enzimas: quÃƒÂ© son y para que sirven - Real Academia de Ciencias ...

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408Luis Franco VeraRev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2007; 101hidroliza el neurotransmisor y hace descender su concentración.Cuando ésta es suficientemente baja, selibera de su receptor, el canal de sodio se cierra, serestablece la polarización de la membrana de la célulamuscular, se cierra el canal de calcio y una bombaespecífica para este ion lo introduce de nuevo en elretículo sarcoplásmico, con lo que el músculo se relaja.Pero si los episodios de contracción y relajación debensucederse rápidamente, como ocurre en los dedos deun pianista que está ejecutando una obra de Chopin, oen los músculos de vuelo de un insecto, que puedealetear unas 400 veces por segundo, es menester quetodos los procesos implicados en la contracción-relajaciónocurran a gran velocidad. La elevada constantecatalítica de la acetilcolinesterasa hace que la enzimapueda desempeñar perfectamente su función.En el extremo contrario, se puede mencionar elejemplo de la lisozima, enzima cuya constantecatalítica es tan sólo de 0,5 s -1 . A simple vista puedeparecer que la lisozima representa un fracasobiológico. Pero si se examina con detalle la función deesta enzima, se ve que no es ésa la realidad. Lalisozima es una enzima presente en la secreción nasal,en las lágrimas y en la saliva. Cataliza la escisión delos enlaces β-1,4 entre el ácido N-acetilmurámico y la2-acetamido 2-desoxiglucosa en mucopolisacáridos omucopéptidos. Como éstos polímeros son constituyentesfundamentales de las paredes bacterianas, lalisozima ejerce una acción lítica sobre las bacterias. Supresencia en los fluidos corporales indicados tiene precisamenteuna función de protección ante la invasióndel cuerpo por microorganismos. Pero no hace faltaque la lisis bacteriana se produzca a gran velocidad; entodo caso, lo que requiere la protección del organismoes que las bacterias se destruyan antes de que proliferen.Y como el tiempo de generación de una bacteriaes, en el caso más rápido, de varios minutos, unaconstante catalítica del orden de la indicada para lalisozima es más que suficiente para que la enzimapueda desempeñar su función a la perfección.Ahora es tiempo de contemplar la adaptación de losvalores de la constante de Michaelis a las necesidadesfuncionales de las enzimas. Para ello, tomaremoscomo ejemplo la utilización de los aminoácidos. Sufunción primordial e insustituible es la de participarcomo monómeros en la síntesis de proteínas. Cuandohay exceso de algún aminoácido, el organismo escapaz de degradarlo, con lo que obtiene energía. Esuna forma adecuada de utilizar los aminoácidossobrantes, pero en esta función no son insustituibles;hay otros muchos componentes celulares capaces deproporcionar energía en su degradación y algunos que,como los triacilgliceroles, sólo juegan ese papel en elorganismo. Por tanto, no tendría sentido que una céluladegradara aminoácidos cuando hagan falta para sintetizarproteínas. ¿Cómo se asegura esa dedicación deaminoácidos a la síntesis de proteínas y se encaminasólo el sobrante a la degradación? La respuesta seencuentra si se contemplan las propiedades de lasenzimas que inician ambos procesos. La primerareacción que sufren los aminoácidos para intervenir enla biosíntesis de proteínas es la unión al tRNA. Lareacción está catalizada por las aminoacil-tRNA sintetasas.Existen sintetasas específicas para cadaaminoácido, pero todas tienen en común el poseer unaK m pequeña, que puede llegar a ser tan baja como 2,2µM (7).La degradación de los aminoácidos suele empezarpor una reacción de transaminación, catalizada por unaaminotransferasa o transaminasa. Aunque estas enzimasson también específicas para los diferentesaminoácidos, su K m suele ser bastante alta y en algunoscasos, el valor absoluto encontrado es superior a 30mM (8). Teniendo en cuenta que una constante deMichaelis baja implica —con las reservas apuntadasantes— que el complejo de Michaelis se forma confacilidad, un aminoácido puede unirse muy bien a suaminoacil-tRNA sintetasa aunque se encuentre a bajaconcentración. Por el contrario, sólo cuando se encuentreen exceso se unirá apreciablemente a lasenzimas que van a conducir a su degradación.La conclusión evidente de estos ejemplos es que lasenzimas presentan una exquisita adaptación de suspropiedades cinéticas a la función fisiológica quedesempeñan. Con la actitud que se mencionaba en laintroducción, el asombro que puede producir la constataciónde este hecho, debe animar al investigador aprofundizar más y más en el mecanismo de actuaciónde las enzimas.EL CONTROL DE LA ACTIVIDADENZIMÁTICALos años que transcurrieron entre 1940 y 1955constituyeron, en opinión de algunos autores, una edad
Luis Franco Vera Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2007; 101 409de oro para la Enzimología. Se descubrieron en esosaños centenares de enzimas; muchas de ellas se aislarone incluso se cristalizaron; se caracterizaron suspropiedades cinéticas y se obtuvieron importantesdatos sobre sus mecanismos de actuación. A finales dela década de 1950, sin embargo, la Enzimologíacomenzó a experimentar un cambio notable. Se obtuvieronlos primeros datos sobre enzimas cuyaactividad dependía de algunos metabolitos diferentesde los sustratos o productos. Una de ellas era laaspartato transcarbamoilasa, que, pasando el tiempo,llegaría a constituir un caso paradigmático. Otra, en laque vamos a detenernos un momento, la treoninadesaminasa. Esta enzima cataliza la primera etapa dela biosíntesis de isoleucina y atrajo la atención deFrançois Jacob y Jacques Monod, que propusieron suestudio a Jean Pierre Changeux como tema de su tesisdoctoral. La isoleucina actuaba como inhibidor de latreonina desaminasa. Se trataba de un caso de retroinhibición,inhibición de una enzima por el productofinal de la ruta metabólica, que también ocurría en laaspartato transcarbamoilasa. Changeux obtuvo prontounos interesantes datos. En primer lugar, la treoninadesaminasa, que poseía varias subunidades, no seguíauna cinética michaeliana: al representar su velocidadfrente a la concentración de sustrato, en vez de la típicacurva hiperbólica, se obtenía una sigmoide, lo quesugería que la unión del sustrato, treonina, era cooperativa.Por otro lado, el calentamiento ligero de laenzima la hacía insensible a los efectos del inhibidor,isoleucina, pero no modificaba su capacidad catalítica.Este fenómeno, que el propio Changeux comenzó allamar desensibilización, parecía indicar que sustrato einhibidor se unían a sitios diferentes en la enzima. Fueentonces cuando Monod acuñó el término alosterismo,palabra de raíz griega que significa precisamente eso:otro lugar.Monod y Jacob (9) por un lado y Changeux (10)por otro, presentaron sus resultados en la edición de1961 de los Cold Spring Harbor Symposia. Cuando elvolumen que recogía sus intervenciones se publicó, lacomunidad científica tuvo ocasión de leer por primeravez la palabra alosterismo, que Monod no habíallegado a pronunciar en público. En realidad, la posibilidadde que inhibidores y sustratos interaccionarancon las enzimas por localizaciones diferentes habíasido sugerida por otros investigadores. La primera vezque aparece escrita esa idea es en un artículo de Craney Sols (11) sobre la inhibición de la hexoquinasa decerebro por su producto, glucosa-6-fosfato, en el quese lee textualmente: «Los datos indican que la hexoquinasade cerebro posee, además de los sitios deunión para los sustratos y el adenosintrifosfato, untercer sitio de unión específico para la glucosa-6-fosfato». Y, por otro lado, otros autores habían formuladomás tarde afirmaciones parecidas respecto alas enzimas que experimentan retroinhibición. Pero elmérito del grupo del Instituto Pasteur está en que llegaronal fondo de la cuestión. Monod, Changeux yJacob (12) definen el mecanismo alostérico con unacondición negativa y con otra positiva. La primeraniega la existencia de interacciones directas decualquier género entre el sustrato o sustratos de unaproteína alostérica y los efectores, los metabolitos quecontrolan su actividad. La segunda establece que elefecto alostérico se debe totalmente a una alteraciónconformacional reversible inducida en la proteínacuando se une el efector específico.Cuando Monod, Changeux y Jacob propusieronestos conceptos, se conocían aún pocas enzimas cuyocomportamiento se pudiera definir como alostérico. Ensu artículo (12) se detienen expresamente en 6, pero,además, añaden otra proteína, la hemoglobina, cuyocomportamiento encaja también dentro del conceptode alosterismo. Es especialmente importante el caso deesta proteína —enzima honoraria, la llamarían mástarde— que tanto contribuyó al desarrollo futuro de losmodelos alostéricos. Estos modelos intentabanexplicar los mecanismos moleculares por los que esoscambios de conformación de las proteínas —la transiciónalostérica— podían modular la actividad enzimática.El primer modelo alostérico fue también fruto de laintuición de Monod, que siguió contando con la participaciónde Changeux e inició una colaboración conJeffries Wyman. Este último era entonces uno de losmejores conocedores de la hemoglobina, la enzimaalostérica honoraria. Ya se ha comentado antes que enla treonina desaminasa el sustrato se une de modocooperativo y otro tanto ocurre en la mayoría de lasproteínas alostéricas. Este comportamiento incluye a lahemoglobina, precisamente la primera proteína para laque se demostró la unión cooperativa de un ligando, eneste caso el oxígeno. El resultado del esfuerzo coordinadode los tres investigadores, fue una publicación
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