been cloned recently (8).<br />
In case of a defective dehalogenase system, MIT and DIT leak into the circulation and are<br />
excreted in the urine. This leads, especially if iodine is scarce, to a severe iodine-loss and thus to<br />
hypothyroidism and goiter. Clinically, patients with a deiodinase defect present with congenital<br />
hypothyroidism and a goitrous gland. The diagnosis is established by administration of radiolabeled<br />
DIT. Normally, DIT is deiodinated, whereas in the case of a defective dehalogenase, the majority is<br />
secreted unaltered as DIT in the urine. Furthermore, administration of iodide in sufficient amounts to<br />
compensate for the increased loss is able to reestablish an euthyroid metabolic state. The disorder is<br />
inherited in an autosomal recessive fashion. While only homozygotes are clinically affected,<br />
biochemical testing in heterozygotes demonstrates an increased secretion of labeled DIT in the urine.<br />
The clinical and biochemical phenotype of several kindreds have been studied (28), but definitive<br />
demonstration of DEHAL1 mutations is currently pending.<br />
Acknowledgments<br />
The work of the authors has been supported by grant 1R01DK63024-01 from the National<br />
Institutes of Health (to PK).<br />
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12
Thyroid Hormone Transporters<br />
Theo J Visser.<br />
Department of Internal Medicine, Erasmus University Medical Center,<br />
Rotterdam, The Netherlands<br />
Introduction.<br />
Thyroxine (3,3’,5,5’-tetraiodothyronine, T4) is the predominant compound secreted by thyroid<br />
follicular cells. It is generally regarded as a prohormone with little or no intrinsic biological activity. The<br />
major bioactive form of thyroid hormone is 3,3’,5-triiodothyronine, only a small part of which is<br />
secreted by the thyroid whereas most T3 is generated by the so-called outer ring deiodination (ORD)<br />
of T4 in peripheral tissues (1, 2). Both T4 and T3 are inactivated by inner ring deiodination (IRD) to the<br />
metabolites 3,3’,5’-triiodothyronine (rT3) and 3,3’-diiodothyronine (T2).<br />
Three iodothyronine deiodinases (D1-3) are involved in the enzymatic deiodination of thyroid<br />
hormone (Fig. 1) (1, 2). D1 is localized in thyroid, liver and kidneys. It has both ORD and IRD activity<br />
and appears especially important for the recovery of iodide from inactive thyroid hormone metabolites<br />
such as rT3 and T3 sulphate. However, D1 is also thought to be an important source of circulating T3<br />
in humans. D2 has only ORD activity and is expressed in brain, pituitary, thyroid and to some extent<br />
also in skeletal muscle (1, 2). Although in the latter tissues D2 may contribute to serum T3, in brain<br />
and pituitary it is particularly important for local T3 production. Finally D3 has only IRD activity and is<br />
expressed in brain, different foetal tissues, placenta and pregnant uterus (1, 2). D3 plays an important<br />
role in regulating local tissue and circulating T3 not only during foetal development but also later in life.<br />
It is also the major site for production of serum rT3.<br />
D1-3 are homologous selenoproteins which contain a single transmembrane domain. Although<br />
a different topology has been suggested for D3, the deiodinases are embedded in the plasma<br />
membrane or endoplasmic reticulum such that the enzyme active centers are facing the cytoplasm (1,<br />
2).<br />
Thyroid hormone is essential for the development and function of different tissues, in particular<br />
the brain (3, 4). Most actions of thyroid hormone are exerted through the T3 receptor (TR) which binds<br />
- usually as a heterodimer with the retinoid X receptor (RXR) - to T3 response elements (TREs) in the<br />
promoter regions of target genes (Fig. 1) (5, 6). Binding of T3 to its receptor results in a change in the<br />
composition of proteins associated with TR/RXR and consequently in the transcription of the relevant<br />
genes.<br />
Cellular in- and efflux of thyroid hormone.<br />
From the above it is obvious that both action and metabolism of thyroid hormone are<br />
intracellular events which require the transport of iodothyronines across the plasma membrane. It has<br />
been thought for a long time that diffusion of the lipophilic hormone through the lipid bilayer of the cell<br />
membrane is perfectly feasible. However, the cell membrane not only has a lipid core but also polar<br />
surfaces. Also, the structure of thyroid hormone consists of hydrophobic aromatic rings and iodine<br />
substituents as well as a hydrophilic alanine side chain. Therefore, diffusion of thyroid hormone into<br />
the cell is strongly hindered by unfavourable interactions of the hormone with the plasma membrane.<br />
13
T3<br />
T4<br />
D2<br />
T4<br />
D3<br />
T3<br />
D1<br />
rT3<br />
D3<br />
T2<br />
D2<br />
TR<br />
Figure. 1. Thyroid hormone transport, metabolism and action<br />
in a T3 target cell.<br />
TRE<br />
mRNA<br />
Protein<br />
RXR<br />
Nucleus<br />
Indeed much evidence has<br />
been published over the last three<br />
decades that cellular uptake and<br />
efflux of thyroid hormone do not take<br />
place by simple diffusion but are<br />
mediated by transporters (Fig. 1)<br />
(7). In vitro studies using isolated<br />
cells and perfusion of isolated tissue<br />
and in vivo studies in rats and<br />
humans have also strongly<br />
suggested that plasma membrane<br />
transport plays a rate-determining<br />
role in the hepatic metabolism of<br />
thyroid hormone, including the<br />
conversion of T4 to T3 (7).<br />
During the last few years thyroid hormone transporters have been characterized at the<br />
molecular level (7-11), including the Na + -taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), different<br />
members of the Na + -independent organic anion transporting polypeptide (OATP) family, the<br />
heterodimeric L-type amino acid transporters LAT1, LAT2, and the monocarboxylate transporters<br />
MCT8 and MCT10. Most of these transporters accept a variety of ligands, but OATP1C1, MCT8 and<br />
MCT10 show a high specificity towards iodothyronines (10, 12, 13).<br />
OATP1C1 is almost exclusively expressed in brain capillaries, and may be crucial for the<br />
transport of the prohormone T4 across the blood-brain barrier (13, 14). MCT8 is also expressed -<br />
among other tissues - in the brain, in particular in neurons (14, 15). MCT8 appears especially<br />
important for the uptake of the active hormone T3 into these cells, which is essential for optimal brain<br />
development. This T3 is produced from T4 by D2 in adjacent astrocytes. The neurons express D3<br />
which terminates T3 activity.<br />
The MCT8 gene is located on chromosome Xq13.2 and mutations in MCT8 have recently been<br />
associated with a syndrome combining severe X-linked psychomotor retardation, low serum T4 and<br />
strongly elevated T3 levels (16, 17). The mechanism of this disease involves a defect in the neuronal<br />
entry of T3, and thus in the action and metabolism of T3 in these cells, resulting in an impaired<br />
neurological development as well as a decrease in T3 clearance (16). This syndrome has now been<br />
documented in over 20 families and represents a novel mechanism of thyroid hormone resistance due<br />
to an impaired uptake of T3 in target cells.<br />
MCT8 null mice have been investigated by two groups with the same surprising results,<br />
showing exactly the same changes in thyroid hormone levels as affected patients but without any<br />
obvious neurological impairment (18, 19). MCT8 null mice show high liver and kidney D1, high brain<br />
and pituitary D2, and low brain D3 activities, changes which contribute to the abnormal serum thyroid<br />
parameters. MCT8 is importantly expressed in the hypothalamic area which explains the defect in<br />
negative feed-back action of thyroid hormone on TRH production and secretion (19, 20). Perhaps the<br />
most impressive demonstration of the function of MCT8 is the dramatic decrease in brain T3 uptake in<br />
MCT8 null versus wild-type mice (19).<br />
14
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15
Thyroid Hormone Metabolism<br />
Aurea Orozco and Carlos Valverde-R.<br />
Departamento de Neurobiología Celular y Molecular. Instituto de<br />
Neurobiología. UNAM, México.<br />
Introducción.<br />
Thyroid hormone 3,5,3'-triiodothyronine (T 3 ) and its precursor thyroxine (T 4 ) are iodinated<br />
compounds known to influence gene expression in virtually every vertebrate tissue. Fundamentally,<br />
thyroid hormone (TH) signaling results from the interaction of nuclear TH receptors (TRs) with specific<br />
target gene promoters, a process that can either enhance or repress transcription (Figure 1). This<br />
process is modulated via binding of TH, the ligand, to the TRs, which results in rearrangement in the<br />
composition of the transcriptional complex (reviewed by 1-2). Signaling through this pathway is<br />
sensitive to changes in serum TH concentrations. The current paradigm of TH action also recognizes<br />
that TH signaling in individual tissues can change even as serum hormone concentrations remain<br />
relatively constant due to intracellular local activation or inactivation of TH (reviewed by 3-4). The<br />
mechanism underlying this physiological regulation is deiodination.<br />
T 4<br />
T 3<br />
TR<br />
T 3<br />
T 3<br />
mRNA<br />
Figure 1. TH regulate gene transcription. In order to<br />
exert their biological action, T 4 or T 3 must enter the target<br />
cell, but it is T 3 the hormone that binds to nuclear TRs.<br />
These receptors are in turn bound to thyroid hormone<br />
response elements (TRE) in the promoter region of THdependent<br />
genes.<br />
The iodothyronine deiodinases D1, D2, and D3 regulate the activity of TH via removal of<br />
specific iodine atoms from the precursor molecule T 4 (Figure 2) These 3 enzymes constitute a group of<br />
dimeric integral membrane proteins that can activate or inactivate TH, depending on whether they act<br />
on the phenolic or tyrosil rings of the iodothyronines, respectively. D2 generates the active form of TH<br />
T 3 via deiodination of T 4 . In contrast, D3 inactivates T 3 and, to a lesser extent, prevents T 4 from being<br />
activated. Finally, D1 activates or inactivates T 4 on an equimolar basis, and its role in health remains<br />
to be clarified (Table 1), (reviewed by 5).<br />
The activity of the deiodinases can substantially alter TH signaling in a given cell. While the<br />
total concentration of circulating T 4 exceeds that of T 3 by 2 orders of magnitude, T 4 is tightly bound to<br />
carrier proteins, and the free concentrations of T 4 and T 3 are quite similar. Both enter the cell via<br />
transporters, including the monocarboxylate transporter 8 and the organic anion transporting<br />
polypeptide C1 (6). Once inside the cell, T 4 can be activated via conversion to T 3 by the D2 pathway,<br />
such that the cytoplasmic pool of T 3 includes both T 3 from the plasma (T 3 [T 3 ]) and T 3 generated by D2<br />
(T 3 [T 4 ]), (Figure 3). Alternatively, D3 acts at the plasma membrane to decrease local T 3<br />
concentrations. Thus, the deiodinases are critical determinants of the cytoplasmic T3 pool and<br />
therefore modulate nuclear T 3 concentration and TR saturation. In normal rats, the D2 pathway is<br />
responsible for about half of the nuclear T 3 content in the brain, pituitary gland, and brown adipose<br />
tissue (reviewed by 4-5, 7).<br />
16
T 4<br />
T 3<br />
I<br />
HO-<br />
I<br />
I I<br />
HO- -O- -R<br />
I<br />
I<br />
I<br />
I<br />
-O-<br />
I<br />
I<br />
-R<br />
I<br />
HO-<br />
I<br />
I<br />
-O-<br />
I<br />
rT 3<br />
-R<br />
Figure 2. The reactions catalyzed by the deiodinases<br />
remove iodine atoms from the phenolic (outer) or<br />
tyrosil (inner) rings of the iodothyronines. These<br />
pathways can activate T 4 by transforming it into T 3 (via<br />
D1 or D2) or prevent it from being activated by<br />
converting it to the metabolically inactive form, reverse<br />
T 3 (via D1 or D3).<br />
HO-<br />
-O- -R<br />
I<br />
3,5-T 2<br />
HO-<br />
-O- -R HO-<br />
I<br />
-O-<br />
-R<br />
3,3’-T 2 3’,5’-T 2<br />
Table 1. Human iodothyronine deiodinases<br />
Parameter D1 D2 D3<br />
Biochemical properties<br />
Preferred substrates rT 3 , T 3 S T 4 , rT 3 T 3 , T 4<br />
Half-life Several hours ~ 20 min Several hours<br />
Subcellular location Plasma membrana Endoplasmic reticulum Plasma membrane<br />
CNS, pituitary, BAT,<br />
placenta<br />
Placenta, CNS,<br />
endotelial cells<br />
Tissues with high<br />
Liver, kidney<br />
activity<br />
Response to elevated<br />
T 4 and T 3<br />
Transcriptional ↑↑↑ ↓ ↑↑<br />
Posttranslational ? ↓ ↓ ↓ (Ubiquitination) ?<br />
Physiological<br />
regulation<br />
Induction T 3<br />
Cold exposure,<br />
overfeeding,<br />
catecholamines, bile<br />
acids, cAMP<br />
Tissue injury, T 3 , TGF-β,<br />
growth factors<br />
Repression Fasting, illness T 3 , GH, glucocorticoids<br />
Physiological role<br />
Role in desease<br />
Clearance of rT 3 and T 3 S<br />
Main source of plasma T 3<br />
in hyperthyroid patients<br />
Provides intracellular T 3 ,<br />
major source of plasma<br />
T 3 , thermogenesis,<br />
development,<br />
?<br />
Development, clearance<br />
of T 3 and T 4 , avoidance<br />
of intracellular production<br />
Consumptive<br />
hypothyroidism,<br />
increased T 4 /T 3<br />
clearance in pregnancy<br />
Where: T 3 S: T 3 sulphate; Modified from (7)<br />
17
Figure 3. The thyrotroph: an example of T3<br />
homeostasis. T 3 can arrive in the nucleus from 2 distinct<br />
sources: plasma T 3 , illustrated as T 3 [T 3 ]; and plasma T 4 ,<br />
which is then converted to T 3 intracellularly via the D2<br />
pathway, represented as T 3 [T 4 ]. D2-mediated T 4 -to-T 3<br />
conversion occurs at variable rates, decreasing as serum T 4<br />
concentration increases. Ultimately, these processes<br />
determine nuclear TR saturation, which includes<br />
contributions from both T 3 (T 3 ) and T 3 (T 4 ) as indicated, with<br />
only a minor fraction of the TRs being unoccupied under<br />
normal conditions. Taken from (7).<br />
Abnormalities in deiodinase activity are important in a number of clinical settings. The bestknown<br />
example is critical illness, during which changes in deiodinase activities are linked to complex<br />
alterations in TH metabolism. Another common setting is patients being treated with amiodarone, an<br />
antiarrhythmic drug well known to alter thyroid function tests via both direct actions on the thyroid and<br />
inhibition of T 4 activation. While rare, vascular tumors with high D3 activity have been shown to cause<br />
severe hypothyroidism in both adults and children. Increased D3 activity as a general mechanism may<br />
have much broader clinical relevance; as fetoplacental and uterine D3 activity increase dramatically<br />
during pregnancy. This activity may be the cause of increased L-thyroxine requirements in pregnant<br />
patients with hypothyroidism. Individuals with genetic alterations in the deiodinases have not yet been<br />
identified, though the clinical implications of several polymorphisms are under investigation.<br />
Understanding the signaling pathways these enzymes are involved with could have therapeutic utility<br />
for all of these clinical settings (reviewed by 4, 7).<br />
Deiodinases in thyroid homeostasis<br />
Serum T 3 levels are relatively constant in healthy subjects; a finding that is not surprising<br />
considering that T 3 is such a pleiotropic molecule. The deiodinase signaling pathways in peripheral<br />
tissues constitute a major determinant of plasma T 3 level, since all T 3 generated in the cytoplasm<br />
eventually exits the cell, unless of course it is intracellularly metabolized. In fact, extrathyroidal<br />
pathways have been estimated to contribute about 80% of T 3 produced daily in healthy subjects (8).<br />
The D2 pathway is thought to be the major source of extrathyroidal T 3 production in humans based on<br />
a number of clinical studies (reviewed by 7). In contrast, D1 activity is increased in patients with<br />
hyperthyroidism so that this pathway becomes the predominant extrathyroidal source of T 3 in this<br />
pathology (9). This D1 predominance underlies the rapid fall in serum T 3 concentrations that occurs in<br />
hyperthyroid patients treated with propylthiouracil (PTU), an antithyroid drug that selectively inhibits<br />
D1-mediated T 3 production. The D3 pathway is recognized as being the predominant means for<br />
clearance of plasma T 3 . A dramatic example of the potency of the D3 pathway in determining serum T 3<br />
concentrations is shown in the syndrome of consumptive hypothyroidism, in which T 4 and T 3 clearance<br />
rates are greatly accelerated because of the presence of large infantile hepatic hemangiomas with<br />
high levels of D3 activity (Table 1) (reviewed by 7).<br />
The activity of deiodinases is tightly integrated and thus promotes the maintenance of both,<br />
serum and intracellular T 3 concentrations. Fluctuations in serum T 4 and T 3 concentrations lead to<br />
homeostatic, reciprocal changes in the activity of D2 and D3 (3-5). As serum T 3 concentrations<br />
increase, expression of Dio3, which encodes D3, is upregulated, increasing T 3 clearance, while<br />
expression of Dio2, which encodes D2, is modestly downregulated, decreasing T 3 production.<br />
Conversely, if serum T 3 concentrations were to fall, downregulation of the D3 pathway would decrease<br />
the clearance of T 3 . The homeostatic role of D1 is less intuitive, as Dio1 is T 3 responsive (9). Given<br />
that D1 can deiodinate the phenolic and tyrosil rings of T 4 with equal facility, D1 in effect activates only<br />
18
1 of every 2 molecules of T 4 . Thus, D1’s homeostatic function may be to drift T 4 away from the D2<br />
pathway, therefore providing some degree of protection against the development of hyperthyroidism<br />
when serum T 4 concentrations increase (Table 1).<br />
Another D2-mediated regulatory mechanism relevant to T 3 homeostasis is its covalent<br />
attachment to the approximately 8-kDa protein ubiquitin, which inactivates the enzyme. Like other<br />
ubiquitinated proteins, D2 is degraded in the large protease complexes known as proteasomes, but D2<br />
can also be reactivated by von Hippel–Lindau protein–interacting deubiquitinating enzymes 1 and 2<br />
(VDU1 and VDU2, respectively). D2 ubiquitination accelerates in proportion to T 4 concentration,<br />
creating a feedback loop controlling D2-mediated T 3 production. Therefore, if serum T 4 concentrations<br />
fall, activation of the D2 pathway compensates, at least in part, for the lowered substrate concentration<br />
by increasing the relative proportion of T 4 converted to T 3 (reviewed by 7, 10).<br />
Deiodinases in development.<br />
Thyroid hormone has well-known important developmental functions (11). Serum thyroid<br />
hormone concentrations are generally low during development, and the contrast between serum and<br />
tissue T 3 content afforded by the deiodinases is thus particularly critical for developing structures (11-<br />
12,). Signaling via TH is tightly regulated both spatially and temporally via the expression pattern of<br />
deiodinases. The thyroid hormone–inactivating D3 pathway is highly stimulated during development,<br />
with a tissue distribution much broader than that in adults. The expression pattern of D3 limits thyroid<br />
hormone signaling locally in developing structures and also systemically by lowering serum T 3<br />
concentrations. Proper D3 expression is also critical for the development of the hypothalamic-pituitarythyroid<br />
axis itself, as evidenced by the observations that mice with targeted disruption of the Dio3 gene<br />
(D3KO mice) have central hypothyroidism after being exposed to high serum T 3 concentrations late in<br />
embryonic life and for the first 10 days after birth (13). The regulatory mechanisms underlying the<br />
developmental expression of Dio3 remain a subject of active interest; notably, the morphogen TGF-ß<br />
has been found to be a potent stimulant of Dio3 transcription (reviewed by 7).<br />
The expression of Dio2 is more limited during development. Bursts of D2 activity occur in some<br />
tissues, allowing for increased thyroid hormone signaling in both spatially and temporally specific<br />
patterns. For example, there is a 3-day peak of Dio2 expression and activity in the cochlea of mice<br />
from postnatal days 7–10; if absent, mice are severely hearing impaired. Dio2 mRNA is localized to<br />
structures that give rise to the bony labyrinth whereas T 3 nuclear receptors are limited to the sensory<br />
epithelium, suggesting a paracrine pathway of D2-mediated T 3 production and action in cochlear<br />
development (reviewed by 4, 7, 12).<br />
Acknowledgements<br />
The authors have been supported by grants from UNAM-PAPIIT IN202807 and Conacyt 54282.<br />
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20
The Type 3 Deiodinase (D3) and the Central Nervous<br />
System<br />
Arturo Hernandez<br />
Department of Medicine, Dartmouth Medical School, Lebanon, New<br />
Hampshire, USA<br />
Importance of Thyroid Hormone in Brain Development<br />
Thyroid hormones (TH) have important biological roles in mammals, as they affect many<br />
physiological functions including growth, development and metabolism. In particular, it is in the central<br />
nervous system (CNS) where their developmental impact is most dramatic (1). A lack of TH during<br />
development produces in humans the syndrome of cretinism, which is characterized by severe<br />
abnormalities in brain function including ataxia and poor motor skills, severe mental retardation and<br />
sensory deficits (1). Similar consequences of congenital hypothyroidism have been observed in<br />
rodents. Studies in animal models have shown that TH regulate cell proliferation, differentiation and<br />
migration in the developing brain, as well as affect important neural processes as myelinization and<br />
synaptic plasticity (2). Although the molecular mechanisms underlying the effects of TH in the CNS<br />
have not been fully delineated, a number of TH-regulated genes have been identified in the<br />
developing and adult brain (3, 4) and it is likely that the abnormal expression of some of these genes<br />
or others yet to be discovered mediates the detrimental effects of the lack of TH.<br />
Local Regulation of Thyroid Hormone Availability: the Type 3 Deiodinase<br />
(D3)<br />
The availability of TH to brain cells is regulated by several factors including i) the concentrations of<br />
TH in the serum; ii) the MCT8 TH transporter; and iii) the activities of the deiodinase enzymes. Serum<br />
TH levels depend primarily on the function of the thyroid axis. Thus, TH are secreted to the plasma by<br />
the thyroid gland in response to stimulation by thyrotropin stimulating hormone (TSH). TSH is<br />
produced and secreted by the anterior pituitary in response to thyrotropin releasing hormone (TRH)<br />
produced in the hypothalamus. To close the regulatory loop, serum TH have a negative feedback<br />
effect on the production of TRH and TSH at the pituitary and hypothalamic levels.<br />
The MCT8 transporter is highly expressed in the brain, in which it can specifically and efficiently<br />
transport both TH into neurons. The lack of a functional MCT8 protein in humans has been shown to<br />
have extremely severe consequences for the CNS (5).<br />
Finally, the three types of deioidinase<br />
enzymes,termed D1, D2 and D3, are able to remove<br />
iodine atoms from different positions of the chemical<br />
structure of TH resulting in either the activation or<br />
inactivation of TH action (6). In particular the type 3<br />
deiodinase (D3) is exclusively an inactivating<br />
enzyme (7), as it converts both the pro-hormone T4<br />
and the active hormone T3 into inactive metabolites<br />
(Fig. 1).<br />
21
D3 Pattern of Expression: The significance for the Central Nervous System<br />
For years it has been assumed that the function of the D3 was that of protection of tissues from the<br />
unwanted biological effects of an excess of TH. This notion was supported not only by its biochemical<br />
function, but also by its accentuated developmental pattern of expression. D3 is highly expressed in<br />
the pregnant uterus and the feto-placental unit (8, 9) and, in most tissues, the expression sharply<br />
declines during neonatal life and adulthood. This high D3 activity coincides with the low circulating<br />
levels of TH in the fetus, that are only 5 to 20% of those found in an adult (10), and suggests a role for<br />
D3 in modulating fetal exposure to TH during perinatal life.<br />
In the CNS, the expression pattern is different from most tissues as D3 is highly expressed both in<br />
the developing and in the adult brain, with various brain regions exhibiting different expression levels<br />
at a given developmental stage. It is interesting that in situ hybridization studies in newborn rat brains<br />
have shown that D3 mRNA expression is transiently very high in the hypothalamus, preoptic area and<br />
bed nucleus of the stria terminalis, areas that are related to the sexual differentiation of the brain (11).<br />
The D3KO Mouse as a Model of Brain Thyrotoxicosis<br />
Although numerous studies have shown the detrimental effects of hypothyroidism on the central<br />
nervous system during development, not many investigators have analyzed the effects of an excess of<br />
TH during this critical stage, and few animal models have been available to address this issue. One<br />
such model is the so-called neonatal-T4 syndrome (Neo-T4), first described almost forty years ago. In<br />
this model, newborn rats were injected daily with pharmacological doses of T4 for several days during<br />
neonatal life (12, 13). As adults, these rats would be growth retarded and eventually developed central<br />
defects in the thyroid axis resulting in central hypothyroidism.<br />
A new genetic model of thyrotoxicosis has now been developed. By targeting the D3 gene in<br />
mouse embryonic stem cells, a mouse model lacking an active D3 protein has been generated (14,<br />
15). The inactivation of D3 results in developmental thyrotoxicosis, with high T3 serum levels and<br />
increased T3 content in the developing brain (Fig 2). This results in abnormal gene expression in the<br />
CNS (15). As adults, these animals develop central hypothyroidism, characterized by moderately low<br />
serum levels of T3 and T4 and very modest elevation of serum TSH (15). Interestingly the adult D3KO<br />
brain exhibits an increase in T3 content when compared with wild-type animals (Fig. 2), suggesting<br />
that D3 inactivation causes adult thyrotoxicosis in the brain despite the serum TH levels being lower<br />
than normal.<br />
Because of the protective, marked<br />
induction of brain D3 activity observed in<br />
normal animals facing hyperthyroid<br />
conditions, the D3KO mouse should be a<br />
better model to analyze the effects of TH<br />
overexposure in the developing and adult<br />
CNS. Indeed, preliminary studies in this<br />
animal model shows that D3 inactivation<br />
results in severe abnormalities in brain<br />
structure and function, as well as in gene<br />
expression and T3 content (15).<br />
Genomic Imprinting of the D3 Gene: Implications for Neurodevelopmental<br />
Disorders<br />
One of the most intriguing features of the D3 gene (termed Dio3) is that is subject to genomic<br />
imprinting (GI), an epigenetic phenomenon that affects a small proportion of genes. GI results in<br />
imprinted genes being expressed exclusive or preferentially from one of the alleles, depending on the<br />
22
parental origin (16). Thus, using the mutation present in the D3KO mouse to distinguish between<br />
expressed alleles, we have shown that Dio3 is preferentially –but not exclusively- expressed from the<br />
allele inherited from the father in the mouse fetus (Fig. 3) (17).<br />
Imprinted genes are usually located in clusters and their allelespecific<br />
regulation is due to germ cell sex-specific DNA<br />
methylation in critical regulatory regions of the imprinted<br />
chromosomal domain (16). Abnormalities in the regulation of GI is<br />
the cause of various developmental disorders typically<br />
characterized by deficiencies in growth and in the central nervous<br />
system, the latter affecting motor and sensory functions, social<br />
behavior and cognition (18, 19).<br />
Most imprinted genes described to date are functionally related to developmental growth and/or<br />
behavior and are expressed in the placenta and the brain (16). This pattern of expression conforms<br />
well to that of Dio3, and preliminary analysis of the D3KO phenotype also suggests that similarly to<br />
other imprinted genes D3 function is important for development, growth and brain function.<br />
The imprinting of the D3 gene, along with its potential involvement in brain sexual differentiation<br />
and the abnormalities in brain structure and function observed in the D3KO brain, suggest that the<br />
D3KO mouse may be an important model to analyze the neurobiology of certain neurodevelopmental<br />
disorders. The increasing evidence indicating a significant effect of environmental factors on DNA<br />
methylation and GI (20-23), suggests that alterations in brain D3 expression due to environmentallydriven<br />
changes in GI may be contributing to the etiology of certain neurological conditions.<br />
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24
Action of Thyroid Hormone in Brain<br />
Juan Bernal<br />
Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM, and Center for<br />
Biomedical Research on Rare Diseases, Madrid, Spain<br />
Introduction.<br />
Thyroid hormones (thyroxine, T 4 ; and 3,5,3′-triiodothyronine, T 3 ) have major effects on<br />
developmental and physiological processes and act on most tissues, but the central nervous system is<br />
one of the most important targets. Altered supply of thyroid hormones in developing humans may<br />
cause irreversible mental retardation and neurological deficits (1). In adults, thyroid hormones<br />
influence mood and behavior, and thyroid diseases can lead to psychiatric manifestations. During<br />
brain maturation, thyroid hormones influence a wide range of developmental processes such as<br />
myelination, and neuronal and glial cell differentiation and migration; genes involved in these<br />
processes have been identified as being regulated by thyroid hormones.<br />
The source and metabolism of thyroid hormones in the brain.<br />
Both, T4 and T3 enter the brain through the blood-brain barrier and the blood-CSF barrier.<br />
Specific transporters are present to facilitate the passage of hormones. The transcriptionally active<br />
hormone (T 3 ) in brain arises from thyroidal secretion, and it is also generated locally from T 4 by type 2<br />
deiodinase (D2). This enzyme is expressed in glial cells of two types: astrocytes, and tanycytes which<br />
are specialized glial cells lining the walls of the third ventricle (2). T 4 and T 3 are metabolized to rT 3 and<br />
to T 2 , respectively, by type 3 deiodinase (D3), which is expressed in neurons (3).<br />
During the first half of human pregnancy the contribution of thyroid hormones from the mother<br />
is very important for development of the fetal brain before the fetal thyroid gland is fully active (4).<br />
Despite low circulating fetal concentrations of T 4 and T 3 brain T 3 greatly increases in the cerebral<br />
cortex during the second trimester. This increase takes place in parallel with increasing activity of type<br />
2 deiodinase. It appears likely that expression of type 2 deiodinase is one important regulatory factor<br />
during the early action of T 3 in brain, by locally generating the TR ligand from the T 4 substrate.<br />
Although the relative contributions of mother and fetus to brain T 4 levels before term are not known, it<br />
is likely that the mother provides a significant fraction of the fetal T 4 pool during the first half of<br />
pregnancy.<br />
Effects of thyroid hormone on brain gene expression.<br />
Thyroid hormones regulate the expression of genes encoding functionally diverse proteins,<br />
from myelin, cytoskeleton, neutrophins and receptors, extracellular matrix, etc (5,6). For most of these,<br />
the control is temporally and regionally restricted, but the molecular basis of such restriction is not<br />
known. Most genes are regulated during the first two postnatal weeks in the rats, with few genes<br />
known to be thyroid hormone dependent in the fetal brain.<br />
Thyroid hormone receptors in brain.<br />
The main cellular site of thyroid hormones action is the nucleus, where chromatin-associated<br />
thyroid hormone receptors (TRs) are present (7). TRs are transcription factors with ligand-modulated<br />
activity. TRs influence gene expression by interacting with regulatory sites in target genes, in a similar<br />
way as other members of the nuclear receptor superfamily. In brief, TRs and other class II nuclear<br />
receptors, such as retinoic acid receptors, bind to DNA in the absence or presence of the hormone.<br />
25
The DNA-bound, ligand-free TR, or aporeceptor interacts with corepressors and inhibit target gene<br />
transcription. Hormone binding induces a conformational change of the receptor which facilitates<br />
corepressor dissociation, binding of coactivators and stimulation of transcription.<br />
In the human, T 3 receptors are present in brain after 8–10 weeks of gestation. In subsequent<br />
weeks, the receptor concentration greatly increases in brain and other tissues, supporting the view of<br />
an important role of thyroid hormones on developmental processes taking place during the second<br />
trimester (8).<br />
In the rat brain, the T 3 receptor is already present at embryonic day 14 (E14), and messenger<br />
RNA for the receptor is present by E11.5 in the neural tube and by E12.5 in certain areas of the<br />
diencephalon and ventral rhombencephalon (9). Despite this, most actions of thyroid hormones<br />
during rat brain development occur after birth, and many genes are thyroid hormone-dependent during<br />
the first two postnatal weeks. Nevertheless, actions of thyroid hormones on cell migration in the<br />
cerebral cortex have been found before onset of fetal thyroid gland function, stressing the importance<br />
of maternally derived hormones (4).<br />
Both thyroid hormone receptor genes—THRA and THRB—are expressed in brain, with<br />
partially unique and partially overlapping patterns, but the product of the THRA gene, TR1, accounts<br />
for 70-80% of al T3 receptor (8). Most effects of thyroid hormone in brain are therefore likely to be<br />
mediated through this receptor subtype. However, TR1 deletion does not cause the same<br />
impairments of brain development as hypothyroidism. We have shown that the difference between<br />
hypothyroidism and receptor deletion is that in the former, the activity of the unliganded receptor may<br />
interfere with developmental processes (10).<br />
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26
<strong>Hormonas</strong> <strong>Tiroideas</strong> y Migración Neuronal<br />
Dra. Estela Cuevas Romero.<br />
Centro Tlaxcala de Biología de la Conducta. Universidad Autónoma<br />
de Tlaxcala. México<br />
Generalidades sobre las hormonas tiroideas.<br />
<strong>La</strong>s hormonas tiroideas tetrayodotironina o tiroxina (T 4 ) y 3,5,3´-triyodotironina (T 3 ) son<br />
moléculas que contienen átomos de yodo en su estructura. Se sintetizan y almacenan en la glándula<br />
tiroides desde donde son liberadas a la sangre y son transportadas por proteínas plasmáticas a los<br />
órganos o tejidos sobre los cuales ejercen su efecto. <strong>La</strong>s principales proteínas transportadoras son la<br />
TBG o globulina transportadora de tironinas; la alfa-globulina, transtirenina (TTR) o prealbúmina, y la<br />
albúmina. <strong>La</strong> glándula tiroides libera T 4 en mayor proporción que T 3 , sin embargo, esta última puede<br />
ser generada en otros tejidos periféricos, mediante la acción de las enzimas llamadas genéricamente<br />
desyodasas de yodotironinas o IDs por sus siglas en Inglés. Como su nombre lo indica, las IDs<br />
remueven los átomos de yodo de la molécula de tironina. <strong>La</strong>s hormonas tiroideas, especialmente la<br />
T 3 , se unen a receptores nucleares específicos, dando como resultado la promoción o inhibición de la<br />
expresión de genes relacionados con el complejo hormona-receptor. Existen dos genes que codifican<br />
para los receptores de hormonas tiroideas: TRα y TRβ, de los cuales existen múltiples isoformas<br />
incluyendo TRα1, TRα2 y TRα3 del gen TRα, y TRβ1, TRβ2, TRβ3 y DTRβ3 del gen TRβ (1,2).<br />
<strong>La</strong>s hormonas tiroideas participan en diversos procesos fisiológicos como termorregulación,<br />
consumo de oxigeno, síntesis y degradación de grasas, síntesis de glucógeno y utilización de<br />
glucosa, formación de vitamina A, contracción muscular, motilidad intestinal, entre otros (3). Sin<br />
embargo, las acciones de estas hormonas son particularmente relevantes durante la vida fetal, ya que<br />
también intervienen en el desarrollo del sistema nervioso, afectando la proliferación, viabilidad,<br />
diferenciación, migración, sinaptogénesis y mielinización de las células nerviosas. Por ello, durante la<br />
gestación, la glándula tiroides materna trabaja al doble para suplir sus propias necesidades<br />
hormonales y las de su hijo. <strong>La</strong> glándula tiroides fetal, por su parte, inicia su función hacia la mitad de<br />
la gestación, por lo que antes de ésta, el feto requiere de la síntesis hormonal materna en su<br />
totalidad. Para la segunda mitad de la gestación, el feto utiliza tanto las hormonas tiroideas materna<br />
como la suya propia, satisfaciendo así todos los requerimientos hormonales que necesita en ese<br />
momento (2). Con lo anterior, es posible apreciar la importancia de las hormonas tiroideas durante<br />
toda la vida de los individuos, y particularmente durante el periodo fetal y primeros años de vida,<br />
donde estas hormonas juegan un papel relevante en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC).<br />
<strong>Hormonas</strong> tiroideas y desarrollo del sistema nervioso.<br />
En humanos, la deficiencia de hormonas tiroideas durante la gestación, muchas veces como<br />
consecuencia de una dieta baja en yodo, afecta el desarrollo del sistema nervioso. Así, niveles bajos<br />
de estas hormonas en la mujer gestante provocan que su bebe nazca con daños neurológicos<br />
severos, como defectos en la audición y el habla, alteraciones sensoriales y motoras, crisis<br />
epilépticas y deficiencia mental, entre otras, lo que se conoce como cretinismo neurológico (2,4).<br />
<strong>La</strong> mayoría de los estudios enfocados al análisis de los efectos de las hormonas tiroideas sobre<br />
el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso, han sido realizados en animales de laboratorio.<br />
En ellos, se inducen niveles bajos o altos de hormonas tiroideas mediante la administración de<br />
fármacos que evitan su síntesis, como son el propiltiouracilo y el metimazol; o bien, mediante la<br />
administración de hormonas tiroideas, respectivamente. Así, se sabe que las hormonas tiroideas<br />
están presentes en diversas estructuras cerebrales, tales como el bulbo olfatorio, neocorteza, núcleo<br />
27
coclear ventral, parte dorsal del septum lateral, lámina molecular del giro dentado del hipocampo y<br />
caudado-putamen, entre otras. Su presencia es consecuencia del paso de las hormonas a través de<br />
la barrera hematoencefálica, pero además, la T 3 puede ser también generada en el cerebro a partir de<br />
la T 4 por la acción de la desyodasa tipo 2 (D2). <strong>La</strong> D2 está presente en células gliales, astrocitos,<br />
tanicitos y algunas interneuronas, y se considera que estas células abastecen de T 3 a las neuronas.<br />
<strong>La</strong>s estructuras cerebrales que contienen hormonas tiroideas también expresan sus respectivos<br />
receptores, principalmente de la isoforma TRα1, localizados en neuronas, oligodendrocitos y<br />
astrocitos (5-8).<br />
Como ya se mencionó, la deficiencia de hormonas tiroideas durante la gestación, afecta<br />
diversos procesos fisiológicos que ocurren durante el desarrollo del SNC. En estudios hechos en<br />
animales de laboratorio, se ha analizado la histología de algunas estructuras como la neocorteza,<br />
hipocampo, cerebelo, ganglios basales, entre otras, y se ha encontrado que la deficiencia de estas<br />
hormonas disminuye el crecimiento axonal y dendrítico (9), afecta el número y distribución de las<br />
espinas dendríticas (10,11), altera la migración de las neuronas (12-19) y la proliferación de astrocitos<br />
(20), así mismo, aumenta el grado de apoptosis de las células nerviosas (21). Con todos estos<br />
efectos, es de esperarse que la deficiencia de hormonas tiroideas durante el embarazo, o bien en los<br />
primeros años de vida, afecte drásticamente el desarrollo del SNC mediante la alteración de procesos<br />
como la migración neuronal.<br />
<strong>Hormonas</strong> tiroideas y migración neuronal.<br />
<strong>La</strong>s células nerviosas, durante el proceso de formación de las estructuras cerebrales, son<br />
capaces de moverse (migrar) de un sitio a otro. Este desplazamiento ocurre gracias a un complejo<br />
sistema de regulación del citoesqueleto y de las proteínas asociadas a los mismos que permite la<br />
extensión y retracción de las ramificaciones o neuritas presentes en las células migratorias. También<br />
se requiere de un sistema de señales moleculares que medien la atracción o el rechazo de los conos<br />
de crecimiento, presentes en las ramificaciones guía de las células migratorias. Así, un cono de<br />
crecimiento expresa diversos receptores a moléculas contenidas en el medio extracelular. <strong>La</strong> unión<br />
de dichos receptores a sus moléculas correspondientes promueve el avance o la retracción del<br />
mismo, y en consecuencia el avance o el cambio de dirección de una neurona migratoria. De esta<br />
manera, la migración neuronal es selectiva y direccional, pues las células en migración no se<br />
dispersan hacia regiones vecinas, debido a la ausencia de moléculas atrayentes, o bien, a la<br />
presencia de moléculas repulsivas (22,23).<br />
Considerando estos mecanismos de desplazamiento, la migración neuronal se clasifica en<br />
radial y tangencial. <strong>La</strong> migración radial ocurre en aquellas neuronas que se generan junto al<br />
ventrículo (zona ventricular) y ascienden hacia la superficie del cerebro, hasta alcanzar el sitio en el<br />
cual se establecerán. Aquí, las células migratorias son ayudadas en su movimiento ascendente por la<br />
glía radial, la cual es una glía especializada que comunica a la zona ventricular con la zona marginal.<br />
Este tipo de migración ocurre en aquellas estructuras cerebrales compuestas de varias capas<br />
celulares como la corteza cerebral y el cerebelo (22). <strong>La</strong> migración tangencial tiene lugar en aquellas<br />
neuronas que se mueven de una región del cerebro a cualquier otra, sin seguir una dirección radial.<br />
Aquí, el núcleo de la célula se desplaza a través del citoplasma de un extremo a otro avanzando<br />
hacia su destino. Como ejemplo de este tipo de migración tenemos a las interneuronas GABAérgicas<br />
originadas en las eminencias ganglionares que migran hacia el estriado, neocorteza, núcleo<br />
acumbens y tubérculo olfatorio (23).<br />
Cuando las condiciones de desarrollo (hormonas, nutrimentos, ausencia de drogas, etc) son<br />
“favorables”, las células migratorias siguen el camino correcto hacia la estructura donde más tarde se<br />
establecerán. Sin embargo, cuando alguno de estos factores es alterado, el desplazamiento y la<br />
ubicación final de las células nerviosas puede ser errónea y sus consecuencias pueden ser incluso<br />
fatales.<br />
28
Como ya se mencionó, las hormonas tiroideas afectan la expresión de genes, y con ello son<br />
capaces de modificar algunas funciones celulares, entre ellas, la migración neuronal. En los estudios<br />
realizados en modelos animales se ha encontrado que las hormonas tiroideas afectan la expresión de<br />
proteínas componentes del citoesqueleto, como la actina y la tubulina, afectando con ello la motilidad<br />
de las células migratorias. También modifican la expresión de moléculas del medio extracelular que<br />
sirven como sustrato para las células migratorias, como NCAM, tenascina-C, laminina y reelina.<br />
Dichas moléculas permiten o evitan el paso de las neuronas migratorias a través de una determinada<br />
región cerebral, de manera que su afectación impide que las células migratorias encuentren el<br />
sustrato requerido para su adecuado desplazamiento. Además, las hormonas tiroideas también<br />
alteran la expresión de aquellas moléculas involucradas en la guía del cono de crecimiento, como son<br />
algunos factores de crecimiento, haciendo que las células migratorias se desorienten y equivoquen su<br />
camino (2,8). Como podemos apreciar, la migración neuronal comprende diversos procesos<br />
altamente complejos cuya alteración conlleva al establecimiento erróneo de las neuronas, y con ello a<br />
diversas patologías como la epilepsia, dislexia, esquizofrenia, etc.<br />
Esta breve revisión de los efectos de las hormonas tiroideas sobre el desarrollo del SNC, y en<br />
particular, sobre la migración neuronal, permite comprender cómo la deficiencia de hormonas<br />
tiroideas durante la gestación y el periodo neonatal, puede provocar retardo mental irreversible y<br />
diversas alteraciones nerviosas permanentes.<br />
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comprises two alternating phases: forward migration of the Golgi/centrosome associated with centrosome<br />
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30
Función fetal y materna. Un panorama general<br />
Dra. Consuelo Barrón Uribe.<br />
Departamento de Endocrinología del Hospital de Pediatría. Centro<br />
Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social,<br />
México.<br />
Introducción.<br />
<strong>La</strong> asociación entre disfunción de la glándula tiroides poco después del nacimiento y la<br />
instalación de trastornos del neurodesarrollo se conoce desde hace más de un siglo. Pero, durante la<br />
mayor parte del siglo XX no ha habido consenso respecto al estadio de la vida fetal en el que las<br />
hormonas tiroideas comienzan a ser necesarias para un desarrollo cerebral normal. Este desacuerdo<br />
obedece, fundamentalmente, a los puntos de vista opuestos en relación a la importancia de las<br />
hormonas tiroideas maternas para el feto (1).<br />
Maduración de la función tiroidea del feto.<br />
Durante la embriogénesis la mayoría de las glándulas endocrinas aparecen muy pronto y<br />
están bien desarrolladas antes de nacer. <strong>La</strong> glándula tiroides es la primera en aparecer y su primordio<br />
puede visualizarse a los 16-17 días de gestación. Su organogénesis está bajo control genético y los<br />
factores de transcripción TTF1, TTF2 y Pax8 tienen un papel crucial (2).<br />
Numerosas revisiones afirman que la función tiroidea humana inicia a las 10-12 semanas de<br />
gestación, pero esta aseveración está basada en la observación de que las glándulas de fetos<br />
humanos de esa edad son capaces de captar radioyodo in vitro. Sin embargo, in vivo, la<br />
concentración de radioyodo en la tiroides fetal no parece ser significativa hasta las 20-24 semanas de<br />
gestación. A partir de este periodo el contenido de yodo aumenta desde 14 µg/glándula hacia el final<br />
del segundo trimestre, hasta unos 44 µg en el niño a término. Este constante acumulo de yodo<br />
continua después del nacimiento y mantiene un balance positivo durante todo el período neonatal y la<br />
etapa lactante, hasta alcanzar el contenido del adulto (~ 10 mg); es decir, 200 veces la cantidad<br />
presente en el neonato (3). Por lo tanto, parece claro que in vivo, la síntesis de hormonas tiroideas<br />
inicia hasta bien entrado el segundo trimestre de la gestación. Estudios más recientes realizados con<br />
tiroides de niños prematuros y a término recién fallecidos, muestran que la glándula humana es capaz<br />
de sintetizar T4 eficientemente hasta las 36 semanas de gestación (4). Por otro lado, la capacidad de<br />
la tiroides fetal para reducir la captura de yodo en respuesta a un exceso del halógeno (efecto Wolf-<br />
Chaikoff), aparece hasta las 36-40 semanas de gestación. Debido a ello, los lactantes prematuros son<br />
mucho más propensos a desarrollar hipotiroidismo cuando se exponen a un exceso de yodo, que los<br />
niños a término.<br />
Regulación de la función tiroidea fetal.<br />
<strong>La</strong> capacidad del tirocito para captar yoduro e incorporarlo (organificación) en la tiroglobulina<br />
(Tg) como T3 y T4, no coinciden con el inicio de la secreción de hormonas por la tiroides fetal. El<br />
crecimiento de la glándula y la maduración de su estructura folicular, así como la expresión del gen<br />
de la Tg parecen ser independientes de la TSH fetal, ya que la glándula tiroides se desarrolla y<br />
acumula coloide en ausencia de hipófisis. Por el contrario, la TSH es indispensable para la captación<br />
de yodo y su organificación, así como para la hidrólisis de la Tg y la secreción de hormonas a la<br />
circulación. En la hipófisis se detectan gránulos de secreción que contienen TSH a partir de las 10-13<br />
semanas de gestación, pero las células tirotropas con la forma poliédrica característica de células<br />
maduras se observan hasta las 28 semanas de gestación. Aunque puede demostrarse la presencia<br />
31
de TRH en la eminencia media a las 8.5 semanas de gestación y en el hipotálamo a las 9 semanas,<br />
los diversos componentes del sistema porta hipofisario se desarrollan hasta la mitad de la gestación,<br />
entre las 18-22 semanas, coincidiendo con una maduración generalizada de todas las células<br />
secretoras de la adenohipófisis. <strong>La</strong> continuidad vascular entre el hipotálamo y la eminencia media<br />
está completamente desarrollada hasta el final del segundo trimestre. El hipotálamo es aún muy<br />
pequeño en el feto a término, y es probable que gran parte de su diferenciación y maduración<br />
funcional sean postnatales (5). No hay realmente pruebas directas de que sea necesaria la<br />
circulación porta hipofisaria para la secreción de TSH ya que la TRH llega también por el líquido<br />
cefalorraquídeo. Tampoco se conoce la posible función reguladora de la TRH de origen<br />
extrahipotalámico, especialmente pancreática, tan abundante en el feto.<br />
<strong>La</strong>s concentraciones de TSH son indetectables hasta la mitad de la gestación, cuando ocurre<br />
un brusco aumento entre las 18-22 semanas. Esta elevación se acompaña de un incremento de la T4<br />
circulante, cuyas concentraciones eran muy bajas hasta las 24 semanas. A partir de entonces la T4 y<br />
la TSH continúan aumentando en forma paralela hasta el nacimiento, al contrario de lo observado en<br />
adultos donde la relación es inversa. Los neonatos con hipofunción total o parcial de la glándula<br />
tiroides por disgenesia, dishormonogénesis hereditaria, o por carencia ó exceso de yodo, nacen con<br />
concentraciones más elevadas de TSH que los neonatos con función tiroidea normal, lo cuál permite<br />
su identificación mediante programas de tamizaje de TSH en el período postnatal. Esto indica que al<br />
nacer ya operan los mecanismos que permiten un servocontrol negativo de la secreción de TSH por<br />
las hormonas tiroideas fetales. Por otra parte, los programas de tamizaje neonatal de hipotiroidismo<br />
congénito basados en la medición de TSH, deben considerar que en los niños prematuros es<br />
frecuente un retraso en la respuesta de TSH a pesar de los niveles bajos de T4, lo que sugiere que<br />
en estos niños la retroalimentación negativa aún no ha madurado plenamente (6).<br />
Maduración del metabolismo de las hormonas tiroideas.<br />
<strong>La</strong> fuente principal de T3 bioactiva es su producción extratiroidea a partir de la T4 y no su<br />
secreción por la glándula tiroides. <strong>La</strong> T4 es una pro-hormona cuya desyodación órgano-específica en<br />
uno u otro anillo de la molécula da lugar a la formación de yodotironinas activas como la T3, o<br />
inactivas como la T3 reversa (rT3). Esta biotransformación ocurre a nivel de las células efectoras y es<br />
catalizada por una familia ubicua de selenoenzimas denominadas genéricamente desyodasas (D). Se<br />
conocen tres isotipos: la D1, la D2 y la D3. <strong>La</strong> conversión de T4 a T3 esta catalizada por D1 o por D2;<br />
mientras que la D3 inactiva a la T4 o a la T3 generando rT3 o T2, respectivamente. <strong>La</strong> actividad de la<br />
D1 hepática que contribuye significativamente a las concentraciones circulantes de T3, permanece<br />
relativamente baja hasta mediados del tercer trimestre de la gestación. En contraste, la expresión y<br />
actividad de la D3 es muy elevada en diferentes tejidos fetales como el cerebro; o bien, en la<br />
placenta. Como resultado, las concentraciones circulantes de T3 en el feto son bajas durante toda la<br />
gestación, e incluso al nacimiento son del orden de 50-60 ng/dl. <strong>La</strong> razón fisiológica para mantener<br />
concentraciones reducidas de T3 se desconoce, pero se ha sugerido que pudiera ser para evitar<br />
termogénesis tisular y potenciar el estado anabólico que caracteriza al rápido crecimiento fetal (7). A<br />
diferencia de la D1, la D2 se expresa intensamente en el cerebro y la hipófisis y es detectable al final<br />
del primer trimestre. Como consecuencia, entre las 20-26 semanas de gestación y a pesar de sus<br />
bajos niveles circulantes, las concentraciones de T3 en el cerebro fetal son 60-80% de los del adulto.<br />
Se sabe que la actividad de la D2 aumenta en situaciones de bajo aporte de T4 o en hipotiroidismo<br />
fetal, mientras que la de la D3 disminuye. Estos ajustes coordinados son de importancia crítica y<br />
permiten preservar los niveles cerebrales de T3 cercanos a lo normal (8).<br />
32
Nacer<br />
EDAD GESTACIONAL<br />
(semanas)<br />
EDAD POSTNATAL<br />
(semanas)<br />
Figura 1. Evolución de los niveles de hormonas tiroideas durante la vida fetal. Tomado de: Fisher DA, Klein AH<br />
1981 N Eng J Med 304:702<br />
El papel de la placenta.<br />
<strong>La</strong> placenta desempeña un importante papel en el desarrollo y función de la tiroides fetal,<br />
regulando el paso de diferentes hormonas maternas, sustratos y drogas. Es un órgano crucial en el<br />
metabolismo de las hormonas tiroideas maternas ya que también expresa desyodasas,<br />
particularmente D3, que le confiere su papel como barrera al paso transplacentario ilimitado de<br />
hormonas tiroideas de la madre al feto. Aunque la placenta también sintetiza hormonas que pueden<br />
afectar la tiroides fetal (gonadotropina coriónica humana, TRH), éstas parecen tener poca influencia<br />
en el feto (9).<br />
Transferencia de hormonas tiroideas maternas al feto.<br />
A finales de la década de los años sesenta las investigaciones realizadas en ovejas llevaron a<br />
la conclusión errónea de que la placenta de los mamíferos era impermeable a las hormonas tiroideas,<br />
concepto que se mantuvo hasta finales de los años ochenta. Además, al no aceptarse la transferencia<br />
materno-fetal de hormonas tiroideas, prevaleció la idea de que el embrión y el feto humanos se<br />
desarrollan sin necesidad de hormona tiroidea hasta que comienza a funcionar su propia glándula.<br />
Como además se previene el retraso mental con el tratamiento precoz postnatal, se llegó a la<br />
conclusión de que para su desarrollo normal el cerebro humano no necesitaría estas hormonas hasta<br />
el nacimiento (1). Sin embargo, la evidencia obtenida en otros animales de experimentación,<br />
especialmente en la rata, cuya placentación es más similar a la humana que la de la oveja, mostró<br />
que si ocurre transferencia activa materno-fetal de T4 en la primera mitad del embarazo, cuando la<br />
tiroides fetal se esta desarrollando, y que la deficiencia de hormonas tiroideas in útero acarrea<br />
alteraciones graves y variadas del sistema nervioso central a nivel morfológico, bioquímico, molecular<br />
y conductual. (10). Al respecto, son particularmente contundentes los estudios realizados por el grupo<br />
de la Dra. Gabriela Morreale quién demostró que contrariamente a lo que se admitía, en los tejidos<br />
embrionarios de mamíferos hay T4 y T3 desde mucho antes de que se desarrolle la tiroides fetal, y<br />
que estas hormonas son de origen materno (11). Cuando la madre es hipotiroidea, las<br />
concentraciones de T4 y T3 en los tejidos embrionarios son indetectables, confirmando el origen<br />
33
materno de ambas hormonas (12). Otros autores han mostrado la presencia de receptores nucleares<br />
funcionales para T3 en tejidos embrionarios, con anterioridad al comienzo de la función tiroidea, lo<br />
que sugiere que la interacción hormona tiroidea-receptor inicia efectos biológicos desde etapas<br />
tempranas de la embriogénesis (13). De hecho, investigaciones más recientes demuestran que la<br />
hipotiroxinemia materna, aún sin hipotiroidismo clínico, afecta el proceso de migración de las células<br />
cerebrales que tiene lugar mucho antes de que inicie la función tiroidea fetal (14,15).<br />
El aporte materno de hormonas tiroideas no se interrumpe al iniciar la actividad tiroidea del<br />
feto, sino que sigue hasta el nacimiento. En el feto de la rata a término, el aporte materno de T4<br />
representa hasta una quinta parte de la hormona que se encuentra en los tejidos extratiroideos (16).<br />
Cuando la contribución de la madre disminuye, como ocurre en los casos de hipotiroidismo o<br />
hipotiroxinemia maternas, las concentraciones que llegan al embrión y al feto son bajas durante las<br />
fases iniciales del desarrollo. Al iniciar su función la tiroides fetal compensa esta carencia, pero<br />
debido al aumento de su secreción para suplir la deficiencia materna, la glándula fetal no es capaz de<br />
almacenar hormonas tiroideas. Por tanto, además del daño sufrido en las etapa iniciales de la<br />
gestación, el neonato de una madre con función tiroidea disminuida se encuentra en peores<br />
condiciones que el de una madre normal para hacer frente a las necesidades hormonales que<br />
acompañan al nacimiento, lo cuál incrementa el riesgo de lesiones cerebrales permanentes (17).<br />
Cuando la función tiroidea materna es normal pero no lo es la del feto, como es el caso del<br />
hipotiroidismo congénito, el aporte materno de T4 y T3 permite mitigar, en parte, el hipotiroidismo<br />
fetal. Aunque insuficiente para suplir totalmente la falta de función tiroidea del feto, el aporte materno<br />
de T4 es crucial para el cerebro, en el que se mantienen concentraciones normales de T3, aunque las<br />
de otros tejidos no lleguen a normalizarse. Contrasta con ello el hallazgo de que una T3 materna<br />
normal no mitiga la deficiencia de T3 en el feto. Esto se debe a que el cerebro fetal depende<br />
totalmente de la conversión de T4 a T3 por la acción local de la D2, ya que no puede obtener T3<br />
directamente del plasma (18). Estos hallazgos hacen evidente la importancia que tienen las<br />
concentraciones normales de T4 en la madre, que protegen al cerebro del feto con hipotiroidismo<br />
congénito hasta el momento del nacimiento, mientras que concentraciones normales de T3,<br />
suficientes para mantener un estado eutiroideo materno, no protegen al cerebro fetal si la madre es<br />
hipotiroxinémica, en especial antes de la mitad de la gestación, cuando la madre es la única fuente de<br />
T4 para el cerebro en desarrollo. Cuando ambas, la función tiroidea materna y la fetal son anormales,<br />
como en el caso de la carencia crónica de yodo, las madres tienen concentraciones muy bajas de T4,<br />
aunque sean normales las de T3. En esta situación, los embriones y fetos son deficientes de T4 a lo<br />
largo de toda la gestación y van siendo cada vez más deficientes de T3. Cuando debería empezar a<br />
funcionar, la tiroides fetal no puede compensar la escasa contribución materna, ya que tampoco<br />
dispone del yodo indispensable para la síntesis y la secreción de T4. Tampoco hay protección<br />
preferente del cerebro fetal por parte de la T4 materna, ya que por la carencia de yodo la biosíntesis<br />
de la hormona también es muy baja. En consecuencia, los tejidos fetales, incluido el cerebro, son muy<br />
deficientes en T4 y T3 durante fases muy importantes de la neurogénesis cerebral (3).<br />
Función tiroidea de la madre.<br />
Se conoce desde hace décadas que durante el embarazo normal ocurren cambios<br />
importantes en la fisiología tiroidea; por ejemplo, la concentración circulante de T4 materna es más<br />
elevada que la de la mujer no gestante. Se creía que esto era una consecuencia directa del<br />
incremento de TBG circulante estimulado por los estrógenos. Ahora sabemos que la elevación de T4<br />
y TBG no ocurren simultáneamente, y que la T4 libre aumenta significativamente varias semanas<br />
antes que las concentraciones de TBG se estabilicen a la mitad de la gestación. El aumento en las<br />
concentraciones de gonadotropina coriónica (hCG) en los compartimientos materno y fetal es<br />
esencial para el mantenimiento del embarazo y es impuesto por la presencia del producto. Durante<br />
este período la tiroides de la madre está bajo el control de las elevadas concentraciones de hCG y<br />
moléculas relacionados que tienen actividad parecida a la de TSH. Durante las primeras fases del<br />
embarazo la secreción tanto de T4 como de T3 es tan alta que la TSH materna es suprimida (19).<br />
34
Este fenómeno ha sido observado incluso en el síndrome de resistencia a hormonas tiroideas, donde<br />
el ya elevado nivel de T4 y T3 incrementa aún más al inicio del embarazo, y alcanza valores pico<br />
cuando la hCG es más alta, a las 10-12 semanas de gestación, con una imagen en espejo de la TSH<br />
que está temporalmente suprimida.<br />
Aumento de la producción de T4 por la tiroides materna.<br />
Considerando, entre otros factores, que el volumen plasmático aumenta rápidamente, la<br />
producción de hormonas tiroideas maternas se incrementa significativamente desde el inicio del<br />
embarazo. Con ello se asegura la elevación temprana de la fracción libre de T4 (FT4) circulante. Hay<br />
también una degradación acelerada de yodotironinas por la elevada actividad de la D3 en la unidad<br />
útero-placentaria, posiblemente como consecuencia del aumento en los niveles de estrógenos (20).<br />
Desde hace años se sabe que la mujer hipotiroidea embarazada, , con mucha frecuencia, tiene que<br />
incrementar su dosis de T4 para “normalizar su TSH”, el objetivo estándar del tratamiento de las<br />
pacientes no embarazadas. Un estudio reciente ha propuesto aumentar la dosis de levotiroxina<br />
alrededor de la quinta semana de gestación en cerca del 50% para mantener la TSH dentro del<br />
intervalo normal (21). Sin embargo, este temprano y significativo incremento de la dosis de T4, no es<br />
suficiente para reproducir el pico de FT4 y el nadir de TSH encontrado en las mujeres embarazadas<br />
normales. Un incremento aún mayor en la dosis podría estar indicado si el objetivo es alcanzar los<br />
valores fisiológicos de T4 y FT4 trimestre-específicos. Conceptualmente, esta posibilidad es<br />
congruente con el marcado aumento de los requerimientos de yodo, los cuales casi se duplican<br />
desde el inicio del embarazo y esto no puede atribuirse a un aumento en su depuración renal. Hay<br />
dos condiciones sine qua non para que la tiroides materna sea capaz de enfrentarse a la carga<br />
impuesta por el producto: a) que el tejido tiroideo no esté funcionalmente alterado, y b) que el aporte<br />
de yodo para la biosíntesis de suficiente T4 sea casi duplicado. Es impactante saber que la frecuencia<br />
con la que mujeres del mundo occidental industrializado, no pueden responder adecuadamente a las<br />
grandes demandas de T4 impuestas por la presencia del producto, es cien veces más común que la<br />
ocurrencia de bebés con hipotiroidismo congénito. Lo que sugiere que debería implementarse un<br />
tamiz poblacional a las mujeres embarazadas (22).<br />
Función tiroidea materna afectada.<br />
Existen cuatro condiciones posibles: (a) Hipotiroidismo clínico, con FT4 baja y TSH elevada;<br />
(b) Hipotiroidismo subclínico, con FT4 normal y TSH elevada; (c) Hallazgos tiroideos autoinmunes,<br />
con FT4 y TSH normales y anticuerpos antitiroideos; (d) Hipotiroxinemia con FT4 baja, TSH normal y<br />
eutiroidismo clínico. De todas ellas la hipotiroxinemia materna es la más frecuente, aun en<br />
sociedades occidentales industrializadas (23). <strong>La</strong> etiología de la hipotiroxinemia materna no ha sido<br />
aclarada pero se ha sugerido que una ingesta de yodo insuficiente para suplir la sobredemanda<br />
impuesta por el producto, pudiera ser mucho mas frecuente que la falla tiroidea primaria y la<br />
autoinmunidad tiroidea (24). En la hipotiroxinemia materna secundaria a disminución del aporte de<br />
yodo, la síntesis y secreción de hormonas tiroideas se dirige de manera preferencial hacia T3 en lugar<br />
de T4. Como consecuencia, la T4 circulante disminuye pero la T3 no, y puede de hecho aumentar,<br />
previniendo tanto un incremento en TSH sérica, como las manifestaciones clínicas de hipotiroidismo.<br />
De hecho, en individuos con bocio de áreas con deficiencia de yodo, es raro encontrar elevación de<br />
TSH. Es un hallazgo mucho más frecuente el incremento de las concentraciones de tiroglobulina. Los<br />
trascendentales estudios de Glinoer y cols (24), sobre la función tiroidea de la mujer embarazada de<br />
poblaciones con deficiencia moderada de yodo, no encontraron niveles elevados de TSH, incluso<br />
entre mujeres con los más bajos niveles de FT4 en el primer trimestre, mientras que se identificaron<br />
relación T4/T3 y niveles de Tg aumentados desde el principio. <strong>La</strong> TSH tiende a aumentar en el tercer<br />
trimestre, pero permanece generalmente dentro del intervalo normal. El retraso del neurodesarrollo no<br />
solo ocurre en áreas con deficiencia severa de yodo, incluso grados moderados de deficiencia del<br />
halógeno son potencialmente adversos. Un estudio prospectivo de 10 años en la progenie de mujeres<br />
con deficiencia moderada de yodo, mostró una proporción inusitadamente elevada (70%) de niños<br />
con trastornos de hiperactividad con déficit de atención entre aquellos nacidos de madres que había<br />
sido hipotiroxinemicas durante la primera mitad del embarazo (25). Esta condición, sobreimpuesta a<br />
35
la moderada disminución de su coeficiente intelectual, constituye una importante desventaja en<br />
nuestras sociedades cada vez más competitivas. Otro estudio reveló que hasta el 25% de las mujeres<br />
embarazadas en Estados Unidos tienen ingestas de yodo que son menos de la mitad de las<br />
recomendadas durante el embarazo (24). Frecuencias todavía más altas de insuficiencia de yodo<br />
relacionada con el embarazo, se han reportado en poblaciones europeas occidentales donde las<br />
mujeres no embarazadas y los niños tienen un aporte adecuado de yodo (26).<br />
Comentarios finales.<br />
<strong>La</strong> información disponible apoya la hipótesis de que una elevación insuficiente de FT4 materna<br />
en el primer trimestre, cualesquiera que sea la TSH circulante, interferiría con el desarrollo de la<br />
corteza cerebral, aún si el eutiroidismo materno es mantenido por una T3 circulante normal. Existe un<br />
consenso cada vez mayor de que el hipotiroidismo materno, clínico y subclínico requiere detección<br />
temprana y tratamiento precoz, debido a los importantes efectos negativos para la mujer, el embarazo<br />
y el niño (27). <strong>La</strong> posibilidad de un escrutinio masivo poblacional para hipotiroxinemia en el embarazo<br />
tiene aún muchas dificultades logísticas (28). Sin embargo, se sabe que la causa más común está<br />
relacionada con una deficiencia relativa de yodo que puede ser fácilmente prevenida, con mínimo<br />
gasto, sin riesgo y con éxito mundial. Por ello y justo como se han promovido extensamente los<br />
suplementos de acido fólico, sin importar si se ha confirmado o no su deficiencia, el uso de sal<br />
yodada y/o de suplementos de yodo, tanto como mezclas de vitaminas-minerales que contienen<br />
yoduro de potasio o tabletas de yoduro de potasio desde el inicio del embarazo – ó más temprano si<br />
se planea un embarazo-, podría prevenir muchos casos de discapacidad del aprendizaje (29).<br />
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37
Tamiz Neonatal para Hipotiroidismo Congénito en México.<br />
Dra. Marcela Vela Amieva<br />
Instituto Nacional de Pediatría, México<br />
Generalidades.<br />
El hipotiroidismo congénito (HTC) es un defecto al nacimiento que cuando no recibe<br />
tratamiento oportuno, tiene consecuencias graves entre las que destacan el retraso mental<br />
irreversible (1) o la muerte (2). <strong>La</strong> historia natural del HTC ha cambiado dramáticamente en los<br />
últimos años gracias a los programas de tamiz neonatal (TN), que consisten en analizar la sangre de<br />
todos los recién nacidos, antes de que presenten signos y síntomas clínicos. Como todo programa de<br />
salud pública, el TN debe aportar información útil para detectar cambios en la incidencia y conocer la<br />
tendencia de la enfermedad, identificar patrones de estacionalidad, realizar comparaciones entre<br />
regiones y países, evaluar el impacto de los programas de prevención, y proponer futuras<br />
necesidades en salud pública (3).<br />
El desarrollo de los programas de TN ha ido de la mano de los avances tecnológicos y<br />
científicos, por ejemplo, el TN para HTC se inició gracias a las contribuciones de Chopra, que en<br />
1972 desarrolló un método de radioinmunoanálisis (RIA) para la medición de tiroxina total (TT4) (4).<br />
Esta técnica permitió que un año mas tarde, Dussault y <strong>La</strong>berge (5) mostraran la factibilidad de medir<br />
TT4 en muestras de sangre seca en papel filtro (tarjetas de Guthrie), mismas que ya se colectaban en<br />
los países industrializados para detectar la fenilcetonuria neonatal. Tras la publicación de Dussault y<br />
cols (6) en 1975, los programas de TN basados en la cuantificación de TT4 se extendieron por el<br />
mundo. Sin embargo, la situación se volvió más compleja cuando otras investigaciones evaluaron la<br />
posibilidad de cuantificar tirotropina (TSH u hormona estimulante de la tiroides), como indicador inicial<br />
del HTC (7). Por un número de años y hasta la fecha, los proponentes del uso de TT4 y de TSH<br />
argumentaron sobre las ventajas de cada método, sin embargo esta controversia continúa sin<br />
resolverse. Con el fin de entender dicho debate, hay que puntualizar brevemente cómo ocurre la<br />
secreción de hormonas tiroideas en el periodo neonatal. Tal como lo describieron Fisher y cols (8), la<br />
secreción de TSH alcanza su máximo aproximadamente 30 minutos después del nacimiento y<br />
subsecuentemente declina por un lapso de 12 horas y se estabiliza gradualmente cerca de las 48<br />
horas. El curso temporal de la curva de secreción de la TT4 y la T3 (triyodotironina) es similar a la de<br />
la TSH, pero con una elevación que aunque es menos pronunciada es más sostenida. <strong>La</strong>s<br />
concentraciones circulantes de TT4 y T3 alcanzan valores máximos aproximadamente a las 24 horas<br />
de vida seguidos de una lenta declinación de algunas semanas. Por lo tanto, los niveles TSH medidos<br />
en las primeras 24 horas de vida se encuentran frecuentemente elevados.<br />
En 1985, el protocolo de TN adoptado en USA y Canadá, se basó en la recolección de sangre<br />
en papel filtro de niños entre el 2 y 5 días de vida, tomando en cuenta los incrementos de las<br />
hormonas tiroideas y su estabilización (9). Esta aproximación de cuantificar primero la TT4, pierde<br />
algunos infantes con tejido tiroideo ectópico, el cual cuando es estimulado por la TSH produce T4 en<br />
concentraciones por arriba del nivel de corte. Sin embargo, con ella es posible detectar a los recién<br />
nacidos con T4 baja causada por hipotiroidismo central, prematurez o enfermedad severa no tiroidea<br />
(10).<br />
Ante la posibilidad de experimentar falsos negativos cuando se usa T4 sola (ausencia de<br />
sensibilidad), muchos laboratorios cambiaron el metabolito indicador inicial de T4 a TSH. Esto es, se<br />
mide inicialmente la TSH, y si se encuentra elevada (por arriba del nivel de corte), en una segunda<br />
muestra se repite su cuantificación y también se mide T4; o bien, dependiendo del resultado, se<br />
38
solicita un perfil tiroideo completo. El riesgo de utilizar la estrategia de cuantificar solamente TSH, es<br />
la pérdida de los casos de hipotiroidismo congénito central, que si bien son raros (1;50,000), son<br />
severos y no pueden ser detectados mediante este método. Ante este escenario, los médicos deben<br />
saber que a cualquier niño con datos clínicos sugestivos de hipotiroidismo congénito hay que<br />
realizarle mediciones de TSH y T4, aún cuando se le haya realizado un tamiz neonatal previo con<br />
medición de TSH (11).<br />
Hoy en dia, la mayoría de los países del continente americano han adoptado la estrategia<br />
inicial de TSH, mientras que en la unión europea sólo Holanda mantiene la aproximación inicial de T4<br />
(12). En México, prácticamente todos los laboratorios de TN utilizan TSH. Los países que utilizan esta<br />
estrategia se están enfrentando al problema de la política del egreso hospitalario temprano (dentro de<br />
las 24 horas después del parto), lo cual complica el TN, debido a que las muestras se toman justo en<br />
el momento de incremento fisiológico de la TSH, lo que aumenta los resultados falsos positivos de<br />
HTC.<br />
Los programas de TN han permitido conocer la prevalencia mundial de HTC, misma que se<br />
estima entre 2 a 3 casos por cada 10,000 RN (1:2,000 a 1:3,000) (13). Sin embargo, se han descrito<br />
variaciones en la frecuencia, tanto geográficas como poblacionales. Por ejemplo, Toublanc y otros<br />
autores sostienen que en Estados Unidos de Norteamérica, en la población de origen “hispano” se<br />
llegan a presentar hasta 5.28 casos por cada 10,000 RN (1:1,894) (14), y en una publicación reciente<br />
de Harris y Pass (15) se encontró una incidencia en hispanos hasta de 6.41 por 10,000 RN.<br />
Epidemiología del HTC en México.<br />
En México, nuestro grupo, con una experiencia cercana a los 6,000.000 de niños tamizados,<br />
ha encontrado una prevalencia promedio nacional de 4.38 por cada 10,000 recién nacidos, sin<br />
embargo hemos registrado importantes variaciones regionales, con frecuencias elevadas de HTC<br />
hasta de 8.13 en Quintana Roo y 7.78 por 10, 000 recién nacidos en San Luis Potosí (16). En los<br />
últimos años observamos un aumento de esta enfermedad (Figura 1), fenómeno que pudiese ser<br />
similar a lo que está ocurriendo en las poblaciones “hispanas” en EUA (15).<br />
En relación al tipo de HTC, hemos visto que casi el 90% de los casos ocurren por disgenesias<br />
tiroideas (ya sea agenesias o ectopias), y al igual que en el resto del mundo (17), corroboramos un<br />
franco predominio del sexo femenino (Figura 2). Esta predominancia es una característica<br />
particularmente interesante de la epidemiología del HTC primario, sin embargo, no se sabe si las<br />
mujeres son más susceptibles de desarrollar HTC, o si los fetos femeninos hipotiroideos tienen mayor<br />
sobrevivencia uterina comparada con los masculinos (18.). También hemos observado que una alta<br />
proporción de pacientes con HTC tienen concomitantemente otros defectos al nacimiento,<br />
especialmente cardiacos y ósteoarticulares.<br />
Los factores de riesgo del HTC en México no son bien conocidos, y hasta el momento, salvo el<br />
género y la presencia de defectos concomitantes al nacimiento (especialmente de tipo cardiaco), no<br />
hemos podido demostrar otros, pero estamos investigando tanto los agentes ambientales (deficiencia<br />
de yodo y selenio, presencia de pesticidas) como genéticos (TTF1, TTF2, y PAX8, entre otros) e<br />
inmunológicos en nuestra población.<br />
En conclusión el TN ha establecido algunas características del comportamiento de HTC en<br />
México, demostrando que es un defecto al nacimiento frecuente y grave, que ocurre mayoritariamente<br />
en las mujeres, y que puede asociarse con otras malformaciones, por lo que es muy importante que<br />
estos programas públicos se sigan llevando a cabo en todo el país con estándares crecientes de<br />
control de calidad.<br />
39
Figura 1. TASA DE PREVALENCIA DE HIPOTIROIDISMO<br />
CONGENITO EN MEXICO (1989-2006)<br />
8<br />
7<br />
CASOS x 10,000 RECIEN NACIDOS<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
1989<br />
1991<br />
1993<br />
1995<br />
Fuente: <strong>La</strong>boratorio de Tamiz, Unidad de Genética de la Nutrición del Instituto Nacional<br />
de Pediatría-UNAM.<br />
1997<br />
1999<br />
AÑOS<br />
2001<br />
2003<br />
2005<br />
Promedio<br />
Casos comprobados de HTC en el Instituto Nacional de Pediatría<br />
(México, 2001-2002) según su etiología<br />
TIPO TOTAL FEMENINO MASCULINO P<br />
Ectopia<br />
104<br />
(57.46%)<br />
75<br />
(72.11%)<br />
29<br />
(27.88%)<br />
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41
Controversias en el tratamiento del hipotirodismo<br />
congenito<br />
Dra. Elisa Nishimura Meguro.<br />
Hospital de Pediatría, Centro Médico SXXI. Instituto Mexicano del<br />
Seguro Social. México<br />
<strong>La</strong>s hormonas tiroideas juegan un papel esencial en el desarrollo neurológico en el periodo pre y<br />
postnatal. En el periodo prenatal, las concentraciones circulantes de hormonas tiroideas dependen de<br />
la transferencia materno-fetal y de la producción fetal a partir del 2º trimestre del embarazo. El<br />
hipotiroidismo congénito (HC) implica una deficiencia parcial o total en la síntesis de hormonas<br />
tiroideas, la cual depende de la integridad anatómica y funcional de eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.<br />
<strong>La</strong> incidencia reportada del HC es de 1:2300-1:4000 casos, lo que la señala como la causa más<br />
frecuente de retraso mental potencialmente prevenible.<br />
Aunque los programas adecuados de tamizaje neonatal permiten el diagnóstico temprano y el<br />
tratamiento oportuno, los pacientes con HC aún son vulnerables a secuelas motoras y cognitiva<br />
persistentes. Los estudios prospectivos reportan diferencias significativas entre algunas variables del<br />
neurodesarrollo de los niños con hipotiroidismo congénito comparado con controles sanos o con sus<br />
hermanos, que comparten determinantes genéticos y ambiente familiar (1). Aunque se ha logrado que<br />
el coeficiente intelectual de los niños con HC se encuentre dentro de límites normales aún es menor<br />
que los controles sanos, sobretodo en casos de HC severo. Por otro lado, éste no es el único objetivo<br />
del tratamiento y de hecho se han documentado alteraciones en las destrezas motoras relacionadas<br />
con la complejidad de las mismas (2-4); así como, en la atención, la memoria o las tareas<br />
visoespaciales.<br />
En estudios sobre la evolución de adultos con HC, con el antecedente de haber sido tratados en<br />
base a criterios terapéuticos en la infancia más flexibles que los recomendados actualmente, las<br />
deficiencias reportadas en la infancia parecen persistir, relacionadas básicamente con la severidad<br />
del hipotiroidismo y de predominio en el área motora (5) o tanto en esta como en la cognitiva (6).<br />
Factores relacionados con el neurodesarrollo del niño con HC<br />
diagnosticado por tamiz neonatal.<br />
1.- Aporte materno de hormonas tiroideas en la etapa intrauterina.<br />
Para asegurar un aporte adecuado al feto, debe sustituirse adecuadamente a la mujer hipotiroidea<br />
embarazada y se recomienda realizar el escrutinio de hipotiroidismo en todas las mujeres en la<br />
planeación de un embarazo o en las primeras semanas del mismo para la sustitución hormonal de ser<br />
necesario (7).<br />
2.- Relacionados con la Severidad del hipotiroidismo (1,6,8,9):<br />
• Niveles de T4 al diagnóstico: < 2.3 µg/dL .<br />
• Madurez esquelética: núcleo de epífisis distal femoral < 3mm en neonatos de término.<br />
• Etiología del hipotiroidismo congénito: atireosis.<br />
3.- Relacionadas con el Tratamiento (10-13):<br />
• Edad al diagnóstico e inicio del tratamiento: primeras 3 semanas de vida.<br />
• Dosis inicial: 10-15 µg /kg/d.<br />
42
• Concentraciones de T4: lograr concentraciones en la mitad superior de lo<br />
normal en las primeras 3 semanas de vida.<br />
• Normalización de TSH: en el primer mes de vida.<br />
• Criterios bioquímicos de tratamiento adecuados: principalmente en el primer año de vida<br />
<strong>La</strong>s diferencias en las variables relacionadas con la severidad y el tratamiento de un niño con HC<br />
parecen explicar las diferencias reportadas en las diversas áreas del neurodesarrollo. <strong>La</strong> severidad<br />
del hipotiroidismo al diagnóstico se refleja en el retraso en la maduración ósea y las concentraciones<br />
circulantes de hormonas tiroideas y parece tener mayor relación con el desarrollo de las funciones<br />
motoras, incluso con componentes irreversibles.<br />
Controversias en el tratamiento del niño con HC.<br />
Los aspectos del tratamiento del HC que aún son motivo de estudio son:<br />
Objetivos bioquímicos de tratamiento.<br />
Existen datos que sugieren que la retroalimentación del eje hipotálamo hipófisis tiroides está<br />
alterada en el paciente con HC comparado con el paciente con hipotiroidismo adquirido. Esta<br />
evidencia incluye la necesidad de mayores dosis y concentraciones circulantes de hormonas tiroideas<br />
para lograr la normalización de TSH (14), mayor respuesta de prolactina a la administración de TRH<br />
(15) y reposicionamiento de la retroalimentación en animales de experimentación con hipotiroidismo<br />
en etapa neonatal. Por lo anterior, el alcanzar concentraciones normales de TSH sobretodo en los<br />
primeros meses de vida puede requerir mayores concentraciones de hormonas tiroideas. Si esto<br />
refleja una verdadera necesidad de hormonas tiroideas por el tejido nervioso y/o un mecanismo de<br />
retroalimentación alterado no está plenamente aclarado. Hasta el momento, no se ha comprobado de<br />
forma inequívoca que con las medidas necesarias para lograr los criterios bioquímicos de tratamiento<br />
se presenten efectos adversos aunque los mayores beneficios parecen presentarse en el subgrupo<br />
con HC severo.<br />
Dosis inicial de levotiroxina.<br />
A mayor dosis de levotiroxina, más rápidamente se alcanzan los objetivos bioquímicos de<br />
tratamiento y se ha reportado que la dosis inicial ≥ 8.2 µg/kg/d se relaciona con menor diferencia en el<br />
desarrollo cognitivo comparado con los hermanos sanos de la misma edad (1,16). <strong>La</strong> influencia<br />
negativa de la severidad del HC al diagnóstico parece resolverse con tratamiento oportuno a altas<br />
dosis (10,17), pero esto no ha sido consistente (11). Una revisión del efecto de la dosis de<br />
levotiroxina sobre el desarrollo cognitivo, el crecimiento y el comportamiento de niños con HC<br />
identificados por escrutinio no proporcionó evidencia sólida para justificar recomendaciones a favor de<br />
dosis alta o convencional (18), que en la mayoría de las series reportadas se encuentra entre 6.5 y 10<br />
µg/kg/d. Por otro lado, se ha reportado que el uso de dosis altas no está libre de efectos adversos ya<br />
que pueden acompañarse de alteraciones en el comportamiento y aspectos socio-emocionales (19),<br />
pero en otros estudios utilizando los mismos valores para definir dosis alta o baja, no se ha<br />
confirmado que esto persista en el adulto joven (16). Algunos autores plantean que la utilización de<br />
una dosis inicial alta de levotiroxina (12-15 µg/kg/d) se limite a los niños con HC severo, por los<br />
posibles efectos adversos y el mayor beneficio aparente limitado a este grupo de pacientes.<br />
Sustitución con levotiroxina vs mezcla levotiroxina-triyodotironina.<br />
En los últimos años, se ha planteado la posibilidad de retomar la sustitución con una mezcla lo<br />
más fisiológica posible de T4 y T3, como el esquema ideal de tratamiento. Lo anterior se basa en el<br />
reporte de diferencias en la tasa de conversión de tiroxina a la forma activa triyodotironina en los<br />
diferentes tejidos (20), el hecho de que la glándula tiroides normal produce una pequeña cantidad de<br />
T3 hacia la circulación general y a la posible retroalimentación negativa sobre la conversión cerebral a<br />
T3 que podría ocasionar la mayor concentración circulante de T4 que se presenta con la sustitución<br />
de únicamente levotiroxina. En sujetos adultos con hipotiroidismo, se ha reportado que la mezcla<br />
T4/T3 parece acompañarse de mejoría principalmente en aspectos neuropsicológicos, con mínima<br />
43
diferencia en variables fisiológicas y concentraciones de TSH (21,22). Sin embargo, estudios más<br />
recientes no han encontrado resultados similares (23-25). Este cuestionamiento se ha extendido a<br />
los niños, en los cuales sólo hay un estudio reportado en un grupo de 14 niños con HC, comparando<br />
T4 (10 µg/kg/d) vs T4:T3 en una relación 20:1 durante el primer año de vida. En los grupos<br />
estudiados, se encontró que el esquema combinado no parece ofrecer ninguna ventaja sobre el<br />
convencional con T4 únicamente, el cual permite normalizar más rápidamente la concentraciones de<br />
TSH (26).<br />
Se ha sugerido que el tratamiento combinado de levotiroxina con una forma de triyodotironina de<br />
lenta liberación podría mostrar alguna ventaja. Hasta que esto no se compruebe y dado que la<br />
corteza cerebral es capaz de mantener concentraciones normales estables de T3 en un amplio rango<br />
de niveles circulantes de hormonas tiroideas, la sustitución con levotiroxina continúa siendo la<br />
recomendación para el tratamiento del hipotiroidismo congénito.<br />
Manejo del hipotiroidismo congénito subclínico.<br />
En los programas de tamiz neonatal, aproximadamente el 30% de los casos positivos son casos<br />
confirmados. En el resto de los casos, existe una proporción de sujetos con hipotiroidismo subclínico,<br />
con niveles normales de T4 y TSH ligeramente elevada. Un espectro continuo de severidad,<br />
causando diferentes grados de disfunción tiroidea, puede ocurrir tanto con causas genéticas como<br />
medioambientales. Se han reportado anormalidades persistentes de TSH a los 2-3 años de edad<br />
(27,28) en frecuencias tan altas como 70% en los niños positivos al escrutinio neonatal con<br />
hipotiroidismo subclínico (concentraciones normales de T4 y niveles de TSH entre 5 y 12 mU/L) en la<br />
prueba confirmatoria, aunque la proporción parece ser menor en la etapa escolar (29).<br />
No es posible predecir la aparición clínica del hipotiroidismo durante una etapa tan importante para<br />
neurodesarrollo como los primeros 2 a 3 años de vida y no se ha precisado el efecto del HC<br />
subclínico persistente sobre el neurodesarrollo del niño. Por lo tanto, parece razonable continuar con<br />
la práctica de sustituir al paciente con HC subclínico persistente y revalorar el diagnóstico a los 3<br />
años de edad.<br />
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normal thyroid function and physical development at the ages of 6-14 years. J Clin Endocrinol Metab 81: 1563-<br />
1567.<br />
45
Neurodevelopment in Congenital Hypothyroidism. Longterm<br />
Outcome<br />
Joanne Rovet, Ph.D.<br />
Neuroscience and Mental Health Program, The Hospital for Sick<br />
Children and Departments of Pediatrics and Psychology, University of<br />
Toronto, Toronto ON M5G1X8, Canada<br />
Introduction.<br />
Congenital hypothyroidism (CH) is a pediatric endocrine disorder affecting 1 in 3000 to 4000<br />
newborns in America and Europe (1). CH, which results from a lack of thyroid hormone (TH) during a<br />
critical window of TH-dependent brain development, was previously a leading cause of mental<br />
retardation. Because of the late appearance of its clinical signs and symptoms, the diagnosis of CH<br />
was typically quite delayed such that by the time treatment was provided, extensive brain damage had<br />
occurred. However since the advent of newborn screening programs for CH in the late 1970s to mid<br />
1980s, detection now occurs very early in life and treatment is provided before clinical symptoms are<br />
ever evident. Consequently, children with CH are no longer mentally retarded. However, they are still<br />
at risk for a number of subtle and selective neurocognitive impairments (2) because of their brief<br />
period of TH insufficiency before treatment is given and takes effect. These impairments have been<br />
observed in infants (3, 4), children and adolescents (5, 6), and adults (7, 8). The nature and severity<br />
of their impairments reflect the timing of their TH insufficiency. A large degree of variability has been<br />
observed among the studies conducted to date and this variability is attributed to the various factors<br />
associated with the disease and its management (9). In this presentation, I will (i) review the outcome<br />
findings within multiple domains of function among patients with CH diagnosed by newborn screening,<br />
(ii) examine the contribution to outcome of factors such as disease onset and severity, time of<br />
treatment initiation, starting dosage, and time to achieve euthyroidism, and (iii) present new findings<br />
from my ongoing research program on aspects of brain development in the CH population.<br />
Outcome in Congenital Hypothyroidism.<br />
Global Intelligence<br />
Global intelligence is measured by standardized intelligence tests that provide a summary<br />
score of abilities on a number of tests assessing different domains of function. This score is known as<br />
the intelligence quotient or IQ while two sub-quotients, known as Verbal IQ (VIQ) and Performance IQ<br />
(PIQ), measure abilities in verbal and nonverbal functioning or visuospatial domains respectively.<br />
A number of studies have evaluated intelligence in patients with CH who were identified by<br />
screening. These studies can be divided into two groups based on the time period when the particular<br />
cohorts were sampled. The earlier-born “first-generation” cohorts were generally diagnosed before<br />
1990 and received treatment within the first month of life with an average starting daily dosage of L-<br />
thyroxine between 5 and 10 µg/kg per day. The later-born or “second-generation” cohorts, which were<br />
diagnosed after 1990 and treated within two weeks of life with starting dosages of 10 to 15 µg/kg/day,<br />
are presumed to be exposed to a shorter period of TH insufficiency than those in the first generation<br />
(10). Research on the earlier cohorts has revealed a significant lowering of IQ by about a half<br />
standard deviation or 7 points (11) compared with siblings (12) and unrelated controls, a difference<br />
that continues into adulthood. Second-generation CH children have reduced IQs by about 4 points,<br />
with the size of decrement varying depending on initial disease severity, age at start of therapy, initial<br />
dosage, as well as age at testing (10). As a rule, only those with a mild condition who received a high<br />
46
starting dosage are ever fully normalized in IQ. Although VIQ and PIQ are both lowered in CH<br />
patients, the effect is generally larger for PIQ than VIQ (13).<br />
Specific abilities<br />
A wide array of abilities is affected by CH despite newborn screening. <strong>La</strong>nguage deficits<br />
reflect subtle speech and language disturbances (14) as well as delayed speech acquisition (15). As<br />
a rule, expression and word comprehension skills are more affected than grammatical abilities (16)<br />
and adults with CH still show weak naming abilities (7). On tests of visuospatial skills, children with<br />
CH show difficulties with object location and object orientation but not identifying objects (17). On tests<br />
of basic visual abilities, infants and young children with CH show deficits in contrast sensitivity and<br />
color vision but have normal visual acuity (18, 19).<br />
Weak gross and fine motor skills are described in children (16, 20) and adults with CH (8). On<br />
gross motor tasks, they show subtle difficulties in strength and balance, which may impact on the<br />
ability to partake in some sports. On fine motor tests, weaknesses in visuomotor integration, manual<br />
dexterity, and ball throwing are often seen.<br />
Regarding attention, parents and teachers on questionnaires commonly report children with CH<br />
have difficulty focusing attention. When tested directly, children with CH show difficulties if required to<br />
focus or sustain attention (21, 22) while their abilities in shifting, dividing, and controlling attention are<br />
unimpaired. Memory difficulties reflect both a smaller than normal memory span as well as<br />
weaknesses in remembering events and locations and learning new associations (23); face<br />
recognition and working memory skills are spared. Skills in the executive processing domain are<br />
generally unaffected unless treatment is significantly delayed.<br />
On tests of academic achievement, children with CH score below siblings and classmates,<br />
particularly in math (24), and this deficit appears to extend into adulthood (8). Children with CH are<br />
also at increased risk of having a nonverbal learning disability. Their reading skills are generally<br />
unaffected unless they show an associated sensorineural hearing loss, which impacts on their early<br />
phonological processing abilities (25).<br />
Although children with CH are not at risk for severe behavior problems, they may show an<br />
increased incidence of attention difficulties, introversion, social immaturity, restlessness, increased<br />
reactivity and environmental sensitivity (16).<br />
Contribution of Disease and Treatment-Related Factors.<br />
Overview<br />
Some of the primary factors that can affect outcome in children with CH are the etiology of<br />
hypothyroidism, age when the disease began (in utero or postnatally), severity of disease at diagnosis,<br />
age at treatment onset, starting dose level, time to achieve euthyroidism, compliance, and thyroid<br />
hormone levels at time of testing. CH etiology, age at onset, and severity can be considered diseaserelated<br />
factors that reflect both intrauterine and the postnatal hypothyroidism preceding diagnosis and<br />
provision of treatment. In contrast, factors reflecting time of treatment, dosage, and normalization are<br />
markers of initial treatment adequacy while compliance and concurrent TH levels are markers of<br />
subsequent treatment adequacy. Additional sources of outcome variability include ethnic and<br />
socioeconomic background, parent IQ, age at assessment, and types of intelligence and cognitive<br />
tests used.<br />
47
Disease-related factors<br />
Children with athyrosis, who lack a thyroid gland, have a more form of the severe disease at<br />
diagnosis and are more likely to have poorer long-term outcome than children with other etiologies of<br />
CH. The children with athyrosis obtain the lowest IQ scores and have weaker visuospatial and<br />
arithmetic abilities than those with other forms of CH.<br />
Age at which CH begins is measured by the child’s skeletal maturity or bone age at time of<br />
diagnosis and this is usually, but not always, most delayed in children with athyrosis whose<br />
hypothyroidism is evident as early as the seventh or eighth months of gestation. Children with<br />
delayed bone ages at diagnosis tend to have lower IQ levels and weaker visuospatial skills than<br />
children whose bone ages were not delayed. The child’s TH at time of diagnosis is typically a marker<br />
of initial disease severity. Very low TH levels at diagnosis are associated with low IQ and there may be<br />
a critical threshold level of the hormones below which deficits are very likely to occur (26).<br />
In general, visual, spatial, and visuomotor abilities are vulnerable to these disease-related<br />
factors, particularly gestational hypothyroidism.<br />
Treatment-related factors<br />
While it is well established that outcome is better the sooner after birth that the therapy starts,<br />
studies examining this variable directly have found it contributes minimally to outcome, likely because<br />
of the low degree of variation within samples that constrains the results. However, studies stratifying<br />
samples into subgroups who received early or later therapy show worse outcome in the children with a<br />
late age at onset. We previously reported that the visuomotor and language abilities of young children<br />
were sensitive to when treatment began (3). Children, who due to screening or physician error were<br />
not identified by screening and so were treated late, show delayed language and motor skills as well<br />
as significant memory and executive processing deficits (16).<br />
To date, a considerable amount of research has been devoted to identifying the optimal<br />
starting dose for CH; however, consensus has not been reached as to what constitutes the best<br />
dosage, given the potential for persisting behavior problems in children who were over-treated.<br />
Generally, a higher dose level is associated with an earlier return to normal TH levels and a shorter<br />
time that the brain is exposed to TH insufficiency. A meta-analysis of the research findings showed<br />
better cognitive abilities and school achievement in children who received a higher than lower starting<br />
dose (27). Both age at starting therapy and dose were found to be major determinants of when TH<br />
levels normalized such that children whose TH normalized later in infancy had weaker memory and<br />
language skills than those with a short postnatal hypothyroid duration (23).<br />
The adequacy of the maintenance dose on outcome has not been well studied although one<br />
study did show different abilities were sensitive to TH levels near time of testing than at time of<br />
diagnosis. We previously reported better memory skills in 8-year old children started on a high versus<br />
low replacement dosage, whereas memory skills were weaker in those whose dosage at time of<br />
testing was too high. Our findings also revealed poorer attention among CH children with too low or<br />
too high TH levels at time of testing compared with those with normal TH levels. Poor compliance is a<br />
further factor associated with suboptimal outcome in children with CH.<br />
New Findings on Brain Development.<br />
A wealth of animal research shows that TH plays a critical role in the developing brain (28, 29).<br />
Importantly, TH acts by regulating in an exquisitely controlled and orderly sequence critical brain<br />
genes underlying fundamental neurodevelopmental processes. Because different genes have<br />
different periods of TH dependency, a loss of TH has different manifestations depending on the exact<br />
time when TH was lacking (30). Processes that critically need TH include neurogenesis, neuronal<br />
migration, axon and dendrite formation, synaptogenesis, myelination, and neurotransmitter production<br />
48
and release. Brain structures having a high need for TH are the cerebellum, corpus callosum, sensory<br />
cortices, thalamus, caudate, and hippocampus as well as peripheral structures such as the retina in<br />
the eye and the cochlea in the ear. In all of these structures, TH-related abnormalities contribute to<br />
motor, visual, auditory, learning, attention, and memory problems in animals.<br />
There is limited research on TH’s role in brain development and function in humans. Only a<br />
few autopsy reports as well as several small-sample studies involving magnetic resonance imaging<br />
(MRI) techniques are available on children with CH. We recently conducted a study using 3-<br />
dimesional MRI to compare 16 10-14 year old CH children with well-matched controls. Preliminary<br />
findings revealed an increased incidence of neuroradiological abnormalities as well as reductions in<br />
size and metabolic integrity of the hippocampus. For example, we found that the CH group had<br />
reduced left and right hippocampal volumes as well as low levels of glutamine on magnetic resonance<br />
spectroscopy (MRS) (31). Children with CH also showed low levels of glutamine, choline, and<br />
myoinositol in the frontal lobe versus controls. Recently, researchers from Italy used functional MRI<br />
techniques to demonstrate reduced parietal and increased frontal activation in CH relative to controls<br />
on a visusopatial processing task (32). Earlier work using electrophysiological techniques reported<br />
abnormal visual evoked potentials in 64% of cases (16), an attenuated P300 response to a repeated<br />
stimulus (33), and increased VEP thresholds for contrast information (18). The clinical implications of<br />
these findings and their relations to early TH deficiencies will be discussed.<br />
Acknowledgments.<br />
This work has been supported by grants from the Canadian Institutes of Health Research and March<br />
of Dimes (US).<br />
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50
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51
Recuperación morfológica y funcional de estructuras<br />
cerebrales afectadas por la desnutrición perinatal:<br />
participación de las hormonas tiroideas.<br />
Salas M, Torrero C. y Regalado M<br />
Departamento de Neurobiología del Desarrollo y Neurofisiología.<br />
Instituto de Neurobiología, Campus UNAM, Juriquilla, Querétaro, Qro.<br />
México.<br />
Introducción.<br />
Durante el periodo perinatal el tejido cerebral de especies altriciales es altamente vulnerable a<br />
numerosos factores epigenéticos que incluyen entre otros a las alteraciones en el contenido de<br />
hormonas circulantes, restricción de alimento, privación sensorial, asfixia, fármacos depresores o<br />
estimulantes, metabolitos, alcohol, etc. <strong>La</strong> localización, grado de daño y deficiencias funcionales,<br />
dependen de la concurrencia temporal de estos factores con los diferentes procesos cerebrales<br />
citogenéticos que en ese momento se dan en distintas partes del cerebro (1-4).<br />
Tanto en el ser humano como en diferentes especies animales altriciales se ha intentado<br />
caracterizar el daño neuronal producido por la desnutrición perinatal, y el hipotiroidismo congénito<br />
(HC) asociados a éstas durante etapas críticas del desarrollo. De estos estudios, resulta claro que<br />
hay muchas similitudes entre las alteraciones generadas por el ayuno perinatal y el hipotiroidismo<br />
temprano. Así, en ambos trastornos se reduce la formación de neuronas, se retrasa su migración,<br />
diferenciación, disminuye su conectividad con otras neuronas, hay deficiente formación de vasos,<br />
pobre mielinización y deficiencias en los procesos integrativos de los que dependen funciones<br />
plásticas elaboradas como la atención, memoria y aprendizaje (5-10). Estos hallazgos sugieren que el<br />
daño neuronal producido por el ayuno perinatal, se potencia con los efectos de las deficiencias en la<br />
liberación de hormonas tiroideas asociadas a la desnutrición, posiblemente por trastornos en la<br />
función del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, resultando de esto alteraciones estructurales y<br />
funcionales complejas que podrían ser atenuadas y/o revertidas por terapias de rehabilitación<br />
neonatal oportunas (11-16).<br />
A pesar de esta evidencia tanto directa como indirecta de la potenciación de efectos entre la<br />
desnutrición temprana y la función tiroidea, hay poca información acerca de sus mecanismos, así<br />
como del empleo de terapias de rehabilitación del daño neuronal causado por estas influencias (12,<br />
16-18).<br />
Con el propósito de encontrar un vínculo entre las mencionadas influencias y el posible efecto<br />
neurohabilitador producido por pequeñas dosis de tiroxina y de series de estimulación sensorial<br />
temprana en la rata, esta presentación se limitará a los trastornos mejor conocidos ocurridos en la<br />
cóclea y en la corteza sensorial auditiva asociadas a la restricción perinatal de alimento. Enseguida<br />
de algunas de las alteraciones producidas por el HC congénito en esas mismas estructuras, y<br />
posteriormente, cómo las terapias de habilitación mencionadas podrían modificar la estructura y la<br />
función de las áreas cerebrales mencionadas.<br />
52
Restricción neonatal de alimento e hipotiroidismo.<br />
Efectos del ayuno perinatal sobre el desarrollo del sistema olivococlear<br />
El complejo olivar superior está constituido por 2 pares de núcleos bulbares situados a cada<br />
lado de la línea media, a saber el núcleo lateral de la oliva superior (NLOS) y el núcleo medial del<br />
cuerpo trapezoide (NMCT). <strong>La</strong> bandeleta olivo-coclear en la rata está organizada en 2 sistemas, uno<br />
cruzado y otro ipsilateral que proveen inervación modulatoria sobre la base de las células pilosas del<br />
órgano de Corti restringiendo el ingreso de señales auditivas hacia el SNC (19-21). Con base en<br />
estudios de transporte axonal retrógrado utilizando la enzima peroxidasa de rábano, se ha mostrado<br />
que el NLOS proyecta axones no mielinizados ipsilateralmente sobre las células pilosas internas,<br />
mientras que el NMCT envía axones mielinizados tanto ipsilateralmente como contralateralmente<br />
sobre las células pilosas externas (19, 20). Asimismo, que la inervación eferente hacia las células<br />
pilosas internas ya opera al nacimiento alcanzando su madurez en el día 10 neonatal; mientras que la<br />
inervación eferente sobre las células pilosas externas alcanza su maduración hacia el día 15 de edad<br />
(22).<br />
<strong>La</strong> restricción neonatal de alimento durante 12 h diarias (días 1 al 24), colocando a las crías<br />
recién nacidas en una incubadora provoca reducción significativa en el número y longitud de las<br />
dendritas de las neuronas del NMCT, con efectos inconsistentes en el NLOS. Por el contrario, cuando<br />
el ayuno neonatal se acompaña de oclusión bilateral de los conductos auditivos externos mediante<br />
tapones de cemento ahulado, se observa incremento en las arborizaciones dendríticas de las<br />
neuronas del NLOS comparadas con las de las neuronas del NMCT (23) (Figura 1).<br />
Media del número de dendritas<br />
NLOS<br />
NMCT<br />
Control ocluído<br />
Desnutrido ocluído<br />
Figura 1. Árboles<br />
dendríticos de<br />
neuronas de los<br />
núcleos NLOS y<br />
NMCT de ratas control<br />
y desnutridas ocluidas<br />
bilateralmente de sus<br />
oídos. <strong>La</strong> desnutrición<br />
reduce<br />
significativamente los<br />
órdenes y longitud<br />
dendríticas en el<br />
NMCT vs el NLOS.<br />
Modificado de Torrero<br />
et al., 1999.<br />
El desequilibrio en el control de estos sistemas eferentes a nivel de la cóclea, puede ser<br />
parcialmente un factor importante en la integración de procesos auditivos complejos del tipo de la<br />
discriminación tonal y la cognición.<br />
Restricción de alimento y desarrollo de la corteza auditiva primaria<br />
<strong>La</strong> restricción perinatal de alimento utilizando diferentes paradigmas de desnutrición o de<br />
malnutrición en general provoca atrofia de las neuronas de la corteza auditiva, que son de soma<br />
pequeño, con menor número, grosor y tamaño de las dendritas y reducción de la población de<br />
espinas en el modelo de las neuronas piramidales grandes de la quinta capa de la neocorteza (24).<br />
Estas alteraciones tienen un estrecho correlato con la alterada actividad eléctrica provocada por la<br />
aplicación de estímulos auditivos en ratas de diferentes edades, cuya latencia al pico principal se ve<br />
significativamente prolongada con respecto a sus testigos. Asimismo, la postdescarga que sigue al<br />
53
potencial cortical primario presenta aun hasta los 45 días de edad, significativa prolongación con<br />
respecto a las postdescargas de los animales control (25, 26).<br />
Hipotiroidismo congénito y desarrollo de la cóclea<br />
El HC severo provocado por la administración de propiltiouracilo (PTU) a la rata gestante,<br />
resulta en notorias alteraciones tanto en la función como en la estructura del órgano de Corti de las<br />
crías (27, 28). Así, la membrana tectoria muestra distorsiones en su forma que no le permiten<br />
establecer contactos suficientes con los pelos de las células pilosas externas. Esta alteración va<br />
acompañada de una notoria persistencia del órgano de Kölliker hasta por 30 días. Esta estructura es<br />
normalmente transitoria y da origen a la propia membrana tectoria (29). En paralelo con estas<br />
alteraciones, los pilares del órgano de Corti retardan su maduración con alteraciones en los<br />
microtúbulos citoplásmicos que forman parte de su estructura y que retardan la formación del túnel de<br />
Corti por donde circula el líquido endolinfático (30). Por lo que concierne a las células pilosas internas,<br />
al parecer estas son poco afectadas en sus conexiones aferentes y eferentes por el HC y ya son<br />
funcionales al nacimiento. En cambio las células pilosas externas son más vulnerables a las<br />
influencias mencionadas, ya que presentan retardo en la retracción de dendritas aferentes<br />
supernumerarias y desarrollo incompleto de los axones eferentes con ausencia en la formación de<br />
cisternas postsinápticas dentro de las células pilosas externas (28) (Figura 2).<br />
Epitelio del surco<br />
interno, involución<br />
postnatal 4-12<br />
Desarrollo pre y postnatal de la<br />
membrana tectoria<br />
OHC e inervación eferente,<br />
desarrollo postnatal 6-16<br />
OHC aferente,<br />
Involución postnatal<br />
Figura. 2. Periodos de<br />
vulnerabilidad de las<br />
estructuras cocleares a<br />
la acción de las<br />
hormonas tiroideas. KO,<br />
Órgano de Kölliker.<br />
Modificado de Uziel,<br />
1986.<br />
IHC e inervación,<br />
desarrollo prenatal<br />
Pilares, desarrollo<br />
postnatal 6-10<br />
Estas alteraciones, permiten establecer que hay un periodo de máxima vulnerabilidad de las<br />
células pilosas externas a las hormonas tiroideas para su conexión con las eferentes olivococleares<br />
durante la primera y segunda semanas postnatales.<br />
Parte del conocimiento antes mencionado se ha obtenido del análisis experimental del<br />
síndrome de Pendred (31), caracterizado por la coexistencia de sordo mudez, bocio y elevada<br />
descarga de yodo posterior a la administración de perclorato. <strong>La</strong> causa del padecimiento se asocia<br />
con mutaciones del gen PDS, que codifica para una proteína de 780 aminoácidos denominada<br />
pendrina. Esta proteína funciona como un transportador iónico ubicado en la membrana apical de los<br />
tirocitos, que transporta yodo dentro del coloide donde ocurre la yodación de la tiroglobulina para la<br />
síntesis de las hormonas tiroideas. <strong>La</strong> ausencia de pendrina asociada a la mutación del gen PDS,<br />
usualmente genera HC al reducirse el transporte del yodo hacia el coloide, afectando la organificación<br />
del yodo y dañando en su etapa crítica a las estructuras de la cóclea dependientes de hormonas<br />
tiroideas como antes se mencionó.<br />
Hipotiroidismo congénito y desarrollo de la corteza sensorial auditiva<br />
De diferentes estudios se sabe que el HC no solo afecta el desarrollo de la cóclea, sino<br />
también la organización neuronal de los distintos relevos de la información auditiva ascendente hacia<br />
la corteza sensorial. Esta afirmación, se basa particularmente en el registro de los potenciales de tallo<br />
cerebral auditivos que muestran alteraciones en su latencia y configuración. Asimismo, en<br />
alteraciones en el proceso de mielinización de los axones sensoriales ascendentes cuyo gene de<br />
54
expresión de la mielina retarda su activación antes que la audición se inicie a los 12 días de edad en<br />
la rata (32-34).<br />
Por otra parte, al igual que en otras áreas de la corteza sensorial hay una reducción en el<br />
número de neuronas, empobrecimiento de los árboles dendríticos y de los procesos espinosos de las<br />
grandes células piramidales de la V capa cortical, y severa reducción en la formación de los capilares<br />
corticales, así como adelgazamiento de la corteza sensorial (12, 15). Por otro lado, hay reducción<br />
en la población de axones del cuerpo calloso y de sus proyecciones a las capas III y IV de la corteza<br />
cerebral contralateral auditiva (35-37) (Figura 3).<br />
Figura 3. Secciones coronales (A-E) mostrando<br />
las proyecciones callosas en ratas con PTU en<br />
el día P20 y sacrificadas en P22, después de<br />
inyectar WGA-HRP. Note la ausencia de<br />
neuronas marcadas en la superficie cortical y en<br />
la banda neuronal de la capa V. Niveles de<br />
sección abajo a la derecha. Modificado de Lucio<br />
et al., 1997.<br />
El análisis de los filamentos de nestina, un elemento esencial de los procesos de la glía radial,<br />
muestra que en el HC alrededor de los días 5-10 postnatales, hay incremento significativo del número<br />
de esos procesos en todo el grosor de la corteza visual, que posiblemente sea un obstáculo para la<br />
migración neuronal, empobreciendo así la conectividad neuronal cortical y consecuentemente la<br />
función (38).<br />
Neurohabilitación de la cóclea y la corteza auditiva por hormonas<br />
tiroideas<br />
<strong>La</strong>s estructuras cocleares son sensibles a los efectos morfogenéticos de las hormonas<br />
tiroideas durante todo el proceso de maduración, así para cada estructura se ha reconocido un<br />
periodo crítico que ocurre cuando éstas pasan por un máximo de cambios morfogenéticos (28).<br />
Cuando se provoca HC por la administración de PTU a la madre gestante en el agua de beber, se<br />
provocan severas alteraciones en la estructura y la función del órgano de Corti cuando no se da una<br />
terapia sustitutiva de hormonas tiroideas. Estas alteraciones cocleares se pueden revertir, cuando a<br />
los animales tratados con PTU se les da tiroxina (T4), pero las deficiencias son más severas mientras<br />
mas se demore el tratamiento con T4.<br />
En la rata el HC provocado por PTU resulta en daño severo a la formación de la membrana<br />
tectoria y persistencia del órgano de Kölliker a los 30 días de edad. <strong>La</strong> administración de T4 en los<br />
días 6 y 7 del desarrollo impide las alteraciones mencionadas. En cambio los efectos correctivos son<br />
menores cuando la T4 se da durante los días 3 y 4. Por el contrario, los efectos correctivos de estas<br />
estructuras fracasan cuando la T4 se administra del día 9 de edad en adelante.<br />
El órgano temporal de Kölliker es muy sensible a los efectos de la T4 que transforma al<br />
epitelio del surco interno de este órgano en epitelio cuboideo, que es esencial para la formación de la<br />
membrana tectoria (29). Así en ratas tratadas con PTU la administración de T4 entre los 6 y los 13<br />
días neonatales promueve la transformación del órgano de Kölliker´s y el desarrollo del epitelio<br />
elevado del surco interno en epitelio cuboideo (28).<br />
55
En el caso de los pilares del túnel de Corti se ha reconocido que el periodo crítico para su<br />
formación se da entre los días 6 y 10, ya que en animales tratados con PTU sin tratamiento con T4 el<br />
túnel de Corti no se forma y además las células de los pilares del mismo permanecen inmaduras con<br />
pobre desarrollo de sus microtúbulos en el citoplasma. <strong>La</strong> administración de T4 en los días 12 y 13 ó<br />
18 y 19 permiten la formación del túnel de Corti y atenúa casi en su totalidad las alteraciones antes<br />
mencionadas (28).<br />
En animales tratados con PTU, la inervación de las células pilosas externas (OHCs) del<br />
órgano de Corti, se ve afectada ya que la reabsorción de las dendritas supernumerarias de la base de<br />
estas células se ve retrasada, las eferentes de la bandeleta olivococlear se reducen y hay ausencia<br />
en la formación de cisternas postsinápticas dentro de las OHCs. <strong>La</strong>s anormalidades en la maduración<br />
estructural mencionadas se corrigen casi en su totalidad por la administración de T4 de los 6 a los 13<br />
días de edad en el caso de la rata.<br />
Efectos reparadores de la estimulación sensorial en la rata<br />
Durante los últimos años, se ha reconocido que la estimulación sensorial en sus diferentes<br />
modalidades juega un papel relevante para el mantenimiento de la estructura neuronal y su función.<br />
Así, los experimentos de privación sensorial aguda o crónica o los excesos de estimulación durante la<br />
etapa crítica del desarrollo del SNC, provocan cambios en la conectividad sináptica y la eficiencia<br />
funcional tanto en el corto como en el largo plazo. <strong>La</strong>s hormonas tiroideas y la estimulación sensorial<br />
en concierto con otros factores epigenéticos son así un complemento a la influencia genética de la<br />
formación del SNC que genera diversidad en la adaptación del individuo a las demandas medio<br />
ambientales.<br />
En un estudio previo se analizó si los efectos benéficos inducidos por la estimulación sensorial<br />
en ratas desnutridas durante el periodo neonatal, se asocian a cambios en disponibilidad de<br />
hormonas tiroideas locales (desyodación cerebral), como sistémicos (desyodación hepática y niveles<br />
circulantes). Asimismo, se evaluó si durante el desarrollo y la maduración neuronal hay cambios en la<br />
habilidad para nadar y escapar fuera del agua. Los resultados mostraron que las ratas desnutridas<br />
permanecen bajas de peso; las desnutridas y estimuladas sensorialmente alcanzaron el patrón de<br />
nado del adulto antes que los sujetos desnutridos sin estimulación. <strong>La</strong> actividad desyodativa se midió<br />
en diferentes estructuras cerebrales, en donde cada estructura tuvo un perfil de desyodación<br />
diferente, obteniéndose valores inferiores en la corteza cerebral, cerebelo e hipotálamo de los<br />
desnutridos y mayor desyodación en la corteza cerebral y el cerebelo de los animales que recibieron<br />
estimulación sensorial. Es posible entonces que las hormonas tiroideas y otros factores de<br />
crecimiento formen parte de los mecanismos neuroendocrinos asociados a los beneficios de la<br />
estimulación sensorial en la rata (39).<br />
Agradecimientos<br />
Con el apoyo parcial de la DGAPA/UNAM, IN207-307-3.<br />
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