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CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 11
H
H
H
H
H
R
G
ACa
ATP
cAMP
β-ARK
PKA
Receptor
R
ACi
Adenilil ciclasa
R
ACi
G
Proteína G
Fosfatasa
P
Arrestina
FIGURA 1–8 Desensibilización (dependiente de cinasa) del complejo de ligando-receptor. El esquema que se muestra es para el receptor
β-adrenérgico, pero probablemente existen sistemas similares para otros tipos de receptores enlazados a proteína G (ACa, adenilil ciclasa activa; ACi,
adenilil ciclasa inactiva; β-ARK, receptor β-adrenérgico cinasa; PKA, proteína cinasa A).
unión del agonista al receptor produce activación de proteína G y
origina también activación de una cinasa (llamada receptor acoplado
a proteína G cinasa, GRK) que fosforila el dominio citoplasmático
del receptor. En virtud de esta fosforilación, el receptor adquiere afinidad
alta por un miembro de la familia de proteínas arrestina. El
nombre “arrestina” se deriva de la observación de que el receptor ya
no es capaz de interactuar con una proteína G cuando está unido a
arrestina. De este modo, el receptor fosforilado queda desacoplado de
su proteína G, lo que impide la emisión de señales hacia el efector. El
receptor permanece inactivo hasta que una fosfatasa actúa para restituir
el receptor hacia su estado no fosforilado.
Muchos receptores acoplados a proteína G también son susceptibles
a regulación descendente inducida por agonista, lo que da lugar
a una concentración reducida de receptores de superficie celular después
de exposición de las células a un agonista. Esto puede producirse
por internalización de receptores inducida por un agonista, seguida
por tráfico de receptores hacia lisosomas donde ocurre degradación.
Además, la exposición crónica de células a un agonista puede dar por
resultado eventos de emisión de señales que suprimen la biosíntesis
de receptores nuevos, lo que disminuye la concentración de receptor
de estado estable. En conjunto, estos eventos reguladores aseguran
que la célula esté protegida contra estimulación excesiva en presencia
de concentraciones altas sostenidas de un agonista.
A últimas fechas, ha quedado claro que estos eventos que sirven
para aminorar la emisión de señales de proteína G también pueden
tener importantes funciones positivas en la promoción de la
emisión de señales celulares. Por ejemplo, la asociación de la arrestina
con receptores acoplados a proteína G puede producir activación de
vías específicas, como la vía de la MAP cinasa, y esto ocurre de manera
independiente de la emisión de señales de proteína G. Además,
en algunos casos los receptores acoplados a proteína G internalizados
pueden retener la capacidad para emitir señales, y los efectos pueden
diferir de los que se producen cuando la activación ocurre en la membrana
plasmática.
TRASTORNOS DE PROTEÍNAS G
Y DE RECEPTORES ACOPLADOS
A PROTEÍNA G
Dos toxinas bacterianas tienen la capacidad de modificar de manera
covalente subunidades α de proteína G específicas, lo que altera su
actividad funcional. La toxina del cólera es una proteína que se une a
receptores presentes en todas las células, lo que da por resultado la
internalización de la subunidad enzimática de la toxina. La enzima de
la toxina es una ADP-ribosil transferasa que transfiere ADP ribosa
desde NAD hacia un sitio aceptor (Arg 201 ) en la subunidad α de G s .
Esta modificación covalente inhibe mucho la actividad de GTPasa de
α s , lo que aumenta la activación de la adenilil ciclasa al extender la
duración de la forma de la proteína G unida a GTP, activa. Incluso
en ausencia de un receptor acoplado a proteína G activo, el GDP se
disocia (aunque con mucha lentitud) de la proteína G. Así, la toxina
del cólera finalmente activará la actividad de adenilil ciclasa incluso
sin unión de un agonista a un receptor acoplado a proteína G. El
resultado es una activación grande y sostenida de adenilil ciclasa.
Cuando ocurre esto en células epiteliales intestinales, el aumento
masivo de cAMP da por resultado el incremento de la secreción de
agua y sal característico del cólera.
La toxina de Bordetella pertussis también es una ADP-ribosil transferasa.
Sin embargo, en este caso, los sustratos son subunidades α de
diferentes proteínas G, entre las que destacan G i y G o . La porción