Pruebas no paramÃ©tricas para comparar curvas de supervivencia ...

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C. Martínez et al / Revista Ingeniería UC, Vol. 16, No. 3, diciembre 2009, 58-71 63de estas pruebas en la comparación de subgrupos en elAS. Por ello, muchos investigadores se han dedicadoa diseñar pruebas de comparación específicas parautilizar en el AS. Entre las más utilizadas para compararcurvas en el AS tradicional podemos mencionar laprueba del logaritmo del rango (logrank) propuestapor Mantel–Haenszel (1959); la prueba generalizada deWilcoxon propuesta por Gehan (1965); la prueba dePeto–Peto (1972), la prueba de Tarone–Ware (1977),la prueba de rangos lineales con datos censurados porla derecha propuesta por Prentice (1978), la pruebade Harrington–Fleming (1982) que generaliza partede las pruebas anteriores y una versión más generalpropuesta por Fleming et al. (1987). Detalles sobreestas pruebas se pueden consultar en: Therneau et al.(1990), Fleming–Harrington (1991), entre otros.4.2. Prueba de comparación de dos grupos en elanálisis de supervivencia tradicionalMantel–Haenszel (1959) propusieron un estadísticoque permite relacionar las pruebas de asociación delas Tablas de contingencia con los contrastes deigualdad de curvas de supervivencia entre subgrupospoblacionales. Supóngase que se quiere contrastar lascurvas de supervivencia de dos grupos poblacionales.Supóngase además que hay p tiempos diferentesde ocurrencia del evento en el grupo combinado,digamos:t (1) , t (2) ,...,t (p) y que en el momento t zocurren d lz eventos en el primer grupoo y d 2z eventos enel segundo, para todo z=1, 2,..., p. En cada momentot z , hay n 1z unidades a riesgo en el primer grupo y n 2zunidades en el segundo.En consecuencia, en el momento t z habrá n z = n 1z +n 2z unidades a riesgo en el grupo combinado y ocurriránd z = d 1z + d 2z eventos (ver Tabla 03).Tabla 3: Número de ocurrencias del evento en el momento t z paralos grupos G1 y G2.Grupos Y(s, z; r) N(s,∆z; r) Y(s, z; r)− N(s,∆z; r)G1 d 1z n 1z − d 1z n 1zG2 d 2z n 2z − d 2z n 2zCombinados d z n z − d z n zSi se considera que en el momento z–ésimo se tieneuna población formada por dos grupos, digamos G1y G2 y se define la variable aleatoria d1z como elnúmero de eventos que ocurren en el grupo G1 en elmomento t z . En ese momento se tiene un poblaciónde tamaño n z definida por el total de individuos ariesgo, clasificada en dos subpoblaciones de tamañosn 1z para el grupo G1 y n 2z para el grupo G2. Sise pudiera considerar que el número de ocurrenciasdz para los dos grupos combinados es una muestraaleatoria sin reemplazamiento de la población anterior,entonces la variable aleatoria d 1z sigue una distribuciónhipergeométrica H(n z , n 1z , d z ) cuya media es igual ad z n 1z /n z y varianza (Ec. 21):n 1z n z − n 1z n z − d zvar{d 1z }=d zn z n z n z − 1(21)La hipótesis nula (H o ) que se desea contrastar es queno hay diferencia entre las curvas de supervivencia deambos grupos, lo que se logra evaluando la diferenciaentre el número de eventos observados y el númerode eventos esperados en cada uno de los momentosde ocurrencia, bajo los supuestos de H o . Esto esequivalente a comparar el número de eventos ocurridosen cualquiera de los grupos con respecto al númerode eventos esperados en el grupo combinado. Elestadístico de contraste se basa en una función de lavariable aleatoria definida por el número de eventosen cada momento y se construye como una suma devariables aleatorias independientes estandarizadas, bajoel supuesto de que las ocurrencias en un momentodeterminado son independientes de las que ocurren encualquier otro momento (Ec. 22).]p∑w z[d 1z − E(d 1z )Z=z=1√p∑Var(d 1z )z=1(22)La variable aleatoria Z se comporta como una distribuciónnormal tipificada y en consecuencia su cuadradosigue una distribuciónχ 2 con un grado de libertad.La prueba de Mantel–Haenszel es muy potente paradetectar diferencias cuando los logaritmos de las curvasde supervivencia son proporcionales. Sin embargo, lapotencia de la prueba disminuye cuando las curvasde supervivencia que se entrecruzan. Las pruebas decomparación del AS clásico son modificaciones delestadístico de Cochran y lo que las hace diferenteses el uso de los pesos w z . Si w z = 1 se obtiene laprueba de Mantel–Haenszel (log–rank). Si w z = n z seobtiene la prueba generalizada de Wilcoxon (Gehan).Esta prueba da mayor peso a las diferencias de losprimeros tiempos de supervivencia del evento. Tarone–Ware propusieron una modificación de la pruebade Wilcoxon, con w z = (n z ) 1/2 . Peto–Peto (1972)Revista Ingeniería UC
64 C. Martínez et al / Revista Ingeniería UC, Vol. 16, No. 3, diciembre 2009, 58-71propusieron una prueba con una ponderación w z =S PM (t z ), que también da mayor peso a las primerasdiferencias entre los eventos observados y los eventosesperados de los primeros tiempos de supervivencia.S PM (t z ) representa la estimación de la función desupervivencia a través del método de Prentice–Marek,la cual disminuye desde uno a cero en la medida queaumentan los tiempos de supervivencia. El resto de laspruebas son modificaciones de las pruebas anteriores ogeneralizaciones de las anteriores, como la de Fleminget al. y la de Harrington–Fleming.5. PropuestasEn una investigación bibliográfica sobre pruebas decomparación en fenómenos con eventos recurrentes,sólo se logró detectar tres trabajos que consideranel tema: Pepe–Cai (1993), Glyn–Buring (1996)y Doganaksoy–Nelson (1998). La metodología decomparación más cercana a las propuestas de estainvestigación es la indicada por Pepe–Cai.5.1. Problema de InvestigaciónSupóngase que estamos interesados en comparar lascurvas de supervivencia de dos grupos poblacionalesque experimentan un evento recurrente, cuyas curvashan sido estimadas usando el modelo GPLE y cuyosgrupos han sido definidos a través de la estratificaciónde una variable de interés, por ejemplo sexo, edad oestrato social. Nuestro problema consiste en compararlas curvas y determinar si éstas difieren significativamente.Para realizar la comparación de las curvas nosplanteamos el siguiente contraste de hipótesis:H 0 : S 1 (t)=S 2 (t)H 1 : S 1 (t)S 2 (t)Para efectuar dicho contrate es necesario evaluar ladiferencia que existe entre el número observado deeventos en cualquiera de los grupos y el númeroesperado de eventos en el grupo combinado, bajo elsupuesto que la hipótesis nula es cierta. Si ambas curvasson iguales, el número observado de eventos en el gruposeleccionado (en todos los momentos de ocurrencia)es igual al número esperado de eventos del grupocombinado. Así, comparar las curvas de ambos gruposes equivalente a comparar la curva de cualquiera delos grupos con la curva de supervivencia esperada delgrupo combinada, Mantel–Haenszel (1959). Nuestraidea consiste en introducir ciertas modificaciones enlos conceptos y en los modelos del AS clásico, paraextender el uso de los estadísticos de comparación alcaso recurrente. Para ello, se utilizaran los conceptos ynotaciones propuestas por Peña et al. (2001).5.2. Notación básicaUtilizaremos la letra r para denotar los grupos(r = 1, 2), n r representará el total de unidades bajoestudio en el r–ésimo grupo, con n = n 1 + n 2 . K idenota el total de ocurrencias del evento en la i–ésimaunidad bajo estudio en el grupo combinado y K ri eltotal de eventos experimentados por la i–ésima unidaden el r–ésimo grupo. K es el total de eventos en todaslas unidades en el grupo combinado y K r el totalde eventos en las unidades pertenecientes al r–ésimogrupo. Entonces (Ec. 23):K=K 1 + K 2 +...+ K n o K=K 1 + K 2 (23)o también (Ec. 24)K=2∑ ∑n rK ri (24)r=1 i=1Estas últimas notaciones están escritas en negrillas,para diferenciar los K i de los K r . El subíndice i seutiliza para identificar a la i–ésima unidad en losgrupos. El subíndice j se utiliza para indicar a la j–ésima ocurrencia del evento en cualesquiera de las nunidades bajo estudio, con j = 1, 2,..., K i o j =1, 2,..., K ri dependiendo de si se está considerandoel grupo combinado o el r–ésimo grupo. T i j describeel j–ésimo tiempo de interocurrencia del evento en lai–ésima unidad bajo estudio en el grupo combinadoy T ri j el j–ésimo tiempo de interocurrencia de la i–ésima unidad en el r–ésimo grupo. Los tiempos T i jse asumen independientes e idénticamente distribuidos.La función de distribución de los T i j viene dada por:F(t) = P(T i j ≤ t). Donde, S i j se define como eltiempo transcurrido desde el momento inicial hastaque se produce la j–ésima repetición del evento en elindividuo i del grupo combinado (tiempo calendario).Se conviene en establecer que S i0 = 0 y T i0 = 0 paratodo i=1, 2,...n. Se tiene, entonces que (Ec. 25):S i j =j∑T i j ′ (25)j ′ =0∀i=1, 2,...,n∧ j=1, 2,..., K iS i j se define como el j–ésimo tiempo calendario de lai–ésima unidad en el r–ésimo grupo, y se asume queRevista Ingeniería UC
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