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CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 17
Acetilcolina
Bradicinina
Ca 2+ O 2
eNOS
NO
Arginina
Citrulina
Endotelio
+
NO
GC soluble
Músculo
liso
iNOS
−
GC soluble
GTP
cGMP
PKG
GTP
Vasorrelajación
cGMP
PKG
Esteroides
Citocinas
FIGURA 1–14 Emisión de señales por medio de las óxido nítrico sintasa (NOS) endotelial (e) e inducible (i) en la pared vascular. La activación
de eNOS en la célula endotelial o de iNOS en las células de músculo liso vascular lleva a un incremento del NO y estimulación de la actividad de
guanilil ciclasa (GC) soluble. Los aumentos subsiguientes de cGMP activan la proteína cinasa dependiente de cGMP (PKG) y promueven la
vasorrelajación.
La forma inducible (i) de la NO sintasa (NOS-2) se encuentra de
manera predominante en células inflamatorias del sistema inmunitario,
aunque también se ha reportado que está presente en células de
músculo liso de la pared vascular. A diferencia de la forma endotelial
de la NO sintasa, la expresión de la iNO sintasa es baja en el estado
basal. El tratamiento de células con diversas citocinas desencadena un
incremento de nueva síntesis de iNO sintasa (de ahí el componente
inducible de la actividad de iNO sintasa), probablemente por medio
de activación de elementos cis específicos en el promotor de la iNO
sintasa. De este modo, las hormonas, las citocinas o los factores de
crecimiento que tienen la capacidad de inducción de actividad de la
iNO sintasa, pueden dirigir al menos parte de su actividad emisora de
señales por medio de una vía dependiente de cGMP.
Un tercer mecanismo para aumentar la concentración de cGMP
dentro de células blanco involucra la activación de guanilil ciclasas
particuladas (figura 1-15). Desde un punto de vista endocrino, esto
comprende predominantemente los receptores de péptido natriurético
(NPR). El NPR-A es un receptor de dominio transmembrana
único (de alrededor de 130 kDa) con un dominio extracelular grande
que proporciona reconocimiento y unión de ligando. Esto va seguido
por un dominio transmembrana hidrofóbico y un dominio intracelular
grande que alberga la función emisora de señales. La porción
amino terminal de esta región intracelular contiene un dominio de
homología de cinasa (KHD) de unión a ATP que está involucrado en
la regulación de la actividad de ciclasa, mientras que el dominio carboxilo
terminal contiene el centro catalítico de la guanilil ciclasa
particulada. Se cree que la asociación de ligando con el dominio extracelular
lleva a un cambio conformacional en el receptor que suspende
el control inhibidor tónico del dominio parecido a cinasa,
y permite la activación de la actividad de guanilil ciclasa. Estudios
recientes sugieren que el GTPasa Rac pequeño puede activar de manera
directa el dominio catalítico por medio de su cinasa PAK (cinasa
activada por p21) efectora. NPR-B, el producto de un gen separado,
tiene una topología similar y homología de secuencia relativamente
alta con el producto de gen NPR-A; sin embargo, mientras que
NPR-A muestra respuesta de manera predominante al péptido natriurético
auricular (ANP) cardiaco y al péptido natriurético cerebral
(BNP), NPR-B es activado por el NP tipo C (CNP), un péptido que
se encuentra en el sistema nervioso central, el endotelio y tejidos reproductores,
no así en el corazón. Así, la expresión segregada del ligando
y su receptor cognado transmite un alto nivel de especificidad
de respuesta a estos dos sistemas pese al hecho de que comparten un
mecanismo efector final común. Cabe hacer notar que tanto el
NPR-A como el NPR-B requieren un alto grado de fosforilación en
el dominio de homología de cinasa para retener sensibilidad a agonista.
La desfosforilación, quizá por medio de exposición (desencadenada
por agonista) de los residuos de fosfoserina a actividad de fosfatasa
reguladora en la célula blanco, da por resultado desensibilización del
receptor. En seres humanos, la mutación homocigótica de los genes
NPR-B da por resultado displasia acromesomélica, tipo Maroteaux
(AMDM), una forma rara de enanismo autosómico recesivo con extremidades
cortas.