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CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 9
na G es un heterotrímero intacto con difosfato de guanosina (GDP)
unido a la subunidad α. La unión de agonista a un receptor acoplado
a proteína G promueve una interacción física entre el receptor y su
proteína G cognada. Esto produce un cambio conformacional en
la proteína G, lo que da por resultado la disociación de GDP. Esto, a
su vez, permite la unión de GTP (que está presente a una concentración
mucho más alta en las células que el GDP) a la subunidad α.
Entonces ocurre disociación de la subunidad α unida a GTP desde el
dímero βγ, lo que permite que estas subunidades activen sus blancos
efectores. También ocurre disociación del complejo de hormona-receptor.
La duración de la activación está determinada por la actividad
de GTPasa intrínseca de la subunidad α de la proteína G. La hidrólisis
de GTP hacia GDP termina la actividad y promueve la reasociación
del trímero αβγ, lo que regresa el sistema al estado basal. La
actividad de GTPasa de subunidades α de la proteína G puede aumentarse
mediante la acción de proteínas llamadas “reguladores de la
emisión de señales de proteína G” (proteínas RGS).
EFECTORES
Muchos efectores se han enlazado a los receptores acoplados a proteína
G. Varios de éstos se presentan en el cuadro 1-2. Muchas otras
proteínas G —que no se abordan aquí— están acopladas a estímulos
físicos o bioquímicos pero tienen participación muy limitada en la
acción de hormona. Como se comentó, la adenilil ciclasa, quizá
la mejor estudiada del grupo, es activada por G s (figura 1-6). Esta
activación da por resultado un aumento transitorio de la concentración
intracelular de cAMP. El cAMP se une a la subunidad reguladora
inhibidora de la proteína cinasa A (PKA) inactiva, y promueve su
disociación desde el complejo, lo que permite actividad aumentada
de la subunidad catalítica. Esta última fosforila diversos sustratos celulares,
entre ellos la fosforilasa cinasa hepática que inicia la cascada
enzimática que da por resultado aumento de la glucogenólisis. También
fosforila y activa la proteína de unión al elemento de respuesta a
cAMP (CREB), que media muchas de las respuestas de transcripción
conocidas al cAMP (y hasta cierto grado al calcio) en el compartimento
nuclear. También se sabe que la PKA fosforila otros factores de
transcripción.
La PLC beta (PLCβ) es un segundo sistema efector que se ha estudiado
de manera extensa. La enzima se activa mediante transducción,
mediada por G q , de señales generadas por una amplia gama de
complejos de hormona-receptor, incluso aquellos para angiotensina
II, agonistas α-adrenérgicos y endotelina. La activación de la enzima
lleva a división del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana plasmática
para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ) y diacilglicerol
Adrenalina
Transporte hacia
el espacio extracelular
cAMP
Subunidad
reguladora R
de PKA
PKA
β-AR
R
R
G s
Adenilil
ciclasa
cAMP
ATP
Fosfodiesterasa
5'-AMP
Subunidad
catalítica
de PKA
Núcleo
Fosforilan enzimas
citosólicas
(p. ej., fosforilasa
cinasa)
CREB
CREB
TGACGTCA
Factores de
transcripción
centrales
PO 4 PO 4
CREB CREB
TGACGTCA
Transcripción
aumentada
FIGURA 1–6 Emisión de señales de receptor β-adrenérgico en los compartimentos citoplasmático y nuclear. La proteína de unión al elemento
de respuesta a cAMP (CREB) se representa unida a un CRE de consenso en el estado basal. La fosforilación de esta proteína lleva a activación de la
maquinaria de transcripción central yuxtapuesta.