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CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina 31
CD80/86
CD28
A
APC
MHC
TCR
T auxiliar
CD40
CD154
“Otorgamiento
de licencia”
CD80/86
CD28
APC
MHC
péptido del MHC-TCR sobre células T. Una interacción coestimuladora
del complejo CD80/86-CD28 que induce la expresión de
CD154 primero y después de CD152, proporciona una segunda
señal. La unión de CD154 sobre células T H con CD40 sobre APC
aumenta la expresión de CD80/86 y da licencia a las APC para la
activación directa de células T C . Otras citocinas inflamatorias, así
como lipopolisacáridos y virus, tal vez hagan lo mismo. La expresión
aumentada de APC-CD80/86 y la unión consiguiente de CD28
sobre células T perpetúa entonces la activación de estas células efectoras
y la proliferación de las mismas. No obstante, la expresión de
CD152 a las 48 a 72 h de la activación de células T lleva a la unión
preferencial de esta molécula a CD80/86 sobre APC debido a su
afinidad más alta por CD80/86. Esto puede desplazar CD28 desde
CD80/86 y, a su vez, suprimir la actividad de células T. Esta secuencia
de eventos complejos probablemente es simplista en comparación
con lo que la naturaleza tiene para ofrecer. Se ha reportado una nueva
familia B7 de receptores: algunos con capacidad coestimuladora positiva,
muchos con un papel en la regulación descendente de respuestas
inmunitarias, y aun otros con doble función. Se sabe muy poco
respecto a algunas de estas vías, como B7H3/H4 (expresada en APC
con contrarreceptor desconocido sobre células T), pero incluso para
las vías que se han estudiado extensamente, como la CD80/86:CD28/
CTLA-4 (antes mencionadas); B7h:ICOS (coestimulador inducible)
y PD-L1/PD-L2:PD1, aún se está generando nueva información. Las
complejidades del control de la activación de células T aumentan por
la complejidad de las vías coestimuladoras, de modo que hay múltiples
interacciones posibles entre receptor y ligando.
La activación y diferenciación de células B a menudo también
requiere dos señales. Las células B indiferenciadas son desencadenadas
por antígeno, pero también pueden requerir señales accesorias que
provienen de células T H activadas. Algunos antígenos pueden activar
de manera directa células B indiferenciadas sin la necesidad de células
B
TCR
T citotóxica
activada
APC capaz
de activar T c
FIGURA 2–4 Las APC con licencia activan de manera directa células
T C . De acuerdo con el modelo tradicional, las células T H y las células
T C reconocen antígeno sobre la misma APC. La célula T H activada por
APC produce IL-2, que contribuye a la activación de células T C mientras
están en interacción simultánea con la misma APC. De acuerdo con el
nuevo modelo propuesto (A), células T H u otros estímulos (lipopolisacáridos,
IFN-γ, virus) otorgan licencia a las APC para que activen células T C .
Las APC interactúan primero con células T H . La asociación de CD154
(CD40 L) sobre la célula T H y CD40 sobre la APC permite (o da licencia) a
esta última para activar de manera directa células T C (B). Así, una vez
que obtienen licencia, las APC son capaces de activar células T citotóxicas
sin la necesidad de interacción simultánea con células T H .
T H (p. ej., lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas o estructuras
proteínicas poliméricas). El primer tipo de activación de células B
(ayuda de células T restringida por MHC clase II) se llama dependiente
del timo (TD). El segundo tipo se llama independiente del
timo (TI). Las células T H también controlan el cambio de isotipo e
inician hipermutación somática de genes que codifican para región
variable de anticuerpo (véase Tolerancia, más adelante). La interacción
entre CD154 sobre células T H y CD40 sobre células B y las citocinas
producidas por células T H son esenciales para el cambio de
isotipo y la formación de centros germinales en órganos linfoides
periféricos. El cambio de isotipo de inmunoglobulina es crucial para
la generación de diversidad funcional de una respuesta inmunitaria
humoral. La hipermutación somática (mutaciones puntuales de los
genes que codifican para región variable de inmunoglobulinas en el
transcurso de una respuesta inmunitaria) es necesaria para la maduración
de afinidad de anticuerpos.
En general, la respuesta inmunitaria es una combinación de mecanismos
efectores que funcionan para eliminar microorganismos patógenos.
Estos mecanismos efectores incluyen, como inmunidad innata,
fagocitosis (por macrófagos, neutrófilos, monocitos y células
dendríticas) y citotoxicidad (por células asesinas naturales [NK]), y
como inmunidad adaptativa, citotoxicidad mediada por complemento
dependiente de anticuerpos, citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos (ADCC), citotoxicidad por células T γ/δ
que reconocen proteínas de choque térmico sobre células blanco, y
citotoxicidad por células T C CD8 o CD4. Las células T C CD8 y CD4
son activadas mediante el reconocimiento descrito de péptidos antigénicos
específicos unidos a moléculas del MHC clase I (para CD8),
clase II (para CD4) sobre las APC, y clásicamente por IL-2 proveniente
de células T H CD4 activadas cercanas. Estas células matan el
blanco al secretar citotoxinas (perforina, granzima) o al inducir apoptosis
por medio de la interacción Fas-FasL (ligando Fas) (las células
asesinas que portan moléculas FasL activan muerte celular programada
en células blanco que expresan moléculas Fas). FasL o CD95L es
una proteína transmembrana tipo II que pertenece a la familia del
TNF. La unión de FasL con su receptor induce apoptosis. Las interacciones
FasL-receptor de Fas tienen importancia en la regulación del
sistema inmunitario.
La especificidad de la respuesta inmunitaria es crucial para que se
evite autorreactividad. A fin de asegurar que las respuestas de linfocitos
y los mecanismos efectores torrente abajo que controlan se dirijan
de manera exclusiva contra antígenos extraños y no contra componentes
“propios”, deben superarse diversas barreras de verificación de
seguridad antes de que los linfocitos autorreactivos puedan diferenciarse
y proliferar.
TOLERANCIA
Tolerancia de células T
Las células T que se desarrollan en el timo (células pre-T) están destinadas
a convertirse en células T α/β por medio de reordenamiento del
gen TCR β inicialmente, seguido por el gen TCR α (figura 2-5). Si
ocurren reordenamientos no productivos de los genes TCR (proteínas
α o β de TCR no funcionales), a continuación hay apoptosis de estas
células pre-T (figura 2-5A). Si ocurren reordenamientos funcionales
de proteínas α y β de TCR, las células expresan dímero TCR α/β y
moléculas CD3 a cifras bajas sobre la superficie celular. Las células